节调血脂药.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十六章第四节 动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心脏病用药,动脉硬化,是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。,动脉粥样硬化,（,atherosclerosis,，,AS,）,是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗死和脑梗死的主要病因。是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多基因表达异常所致的常见的心血管疾病。,主要表现为受累动脉的内膜有脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞迁移增生，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，造成血管壁硬化、管腔缩窄和血栓形成。,AS,的诱因有：高脂饮食、久坐的生活方式、遗传因素（调控脂蛋白代谢的基因突变）及影响血浆脂蛋白的代谢疾病，如糖尿病。,可用于,AS,治疗的药物主要有,扩血管药、调节血脂药、抗血小板药,等。,以下主要对,调节血脂药,加以介绍。,血脂,:,血浆或血清中所含的脂类，,是以,胆固醇酯,(CE),和,甘油三酯,(TG),为核心,外包,胆固醇,(Ch/TC),和,磷脂,(PL),构成的球形颗粒,血脂与蛋白质,(,载脂蛋白,apo),结合,成,脂蛋白,溶于血浆而进行转运和代谢。,脂蛋白是由脂质和载脂蛋白组成的大分子,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL,及,apoB HDL、apoA,调血脂药的作用：,1,LDL、VLDL、TC、TG、apoB,2HDL、apoA,高脂蛋白血症的分型及主要特征,分型,主要病因,脂蛋白变化,脂质变化,LPL,和,Apo C,缺陷,CM,TC TG ,a,LDL,受体缺陷,LDL,TC ,b,LDL,受体缺陷和,VLDL,生成增加,VLDL LDL,TC TG ,Apo E,缺陷,IDL,TC TG ,LPL,活性降低,VLDL,TG ,LPL,缺陷，活性被抑制,CM VLDL,TC TG ,未明,HDL,下降,动脉粥样硬化性心脏病,动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（,coronary heart disease,CHD,）,是造成动脉硬化患者死亡的主要原因，占动脉粥样硬化死亡人数,2/3,。,某些,CHD,首次发作表现为心梗或心源性猝死，也有些由于冠状动脉粥样硬化斑块阻塞血流，造成心肌急性暂时性缺血、缺氧，表现为心绞痛。,耗氧 供氧,心肌耗氧,心肌收缩力,心率,心室壁张力,射血时间,动静脉氧分压差,心肌组织血,流分布状态,心肌供氧,心室容积,左心室压力,冠脉血流,主动脉压力,冠状血管阻力,正常,心 绞 痛,无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、,k,+,等聚积，刺激神经末梢,防治,CHD,的主要一级预防措施：,降低血脂和血糖、控制血压和戒烟。,CHD,的治疗策略有三方面：,1.,减少冠状动脉粥样硬化的危险因素，降低长期病死率，治疗药物为,调血脂药和抗高血压药,。,2.,治疗心绞痛发作，主要减少心肌耗氧量的药物，,硝酸酯类、,受体阻断药、钙通道阻滞药。,3.,治疗急性冠状动脉综合征，除,介入治疗,外，,血栓溶解药、抗凝血药和抗血小板药,常用于紧急干预。,CHD,的主要危险因素：脂代谢紊乱（高,LDL-C,、低,HDL-C,）、,2,型糖尿病、高血压、吸烟、肥胖家族史等,作用机制：,抑制,HMG-CoA,还原酶,胆固醇,apoB-100,VLDL,合成,LDL,受体表达 血,LDL,血,TG,HDL-C,他汀类临床应用：,首选：,原发性高胆固醇血症、杂合子,家族性高胆固醇血症、,型高脂蛋白,血症、糖尿病性、肾性高脂血症。,洛伐他汀,2080,mg/,日，4周,TC17-29%，LDL-C2440%,TG 29%，HDL-C1013%,不良反应,胃肠反应、眩晕、头痛和皮疹。,一般耐受良,好，不必停药；,2%,肝或肾功能异常,，不严重。持续不恢复应停药；,罕见,肌痛、肌炎、横纹肌溶解症，与免疫抑制药,环孢素,A,、红霉素、,烟酸类或吉非贝齐合用时增加此危险性。,老人适当减量；孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。,拜斯亭事件：,2001,年,8,月,8,日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有,31,例，其他国家有,21,例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。,横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等。