转移性结直肠癌mCRC姑息治疗策略.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,整体治疗策略的应用显著延长了,mCRC,患者的,OS,贝伐珠单抗,4,中位,OS,时间,(,月,),BSC,5-FU,30,20,10,0,伊立替康,1,卡培他滨,2,奥沙利铂,3,西妥昔单抗,5,6,1980s 1990 2000s 2010,帕尼单抗,7,阿柏西普,8,瑞戈非尼,9,*,1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutsem,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 2012,整体治疗策略,=,充分运用,+,合理布局,有效药物,5-FU/LV/,卡培他滨,奥沙利铂,/,伊立替康,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,阿柏西普,充分运用,合理布局,整体,治疗策略,二线治疗,三线及以后治疗,一线治疗,2016ESMO,最新分组：,根据患者的体能状态和治疗目标,mCRC,患者的姑息治疗一线治疗选择,ESMO,指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,一线,治疗,毒性,灵活性,生活,质量,/,患者偏好,社会经济因素,患者,特征,治疗特征,肿瘤,特征,年龄,体力状态,器官功能,合并症,临床表现,/,肿瘤负荷,/,肿瘤部位,RAS,突变状态,BRAF,突变状态,患者特征,不同患者给予不同治疗强度,三药治疗,靶向,诱导,+,维持,双药治疗,靶向,持续治疗,诱导,+,维持,单药治疗,靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征,不同,RAS,基因状态不同治疗选择,准确的,RAS,检测必须包括完整的,KRAS,及,NRAS,RAS,检测,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,EXON 1,EXON 2,EXON 3,EXON 4,12,13,59,61,117,146,KRAS,NRAS,不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT,47%,RAS MT,46%,BRAF MT,7%,贝伐珠单抗,/,西妥昔单抗,31.2m,32m,（,80405 OS,相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich,et al.Ann Oncol 2014,随机研究中5,000患者的荟萃分析,KRAS：WT 58%,RAS ：WT 47%,更低（上升）,女性,发病率,更高（下降）,男性,高,TNM,分期,肿瘤更大,更多粘液型,表现,低,TNM,分期,肿瘤更小,MUTYH-,相关性息肉,遗传学,家族性腺瘤息肉病,更多活性免疫细胞促进免疫原性,免疫学,免疫活性降低，促进耐受性,CIMP/MSI/BRAF,阳性肿瘤占多数,分子通路,染色体不稳定性肿瘤占多数,更差,生存率,更佳,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征,不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含,6,个荟萃分析，,12,个回顾性，,62,个观察研究和,7,个追加支持文章,BRAF,v-raf,小鼠肉瘤病毒癌基因同源物,B1;CIMP,cytosine-,鸟苷,(CpG,岛甲基化表型,;MSI,微卫星不稳定性,;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤,-,淋巴,-,转移阶段,;,1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;41:300,308,右半,40%,左半,60%,2016 ASCO 80405,肿瘤部位作为疗效预测因子的研究分析,Tum,ou,r location:,A prognostic marker?,A predictive marker?,与单纯化疗相比，,无论原发部位，化疗联合贝伐珠单抗,单纯化疗,AVF2107g,NO16966,JNCI J Natl Cancer Inst(2015)107(3):dju427,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL,推注,+,安慰剂,(n=411),IFL,推注,+,贝伐珠单抗,(n=402),13.6,15.9,5.4,8.7,8,11.1,18,24.2,右半结肠,左半结肠,OS,PFS,OS,PFS,17,20.6,7,8.6,8.3,10,22,24.7,OS,PFS,OS,PFS,AVF2107g,NO16966,OS,PFS,OS,PFS,贝伐,+,化疗,VS,单纯化疗,P=0.01,P,0.001,P=0.01,P,0.001,贝伐珠单抗的使用相比单纯化疗对于所有人群都有疗效获益,AVF2107g,NO16966,OS,PFS,OS,PFS,肿瘤部位和,贝伐的使用,P=0.38,P=0.59,P=0.29,P=0.62,交互分析显示：贝伐珠单抗的使用与肿瘤部位没有相关性,XELOX+,安慰剂,n=350,FOLFOX4+,安慰剂,n=351,XELOX+,贝伐珠单抗,n=350,FOLFOX4+,贝伐珠单抗,n=349,XELOX,(n=317),FOLFOX4,(n=317),(K)RAS