苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效生物标志物及剂量.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效生物标志物及剂量,苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效生物标志物及剂量苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效生物标志物及剂量,背景,苹果酸舒尼替尼,(,索坦,),是一种口服给药的受体酪氨酸激酶,(RTK),抑制剂，其以血管内皮生长因子受体,(VEGFR),和其他,RTK,为靶点，已在全球范围内获批用于治疗晚期肾细胞癌,(RCC),1,，,胃肠间质瘤，神经内分泌肿瘤,在转移性,RCC,(mRCC),患者中，舒尼替尼治疗常与高血压和骨髓抑制有关，但严重程度多为,1/2,度,13,抑制,VEGF,信号通路可减少内皮细胞受,VEGF,刺激产生的一氧化氮和前列环素,(,介导血管舒张,),，从而使外周血管阻力增高，导致高血压；其他机制也可导致此结果,4,舒尼替尼的两个,RTK,靶点：干细胞因子受体和,FMS,样酪氨酸激酶,3,，被认为涉及造血细胞增殖和分化；舒尼替尼因抑制这些,RTK,，故可导致骨髓抑制,5,1.SUTENT,(sunitinib)Prescribing Information.Available at:Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P,et al.N Engl J Med 2007;356:115124;,3.Gore ME,Szczylik C,Porta C,et al.Lancet Oncol 2009;10:757763;,4.Robinson ES,Khankin EV,Karumanchi SA,et al.Semin Nephrol 2010;30:591601;,5.Kumar R,Crouthamel MC,Rominger DH,et al.Br J Cancer 2009;101:17171723.,背景,(,续,),既往的回顾性分析已发现治疗相关性高血压和骨髓抑制,(,中性粒细胞减少和血小板减少,),以及其他不良反应,(AE),可作为舒尼替尼疗效的潜在的生物标志物,13,在一项舒尼替尼一线治疗中国,mRCC,患者的开放性、,IV,期研究中，中位无进展生存期,(PFS),和总生存期,(OS),分别为,61.7,和,133.4,周,(,14.2,和,30.7,个月,),，客观缓解率,(ORR),为,31.1%,4,在此项,IV,期研究中，我们对治疗过程中高血压或骨髓抑制的发生是否与治疗疗效有关进行了回顾性的分析,1.Rini BI,Cohen DP,Lu DR,et al.J Natl Cancer Inst 2011;103:763773;,2.Donskov F,Carus A,Barrios CH,et al.Presented at the 2011 European,Multidisciplinary Cancer Congress,Stockholm,Sweden,September 2327,2011;,3.Donskov F,Michaelson MD,Puzanov I,et al.Presented at the 2012 European,Society for Medical Oncology Congress,Vienna,Austria,September 28October 2,2012;,4.Qin S-K,Jin J,Guo J,et al.Ann Oncol 2012;23(Suppl.9)(Abstract 851P).,IV,期临床试验设计,开放、单臂、多中心、,IV,期临床研究评价索坦一线治疗中国,mRCC,患者的疗效及安全性,转移性肾细胞癌,组织学确诊有透明细胞成分,既往未经系统治疗,ECOG PS 0 or 1,舒尼替尼,50 mg/,天,口服,服用,4,周,/,休息,2,周,N=105,主要终点,:,无进展生存期,(PFS),次要终点：,客观缓解率（,ORR,），总生存期（,OS,），一年生存概率，安全性指标,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,基线病人特征,男性,(%),女性,(%),总计,病人数,(%),N=79(75.2),N=26(24.8),N=105(100),年龄,(year),平均值,(SD),55.8(12.2),51.0(14.4),54.6(12.9),范围,17-77,19-73,17-77,Body Mass