肾上腺髓质高血压的特点筛查与干预.ppt

Modifiez le style du titre,Modifiez les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,*,肾上腺髓质高血压的特点、筛查与干预,上海交通大学医学院附属瑞金医院,上海市高血压研究所,高平进,肾上腺解剖与功能,-,球状带,:,盐皮质激素,-,原发性醛固酮增多症,-,束状带,:,糖皮质激素,-,库欣综合症,-,网状带,:,性激素,-,髓质,:,儿茶酚胺,-,嗜铬细胞瘤,肾上腺,皮质,髓质,肾上腺的中央部位，,10%,肾上腺体积,皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种,内分泌腺,。,肾上腺髓质构成,嗜铬细胞（,chromaffin cells,or pheochromocyte),细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成黑色,肾上腺素和去甲肾上腺素,嗜铬反应,肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用,嗜铬细胞,来源于胚胎神经嵴（外胚层）,肾上腺,髓质,肾上腺外,副神经节,（,paraganglia),嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经的交感神经支配。,嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。,肾上腺髓质功能,分泌肾上腺髓质激素（,嗜铬细胞）,儿茶酚胺,（,80%,肾上腺素，,10%,去甲肾上腺素，多巴胺）：,血管收缩,(,小动脉和小静脉,),，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活,肾素,血管紧张素系统。（应急学说）,肾上腺髓质素,(adrenomedullin,，,ADM,）：,扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调节钠盐代谢，抑制肾素,血管紧张素系统等作用。,维持血管的收缩与舒张平衡,肾上腺髓质与高血压,原发性高血压（高血压患者表型变化）,继发性高血压（嗜铬细胞瘤,部分,MEN2,VHL,NF1,）,肾上腺髓质与原发性高血压,测定儿茶酚胺及其代谢产物,测定基因多态性,儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性,肾上腺髓质素与血压及高血压,儿茶酚胺与高血压,对照组,EH,组,MHPG-SO4,1.190.45,1.550.63*,TMN,0.810.49,0.920.48*,MHPG-SO4,：,24h,尿,3,-,甲氧基,-,4,羟基苯乙二醇,-,硫酸盐,TMN,：,3,-,甲氧,NA,和,3,-,甲氧肾上腺素的总和,Hypertension family history,Positive,Negative,NA(ug/L),1.16270.5828,0.5592 0.2858*,D,b,H(U),24.878.00,16.577.71*,赵光胜等 现代高血压学,NA,：去甲肾上腺素,D,b,H,：血浆,b,多巴胺羟化酶,酪氨酸羟化酶基因,(TCAT)n,多态性与高血压,Physiol Genomics,19:277291,2004.,-1993,年发现于嗜铬细胞瘤,-,广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等,-,生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等,Hypertension Research(2011)34,13271332,肾上腺髓质素（,Adrenomedullin,，,AM,）,肾上腺髓质素与血压相关性,Hypertension.2001;38:9-12.,肾上腺髓质素与高血压,肾上腺髓质与继发性高血压,嗜铬细胞瘤,临床表现为,嗜铬细胞瘤的遗传性疾病,（多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的,5%,10%,，近期有上升趋势）,嗜铬细胞瘤,定义,以往：,来源于嗜铬细胞,/,组织的肿瘤（,pheochromocytoma,PCC,）,肾上腺髓质,肾上腺外交感副神经节,目前,：根据,2004,年,WHO,定义,肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤嗜铬细胞瘤,（,pheochromocytoma,PCC,）,肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺副神经节瘤,（,paraganglioma,PGL,）,具有,CA,分泌功能的又被称作,extra-adrenal pheos,，腹部，盆腔多见,无,CA,分泌功能，头颈部多见（,Head and Neck PGL,HNPGL,）,广义：嗜铬细胞瘤（,Pheo,）统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤,流行病学,罕见,未经选择的高血压患者中：,0.2%,高血压合并肾上腺偶发瘤者：,5%,男女性发病率相似,发病时间：,30,50,岁,Barzon,et al.2003;Young,2007,临床表现,常见,高血压,（持续或阵发性）,大量出汗,头痛,心悸,心动过速,焦虑,/,紧张,苍白,颤抖,空腹高血糖,软弱，乏力,少见,体位性低血压,潮红,体重减轻,消化道动力,(,便秘,),呼吸频率增加,恶性,/,呕吐,胸痛,/,腹痛,心肌病,头晕,感觉丧失,视觉受损,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,临床表现“,10%,原则”,10%,肾上腺外,10%,发生在儿童,10%,家族性,30%,10%,双侧或多发,10%,复发,10%,恶性,10%,偶然发现,50%,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,嗜铬细胞瘤,(,PHEO),/,副神经节瘤,(,PGL,),遗传倾向,Pheo,中,20-30%,由基因突变所致,已知致病基因：,10,RET 6%,（,MEN 2,型）,VHL 10%,（,von HippelLindau,综合征）,NF-1 