WT,右半结肠癌：贝伐珠单抗有优势,1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).,2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,3,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550),4,、,Venook A,et al.Presented at 2016 ESMO.,FIRE-3(RAS WT),1,CALGB80405,(KRAS WT),2,RWD(KRAS WT),3,CALGB80405,(RAS WT),4,RAS WT,右半,单纯化疗中位,OS,15,个月左右,5,CALGB80405,(RAS WT),4,(K)RAS WT,左半结肠癌：,两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,(K)RAS WT,左半,单纯化疗中位,OS,20,个月左右,3,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,FIRE-3(RAS WT),1,CALGB80405,(KRAS WT),2,1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).,2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,4,、,Venook A,et al.Presented at 2016 ESMO.,P=0.004,P=0.01,无,p,值,左右半结直肠癌预后：,在RAS野生型晚期结直肠癌中，肿瘤位置和预后相关，左半结直肠的预后比右半结肠癌预后好,但多因素分析下，肿瘤部位并不是OS的独立预后因素，右半结肠癌更有可能伴随预后差的相关的基因遗传特征,左右半结直肠癌治疗选择：,在肿瘤部位亚组分析中，一线使用西妥昔单抗或者贝伐单抗有不同的治疗效果；,肿瘤部位是考虑如何选择靶向治疗的因素之一,分析生物标本可以让我们识别更精准的生物标志物来替代肿瘤原发部位去实现个体化治疗,肿瘤特征,不同肿瘤部位对预后、治疗影响,2017,年,NCCN,指南更新,-EGFR,抑制剂限于,RAS,野生型左半,BRAF,突变,Di Nicolantonio F et al.J Clin Oncol,2008:26:5705-5712;,Yarden Y,et al Nat Res,2001;2,；,127-137,；,Artale S et al.J Clin Oncol.2008;26:4217-4219,CRYSTAL,研究：,BRAF,突变对治疗及预后的影响,Van Cutsem E,et al,N Engl J Med2009;360:1408-17,FIRE3,研究：,BRAF,突变人群,PFS,、,OS,和,ORR,结果,Stintzing S,et al.2014 ASCO GI.Abstract 445,BRAF,突变型患者的,OS,获益劣于野生型患者,Seligmann,et al.ASCO 2015,1L,治疗,BRAF MT vs BRAF WT OS,1L,治疗,BRAF MT,患者中位,OS,明显缩短；接受,2L,治疗的,BRAF MT,仅有,39%,，而,BRAF WT,患者为,60%,OS,预估,时间,(,月,),0,6,12,18,24,30,36,42,0,0.25,0.50,0.75,1.00,OS,预估,时间,(,月,),0,3,6,9,12,15,18,24,0,0.25,0.50,0.75,1.00,BRAF WTBRAF MT,HR=1.48p3,个月的,CFI,患者仅,22%,，且基线难以预测获益人群,维持治疗,可能是适合多数患者的一种治疗策略，日益获认可,指南：与持续治疗和间断治疗相比，,一线治疗后的维持治疗对,于,mCRC,患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,一线治疗治疗反应为完全缓解（,CR,）、部分缓解（,PR,）或疾病稳定（,SD,）的,mCRC,患者，适合采用维持治疗,一般化疗,23,个月，大多数患者会获得最佳疗效，,46,个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。指南中建议的一线治疗时长为,36,个月,。,NCCN,强烈建议在使用,FOLFOX,或,CapeOx,（卡培他滨,+,奥沙利铂）,化疗,3,个月后停止奥沙利铂,，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，,继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展,，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。,诱导化疗时间过短，对患者可能造成不利影响,适合维持治疗的人群及诱导化疗时间,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线,PFS,PFS,：,9.7,个月,PFS,：,10.4,个月,PFS,：,11.0,个月,PFS,：,12.2,个月,PFS,：,13.0,个月,OS,亚组分析,维持治疗组,观察组,亚组,事件,/N,事件,/N HR(95%CI,),对诱导治疗的反应,CR/PR,141/182 156/184 0.77(0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03(0.69 1.53),分组,异时性转移,48/59 72/88 1.06(0.65 1.73),同时性转移,/,原发灶未切,108/123 93/107 