抗凝血药物达比加群酯利伐沙班和阿哌沙班的信息简述.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗凝血药物达比加群酯利伐沙班和阿哌沙班的信息简述,三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班,简述其基本信息；,申报情况，专利情况；,合成路线,达比加群酯,Dabigatran etexilate,通用名,：达比加群酯,Dabigatran etexilate,商品名,：,Pradaxa,CAS：,211915-06-9,适应症：,用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓的预防,原研厂家,：德国,勃林格殷格翰,上市情况,：200,8,年首先在德国上市，,2010,年,10,月,FDA,批准上市,化合物专利到期：,2018,年,2,月,3-2-4-(,己氧基,),羰基,氨基,亚氨甲基,苯基,氨基,甲基,-1-,甲基,-1H-,苯并咪唑,-5-,基,羰基,(,吡啶,-2-,基,),氨基,丙酸乙酯,性状：白色固体,熔点：,128-129,分子式：,C34H41N7O5,分子量：,627.73,药理作用：,达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是,dabigatran,的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的,dabigatran,。,dabigatran,结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。,dabigatran,可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。,不良反应,：,达,比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。,Eriksson,等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即,BISTROI,研究，,314,例受试者术后,4-8,小时开始口服达比加群酯一日,2,次，每次,12.5,、,25,、,50,、,100,、,150,、,200,和,300mg,或一日,1,次,150,、,300mg,，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组,(,一日,2,次，每次,300mg),在接受治疗初始几日内,20,例受试者中就有,2,例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。,达比加群酯的中国专利摘要,达比加群酯的世界晶型专利摘要,通用名,：利伐沙班,Rivaroxaban,商品名,：,拜瑞,妥,Xarelto,CAS：,366789-02-8,适应症：,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（,VTE,）,原研厂家,：,德国,拜耳与,美国的强生共同开发,上市情况,：,2008,年在欧盟及加拿大等地上市，,2009,年,6,月在中国正式上市，,2011,年在美国上市，至今已在全球,50,多个国家上市。,化合物专利到期：,2020,年,晶型,专利到期：,2026,年,利伐沙班,Rivaroxaban,5-,氯,-N-(,5S,)-2-,氧代,-3-(4-(3-,氧代吗啉,-4-,基,),苯基,)-1,3-,恶唑啉,-5-,基,),甲基,),噻吩,-2-,甲酰胺,分子式：,C30H53N3O6,分子量：,551.76,药理作用,：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子,Xa,的口服药物。通过抑制因子,Xa,可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶,(,活化因子,II),，也并未证明其对于血小板有影响。,不良反应,：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。,药代动力学,：,吸收,：,10mg,的利伐沙班的绝对生物利用度较高,(80-100%),。利伐沙班吸收迅速，服用后,2-4,小时达到最大浓度,(Cmax),。进食对利伐沙班,10mg,片剂的生物利用度或,Cmax,无明显影响，因此服用利伐沙班,10mg,片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日,1,次,15mg,剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性,(CV%),范围是,30-40%,，但在手术当日和术后第,1,天暴露中变异性高,(70%),。,分布,：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为,92-95%,。分布容积中等，稳态下分布容积约为,50,升。,代谢和消除,：在利伐沙班用药剂量中，约有,2/3,通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余,1/3,用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在,尿液,中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。,利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班为低清除率药物。以,1mg,剂量静脉给药后的清除半衰期约为,4.5,小时。以,10mg,剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为,7-11,小时。,预期这款药物的,2013,年销售峰值会超过,20,亿欧元（,26.3,亿美元）。今年第二季度，这款抗凝药物为拜耳带来,2.19,亿欧元的销售收入，是去年同期的,3,倍还多。,综合分析,：,化合物专利于,2020,年,12,月,到期,，晶型专利于,2026,年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。,另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物的研发厂家不少。,阿哌沙班,Apixaban,通用名,：阿哌沙班,Apixaban,商品名,：,艾乐,妥,Eliquis,CAS：,503612-47-3,适应症：,用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症（,VTE,）,原研厂家,：百,时美施贵宝与辉瑞共同,研发,上市,情况,：,2011,年,5,月欧盟,批准,用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。,2012,年,11,月,20,日，,欧盟批准,用于,非,瓣膜性房颤（,NVAF,）成人患者卒中和体循环栓塞的预防,。,2012,年,12,月美国,FDA,批准用于非,瓣膜性房颤（,NVAF,）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。,化合物专利,到期时间,：,2022,年,9,月,4,5,6,7-,四氢,-1-(4-,甲氧基苯基,)-7-,氧代,-6-4-(2-,氧代,-1-,哌啶基,),苯基,-1H-,吡唑并,3,4-C,吡啶,-3-,甲酰胺,分子式：,C25H25N5O4,分子量：,459.50,药理作用：,阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的,Xa,因子抑制剂，对游离或与细胞结合,Xa,因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人,Xa,因子的抑制常数大约是,80 pM(25),，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大,30 000,倍。根据,X,射线结构显示，阿哌沙班与,Xa,因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。,药动学：,阿哌沙班有多种消除途径：约,25%,的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为,3.3 L/h,，而肾消除约占,27%,。阿哌沙班大多通过,CYP 3A4,代谢，,O-,去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。,市场前景,：分析,分析师预测到,2015,年阿哌沙班其高峰期的年销售收入预计可达,20,亿,30,亿美元。巴克莱投资公司（,Barclays,）认为阿哌沙班的每年收益会高达,36,亿美元。分析师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有,“,同类最佳,”,的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。,市场研究公司,ISI Group,和,Leerink Swann&Co,的分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到,60%,。根据,Leerink Swann,分析师的估测，替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到,70,亿美元到,90,亿美元。,Leerink Swann,分析师发布的一份报告中指出，,2011,年,8,月,28,日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最高销售额可能额外增加,11,亿美元。,Leerink Swann,分析师还预测称，到,2017,年时，阿哌沙班的销售额将会达到,42,亿美元，并指出这种药物在安全性上是,“,同类最佳,”,的产品，可降低患者的死亡风险。,综合分析：化合物专利,2022,年到期，没有晶型专利，,市场前景较好，副作用相比达比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合成专利申报厂家只有两家。,相比利伐沙班较优。,