Index(kg/m,2,),平均值,(SD),24.1(3.8),23.1(3.1),23.9(3.7),范围,17.2-39.7,17.6-31.9,17.2-39.7,体重,(kg),平均值,(SD),69.7(13.0),59.9(9.0),67.3(12.8),转移灶部位,(M1:98.1%),肺转移,80(76.2%),淋巴转移,61(58.1%),肝转移,16(15.2%),骨转移,23(21.9%),Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,国人,IV,期中位,PFS:14.2,个月,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,国人,IV,期中位,OS:30.7,个月,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,最佳反应,(,按研究方案设置分析,),RECIST,N(103),%,完全缓解,/CR,1,1.0%,部分缓解,/PR,31,30.1%,疾病稳定,/SD,47,45.6%,（,29.1%,24w,）,疾病进展,/PD,18,17.5%,客观反应率,/ORR,31.1%,(95%CI:22.340.9),疾病控制率,/DCR*,76.7%,*,DCR=CR+PR+SD,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,治疗相关不良反应,多数为,1-2,级，可耐受，可管理,No.of patients(%),AE,Grade 1/2,Grade 3/4,All Grades,手足皮肤反应,42(40),25(24),67(64),白细胞计数减少,46(44),9(9),55(52),疲乏,47(45),7(7),54(51),血小板计数减少,31(30),23(22),54(51),腹泻,44(42),7(7),51(49),食欲减退,40(38),5(5),45(43),中性粒细胞计数减少,26(25),15(14),41(39),高血压,31(30),8(8),39(37),血红蛋白减少,28(27),11(10),39(37),口腔溃疡,28(27),2(2),30(29),味觉障碍,29(28),0,29(28),白细胞减少症,27(26),2(2),29(28),皮疹,23(22),5(5),28(27),Qin SK,Jin J,Guo J,et al,European Society for Medical Oncology(ESMO),2013,Abstract 851P,回顾性分析疗效和安全性的相关性,研究设计,这项回顾性分析入组了在国人多中心，,IV,期临床中接受舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的患者,.,1,抗肿瘤疗效终点：,PFS,OS,and ORR,使用,RECIST,标准，由研究者评估,.,2,安全性：高血压，骨髓抑制，,使用,NCI-CTCAE,version 3.0,标准,.,1.Qin S-K,Jin J,Guo J,et al.,Ann Oncol,2012;23(Suppl.9)(Abstract 851P);,2.Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.,J Natl Cancer Inst,2000;92:205216.,安全性分析,高血压和骨髓抑制,102,例患者入组了高血压分析,61(60%),和,60(59%),治疗期间发生高血压，定义收缩压,140 mmHg,或舒张压,90 mmHg.,103,例患者入组了骨髓抑制分析,69(67%),和,58(56%),治疗期间发生,2,中性粒细胞减少症,and 2,级血小板减少症,.,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,ASCO Genitourinary Symposium,(ASCO GU),2013,Abstract 426,治疗中高血压或骨髓抑制与舒尼替尼疗效的相关性,NR,未达到；,a,Fisher,精确检验比较,ORR,；,log-rank,检验,PFS,和,OS,；,b,Wald c-square,检验,终点,缓解率,%,，或中位至疾病进展,/,生存事件时间，周,HR,P,值,a,多因素分析,HR(P,值,),b,SBP,定义的高血压,140 mmHg(n=61),140 mmHg(n=41),vs.140 mmHg,ORR,37.7,22,-,0.1277,-,PFS,71,26.9,0.664,0.131,0.611(0.0890),OS,NR,131.1,0.692,0.1881,0.843(0.5611),DBP,定义的高血压,90 mmHg(n=60),90 mmHg(n=42),vs.90 