1.03(0.72 1.49),同时性转移,/,原发灶切除,73/96 74/84 0.50(0.33 0.77),总体结果,229/278239/2790.85(0.71 1.02),亚组分析在,99%,CI,总体在,95%,CI,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Hazard ratio,维持治疗组,更优,观察组,更优,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群,CAIRO3,CAPOX-B,维持治疗后,PFS(%),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,ALL WT,PFS2,ANY MT,观察,维持,观察,维持,8.8(7.6-12.3),14.0(10.1-18.1),8.9(7.1-11.4),12.0(10.1-13.7),校正,HR(95%,Cl),维持,vs.,观察,ALL WT,ANY MT,0.53(0.36-0.79),P,0.62(0.47-0.81),0.54,时间,(,月,),中位至事件发生时间,(,月，,95%,Cl),OS(%),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,ALL WT,ANY MT,观察,维持,观察,维持,18.7(16.2-26.1),27.8(23.5-33.0),16.3(16.1-21.9),20.9(18.2-24.0),校正,HR(95%,Cl),维持,vs.,观察,ALL WT,ANY MT,0.63(0.41-0.96),P,0.84(0.63-1.13),0.27,时间,(,月,),中位至事件发生时间,(,月，,95%,Cl),OS,RAS/BRAF,状态,CR/PR,、同时性转移,/,原发灶切除患者的获益可能最大,RAS(BRAF),野生型患者中，卡培他滨,-,贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善,PFS2/OS,2016,ASCO,贝伐珠单抗,+,卡培他滨,一线,mCRC,贝伐珠单抗,+XELOX(6,周期,),STOP and GO,(,优效,),主要终点,PFS,贝伐珠单抗,单药,贝伐珠单抗,+XELOX(6,周期,),MACRO,(,非劣效,),主要终点,PFS,贝伐珠单抗,+,厄洛替尼,贝伐,+FOLF,OX,7/,XELOX2/FOLFIR,(612,周期,),DREAM(,优效,),主要终点,PFS,贝伐,+,XELOX,CAIRO3,(,优效,),主要终点,PFS2,贝伐,+,低剂量的,卡培他滨,贝伐,5-FU/LV,或,卡培他滨,XELOX/,FOLFOX,+,贝伐,再次诱导,直至二次进展,PD1,AIO0207,(,非劣效,),主要终点,TFS,PD1,XELOX,/FOLFOX,+,贝伐诱导,(24,周,),贝伐珠单抗,+XELOX,(,6,周期,),PFS(m),P,OS (m),P,A:9.7,0.65,20.0,0.38,A+Xelox:10.4,23.2,A+C:8.5,0.001,21.6,*,0.21,O:4.1,*,18.1,*,A+T:5.75,*,0.005,22.8,*,0.51,A:4.57,*,21.5,A+C:11,0.002,23.8,0.1,A+Xelox:8.3,20.2,A+FP:6.2,*,0.13,0.001,0.001,23.8,*,0.7,A:4.8,*,26.2,*,O:3.6,*,23.1,*,*自随机起；,A=,安维汀；,C=,卡培他滨；,T=,厄洛替尼；,FP=,氟尿嘧啶,/,卡培他滨；,O=,观察,维持治疗的方案,化疗药物和,靶向药物,联合,维持治疗,含贝伐珠单抗的维持治疗,对于化疗和靶向药物联合治疗有效的,mCRC,患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中,FU,类,+,贝伐珠单抗维持治疗的证据最为明确,mCRC,患者的二线治疗选择,抗血管生成治疗跨线,/,二线应用显示出一致的,OS,获益,治疗终点,ML18147,2,(TML),VELOUR,1,RAISE,3,药物,FP,为基础的化疗,+,贝伐珠单抗,(n=409),FP,为基础的化疗,(n=411),FOLFIRI+,阿栢西普,(n=612),FOLFIRI+,安慰剂,(n=614),FOLFIRI,+Ramucirumab,(,n=525),FOLFIRI+,安慰剂,(n=525),中位生存,(,月,),11.2,(HR=0.81),9.8,13.5,(HR=0.817),12.06,13.3,(HR=0.84),11.7,OS,差异,1.4mo,1.44mo,1.6mo,中位,PFS,(,月,),5.7,(HR=0.68),4.1,6.9,(HR=0.758),4.67,5.7,(HR=0.79),4.5,ORR,5%,4%,19.8%,11.1%,13.4%,12.5%,1.,VanCutsem,et al.JCO 2012.,2.,Bennouna,et al.Lancet Oncol 2013,3.,2015 ASCO GI Abstract 512,SPIRITT,研究：,二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：,PFS,次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存,既往接受过,贝伐珠单抗,联合含奥沙利铂方案治疗的,KRAS,野生,mCRC,患者,(n=182),帕尼单抗,6 