,胆汁酸结合树脂,药物：考来烯胺（,Colestyramine，,消胆胺）,考来替泊（,Colostipol，,降胆宁）,药理作用：,1血浆,TC、LDL-C,2,血浆,HDL,药理作用,血浆,TC,和,LDL-C,明显,HDL,轻度,:,1.,促进胆固醇向胆汁酸转化,2.,减少胆固醇自肠内吸收,胆汁酸结合树脂,与肠内胆汁酸结合成络合物,粪排,重吸收入肝的胆汁酸,肝内胆固醇转化为胆汁酸,肝胆固醇,肠内胆汁酸,胆固醇自肠道吸收,临床应用,用于,a,型高脂血症（,LDL、CE）,3806,名男性，追踪7.4年，24,g/,日，,TC,及,LDL-C,分别13.4%及20.3%非致死性心,肌梗塞19%,结论：,TC1%，,冠心病危险2%,不良反应,1恶心、腹胀、便秘（2周后大都,消失）,2脂溶性,Vit,缺乏（长期用）,3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地,黄类吸收（用前1,h,或4,h,服）,烟酸,（,Nicotinic Acid）,药理作用：,1主要血浆甘油三酯：2050%（1,-4,天）,2长期用药也胆固醇：57天,机制：,1甘油三酯酶活性脂肪组织分解血游,离脂肪酸肝合成甘油三酯,2胆固醇从肠道排出,3细胞,cAMP,抑血小板聚集、舒张血管,HDL-C,烟酸,临床应用,、型高脂血症,长期应用能冠心病发作、死亡率,不良反应,皮肤潮红、瘙痒等:由,PGs,介导，,Aspirin,可,胃肠症状,大剂量：血糖、尿酸、肝功能异常,苯氧酸类,:,贝特类,药理作用,1血浆,VLDL,与,TG：TG50-55%，,VLDL,相应（用药3,-4,周）,2轻度,TC,及,LDL：LDC 10%,3HDL：15-20%,4,抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘,度、纤溶酶活性,苯氧酸类,:,贝特类,机制,1脂蛋白脂酶活性，促进,TG,分解,2肝合成与分泌,VLDL,3HDL,抗氧化剂,血管内皮损伤,氧自由基 促,A,粥样硬化,对,LDL,进行氧化修饰,抗氧化剂：,VitC、VitE、,普罗布考,（,Probucol,，,丙丁酚）,普罗布考与脂蛋白结合，阻滞细胞对,LDL,的氧化修饰,1血脂、,TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%,2,抗,A,粥样硬化作用：,A.,阻滞,A,粥样硬化：,先天性高脂血症兔实验：,从2月龄开始用药1.5年处死,主,AA,粥样硬化复盖率：用药23.0，对照87.7,B,促,A,粥样硬化消退：,从8月龄开始用药，经6个月后处死,用药38.1，对照82.7,普罗布考 药理作用,普罗布考,临床应用,杂合子及纯合子家族性高胆固醇血,症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、,肾病所致高胆固醇血症,有报告称：促,A,粥样硬化消退，使,冠心病发病率,普罗布考,不良反应,胃肠反应：10%,偶见嗜酸性细胞、感觉异常、血管神经性 水肿,偶见,QT,延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。不宜与能延长,QT,的,洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等,合用。,多烯脂肪酸类,也称,不饱和脂肪酸,（,PUFAs），,有2个或2个以上,不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位,置不同，可分,n-6、n-3,二大类。,n-6,类：,亚油酸、,-,亚麻油酸（含18个,C,原子）,存在于：,玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油,等植物油,成药：,脉通、益寿宁、月见草油,疗效：,可疑,n-3,类,药物：,二十碳五烯酸（,EPA）、,二十二,碳六烯酸（,DHA）,（,存在于：,海藻、海鱼、贝壳类）,二十碳五烯酸（,EPA）,药理作用：,抗,A,粥样硬化,1调血脂：血浆,VLDL-TG 42-52%,TG 2028%,2,血浆,HDL-C 910%，,HDL-Z 3234%,3,抗血小板,见下图,4舒张血管：,EPA,转化为,PGI3,所致,内皮细胞舒张因子舒张冠,A,的作用,临床应用,n-3PVFAs（,包括鱼油及纯,EPA,、,DHA）,作为防治心血管药物受到普遍重,视与接受。患者有,TG、,高血压与糖尿,病更适宜。,不良反应,少，可能出血时间，可能引起,VitA、D,中毒。,保护动脉内皮药,保护动脉内皮对防止动脉粥样硬化有重要意义,硫酸多糖,（,Polysaccharide Sulfate）,药物：,肝素（,Heparin）、,硫酸软骨素,A（Chondroitin Sulfate A）、,硫本葡聚糖（右旋糖酐）等,作用：,籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表,面，防止,WBC、,血小板以及有害因子粘,附，并能抑制平滑肌细胞增生。,高脂蛋白血症的合并用药,需要合并用药的指征：,1,、使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程,中，,VLDL,显著升高；,2,、,LDL,和,VLDL,同时升高；,3,、同一种药物治疗不能使,LDL,和,VLDL,降至,正常；,4,、,Lp,（,a,）升高和其他高脂血症同时存在时。,药物的合用方式：,1,、吉非贝齐合并胆汁酸结合树脂；,2,、,HMG-CoA,还原酶抑制剂合并胆汁酸结合,树脂；,3,、烟酸合并胆汁酸结合树脂；,4,、烟酸合并,HMG-CoA,还原酶抑制剂；,5,、树脂、烟酸和还原酶抑制剂三者合并；,谢谢！,