mmHg,ORR,33.3,28.6,-,0.6686,-,PFS,82.1,45.1,0.628,0.0842,0.613(0.0865),OS,NR,131.1,0.697,0.1958,0.873(0.6520),中性粒细胞减少,2,级,(n=69),2,级,(n=34),vs.2,度,ORR,37.7,17.6,-,0.044,-,PFS,95.1,22.3,0.364,0.0001,0.285(0.0001),OS,NR,41.1,0.364,0.0002,0.337(0.0002),血小板减少,2,级,(n=58),2,级,(n=45),vs.2,度,ORR,39.7,20,-,0.0525,-,PFS,120.3,23.6,0.388,0.0004,0.362(0.0004),OS,NR,96.3,0.582,0.0483,0.734(0.2895),高血压与,PFS,ORR,的相关性,中位时间,(,周,),(n=61),(n=41,(n=61),(n=41),(n=60),(n=42),(n=60),(n=42),P=0.131,P=0.1277,P=0.842,P=0.6686,SBP,DBP,发生中性粒细胞减少,2,级患者,OS,显著高于未发生者,时间,(,周,),生存率,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,170,中性粒细胞减少,2,级,(n=69),：,中位未达到,中性粒细胞减少,2,级,(n=34),：,中位,41.1,周,P=0.0002,NR,，未达到；,NA,，不适用,发生血小板减少,2,级的患者,的,OS,显著优于未发生者,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,170,血小板减少,2,级,(n=58),：,中位未达到,血小板减少,2,级,(n=45),：,中位,96.3,周,P=0.0483,时间,(,周,),生存率,NR,，未达到；,NA,，不适用,不良反应生物标志物研究结论,与之前不良反应生物标志物的研究结果一致,中性粒细胞减少症,2,级或血小板减少症,2,级与更优的,ORR,PFS,和,OS,显著相关,.,发生高血压的患者较未发生高血压的患者有更高的,ORR,和更长的,PFS,，,OS,.,但这项分析中没有达到显著差异,.,需要大样本，前瞻性临床研究进一步验证,Qin SK,Jin J,Guo J,et al,ASCO Genitourinary Symposium,(ASCO GU),2013,Abstract 426,一项多中心回顾性药物调整研究方案,一项多中心回顾性药物调整研究方案：,A Phase-II multicenter study of efficacy and safety of Sunitinib,given on an individualized schedule as first-line therapy for metastatic renal cell cancer,背景,约,50%,的患者不能耐受,sunitinib 50mg 4/2,方案。,较高的,Sunitinib,血药浓度,-,时间曲线下面积（,AUC,）同较好的反应、,PFS,、和,OS,相关。,药物相关毒性是足量治疗剂量的标志。,回顾性研究表明利用舒尼替尼治疗,mRCC,患者中，那些遭受最小的毒性的患者其缓解率（,RR,）、无进展生存期（,PFS,）和总生存期（,OS,）均比预期的差,。,同一种剂量和服药方式不适合所有患者。,背景：一项多中心回顾性药物调整研究方案,调整药物剂量使得毒性反应小于等于,2,级。,对照组：,标准用药方案：,50 mg 4/2,组一：,调整方案,1,：,50 mg 2/1,调整方案,2,：,50 mg 1/1,组二：,调整方案,3,：,37.5 mg,持续给药,调整方案,4,：,25 mg,持续给药,背景：总体,PFS,背景：,OS,背景：反应率,背景：,PFS,、,OS,风险比,25/37.5 mg,持续方案，,50 mg 1-2/1,方案，相对,50mg 4/2,能使患者得到更大获益。,该项研究存在的问题,是一项回顾性研究，基线不匹配。标准,50mg 4/2,方案组未接受肾切除手术患者较多，提示该组患者失去手术机会患者较多。,25/37.5 mg,持续组患者进行减量治疗提示毒性明显（是有效的标志）。,没有因为毒性不明显患者加量治疗组。,假说：能接受,50 mg 4/2,标准方案组的患者可能因为没有明显毒性反应而,sunitinib,剂量不足，导致,PFS,和,OS,数据不理想。,一项前瞻，随机、对照的个体化,sunitinib,治疗晚期肾癌的二期临床研究,第一疗程后两周评估毒性反应,2,级毒性反应：,停药,7,天,1,级毒性反应：继续治疗,下一治疗周期前,4,周评估毒性反应,2,级毒性反应：,停药,7,天,1,级毒性反应：停药,7,天,=2,级毒性反应：,停药,7,天,维持或者减量,加量,维持,通过维持、加量或者减量将,sunitinib,治疗相关毒性反应维持在可接受水平（,2,级）。,目前研究进展,11,个加拿大中心参加了研究。,目前入组,34,例患者。,2,例患者加量到,62.5 mg,3,例患者加量到,75 mg,4,例患者减量到,37.5 mg,1,例患者减量到,25 mg,其余维持原方案,附件：抗癌药物常见毒副反应分级标准,毒副反应指标,分,级（度）,1,2,3,4,5,血红蛋白（,g/L,）,110 100,100 80,80 65,65,死亡,白细胞（,10,9,/L,）,4.0 3.0,3.0 2.0,2.0 1.0,1.0,死亡,粒细胞（,10,9,/L,）,2.0 1.5,1.5 1.0,1.0 0.5,0.5,死亡,血小板（,10,9,/L,）,100 75,75 50,50 25,25,死亡,血液系统,谢 谢！,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,