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91),贝伐珠单抗,5,或,10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91),PD,PD,R,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,时间,(,月,),帕尼单抗,+FOLFIRI,贝伐珠单抗,+FOLFIRI,9.2,7.7,PFS,OS,18.0,21.4,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,HR=1.01,（,0.68-1.50,）,HR=1.06,（,0.75-1.49,）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,20 22 24 26 28 30 32,0,4,8,12,16,2,0,24,28,32,36,40 44 48 52 56,Prodige 18,：,二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：,4,个月,PFS,次要终点：,ORR,、中位,PFS,、,OS,、安全性、生活质量,(EORTC QLQ-C30,标准,),既往一线含,FU,化疗,(,联合伊立替康或,奥沙利铂,),联合贝伐珠单抗的,RAS,野生型,mCRC,患者,(n=1,33,）,FOLFIRI/MFOLFOX6+,Cet,(n=,65,),FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev,(n=,65,),PD,PD,R,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,P,4,个月,PFS(%),81.5,67.7,0.09,mPFS(,月,),7.3,5.7,0.0714,mOS(,月,),19.3,11.4,0.0709,2016,ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over,mCRC,患者的三线治疗选择,BOND,研究：,西妥昔单抗联合化疗用于,mCRC,三线治疗,含伊立替康方案治疗失败的,mCRC,患者,（,n=329,）,西妥昔单抗,+,伊立替康（,n=,218,）,西妥昔单抗（,n=,111,）,主要研究终点,:ORR,Cunningham D,et al.N Engl J Med 2004;351:337345,西妥昔单抗+,伊立替康,(n=218),西妥昔单抗(n=111),p-value,总缓解率,(CR+PR),23%,11%,0.007,疾病控制率,56%,32%,0.001,TTP(,月,),4.1,1.5,0.0001,OS,(,月,),8.6,6.9,0.48,79.4%,的患者接受过,2,次以上治疗,Grothey etal,，,Lancet 2013;381:30312,2:1,既往经治疗的,mCRC(n=760)*,瑞戈非尼,+BSC(n=505),安慰剂,+BSC(n=255),R,PD,PD,*,患者接受的标准治疗包括,FU,、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单,(,仅,K,RAS,野生型,),1.0,0.8,0.6,0.4,0,0.2,02468101214,PFS,估计值,024681012,时间,(,月,),HR=0.49,(95%CI:0.420.58),p0.000001,PFS,OS,估计值,1.0,0.8,0.6,0.4,0,0.2,时间,(,月,),安慰剂,(n=255),瑞戈非尼,(n=505),HR=0.79,(95%CI:0.660.94),p=0.0038,OS,5.0,6.4,1.7,1.9,CORRECT,研究：,瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的,mCRC,2016 ASCO,：,MSI-H,肿瘤中的,PD-1,阻断,(Nivolumab+/-ipilimumab),2016,ASCO,初始不可切除,mCRC,整体治疗策略选择,1L,2L,3L,/4L,RAS MT,RAS WT,原发灶右半结肠,原发灶左半结肠,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT,+,贝伐珠单抗,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT,+,贝伐珠单抗,其他治疗,CT,+,贝伐珠单抗,CT+,西妥昔单抗,CT,+,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗,QoL,及皮肤相关毒性比较,100,80,60,40,20,0,基线,6,周,3,月,6,月,9,月,EORTC GLOBAL QOL,P=0.0546,DSQL,皮肤满意度,P0.0001,贝伐珠单抗组,西妥昔单抗组,贝伐珠单抗组,西妥昔单抗组,评分,(0-100,分，分数越高代表,QOL,越好,),基线,6,周,3,月,6,月,9,月,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,总 结,个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案,贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化,mCRC,患者的生存获益。,通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。,谢 谢,