4%,（,神经纤维瘤病,1,型）,SDHX(SDHA,SDHB,SDHC,SDHD),SDHAF2,TMEM127,MAX,以,Pheo,为表现,的遗传综合症,基因,发病,年龄,生化,临床表型,RET,30,40,E/MN/NMN,MEN2:,甲状腺髓样癌，肾上腺,pheo,（通常良性）,-MEN2A:+,原发性甲旁亢,-MEN2B:+,发育异常（马凡样表现，粘膜神经瘤）,VHL,20,40,NE/NMN,VHL,：肾上腺,pheo/,交感神经,PGL,视网膜,/,大脑血管母细胞瘤，肾脏透明细胞癌，非分泌性胰腺神经内分泌肿瘤，淋巴肿瘤，脏器囊肿（肾，胰腺，附睾等）,NF,1,40,50,E/MN/NMN,NF-1,肾上腺,pheo/,交感神经,PGL,，外周神经系统肿瘤（皮肤神经纤维瘤，牛奶咖啡样斑），小肠肿瘤，胃肠道间质细胞瘤，恶性神经胶质瘤；发病晚,遗传方式：常染色体显性遗传,Jafri M et al.Euro J Endo,2012.,约,10-20%,患有,Pheo,5%,患有,Pheo,约,约,50%,患有,Pheo,嗜铬细胞瘤,/,副神经节瘤,(,Pheo/PGL),的常见基因变异,基因,发病年龄,生化,临床表型,SDHA,青少年性脑病，先天性心肌病，,HNPGL,，肾上腺,Pheo,SDHB,20-40,DA/MT NE/NMN,HNPGL,肾上腺,/,外,Pheo,肾脏细胞癌；肾上腺外,pheo,、恶性多见（,20%,）,SDHC,HNPGL,多见,肾上腺,/,外,Pheo,少见,SDHD,30-40,DA/MT,副交感神经,HNPGL,，肾上腺,/,外,pheo,，仅见于突变来自其父亲（,parent-of-origin effects,）,SDHA2F,仅见于,HNPGL,；,parent-of-origin effects,TMEM127,41.5,肾上腺,/,外,pheo,，,HNPGL,；,MAX,parent-of-origin effects,，恶性和双侧,Pheo,多见,遗传方式：除,SDHA,外，均为常染色体显性遗传,Jafri M et al.Euro J Endo,2012.,筛查人群,高肾上腺素表现的阵发性发作,心悸，出汗，头痛,难治性高血压；高血压危象,家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤（,MEN,-,2,，,NF1,，,VHL,）,甲状腺髓样癌,甲旁亢,嗜铬细胞瘤家族史,肾上腺偶发瘤,高血压和糖尿病,既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作,麻醉、手术或血管造影时的升压反应,早发高血压（,10 cm,，或者肾上腺外占位：,131,MIBG,重新评估诊断，考虑,:,131,IMIBG,，全身,MRI,，,奥曲肽受体显像，,18,F-FDG-PET,腹部,未见明显,占位,定位检查,发现占位,基因检测；术前准备,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 363,基因诊断,推荐所有患者均需做基因检测,VHL,，,MEN2,，,NF-1:100%,发现突变,散发：,30%,发现突变,早期诊断，治疗，定期随访，改善预后,选择检测的基因位点,相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因,非相应综合症患者，无家族史者,免疫组化,肿瘤分布,生化表型,基因芯片,上海市高血压研究所,2006,年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片,针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因,R,ET,SDHB,SDHD,VHL,87,个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的,85,变异,目前已有的阳性位点样本共,37,例，包含,30,种突变类型,RET 17,个，,SDHB 9,个，,SDHD 3,个，,VHL 8,个,武多娇等，中国临床医学，,2010,阴性对照 阳性对照,被检标本,发现突变,未发现突变,武多娇等，中国临床医学，,2010,嗜铬细胞瘤基因检测芯片,武多娇等，中国临床医学，,2010,基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法,治疗,手术治疗首选,术前准备,扩容，降压,受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入，,受体阻滞剂：,受体阻滞剂使用后,4,7,天,CCB,目标血压和心率：,坐位,BP100 mmHg;,坐位心率：,60-70 BPM,，立位：,70-80 BPM,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,术后随访,术后早期随访,术后,1-2,周,血压变化、血和尿变甲肾上腺素,长期随访,年度血尿变甲肾上腺素,如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,总结,肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。,肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。,Thank you,上海高血压研究所,上海瑞金医院 高血压科,朱鼎良，朱理敏,周晓鸥，武多娇,定位诊断,腹部和盆腔,CT/MRI,发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块,进行,131,I-MIBG,检查以了解有无远处转移,胍已啶类似物,未发现肿瘤,进一步行颈部和胸部的,CT,或,MRI,仍未发现明确病灶,131,I-MIBG,检查有助于发现微小的病灶,PET,儿茶酚胺的生物合成与储存,Curr Hypertens Rep(2012)14:3845,(,在肾上腺髓质合成与贮存,),(,在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存,),去甲肾上腺素,NE,多巴胺,DA,肾上腺素,E,(NE,的前体,),（,PNMT,）,嗜铬粒蛋白,A,（,CHGA,）,CHGA,表达水平和活性被认为是高血压中间表型,-CHGA,在高血压模型动物中高表达；,-,人的循环,CHGA,具有显著的遗传性；,CHGA,基因多态性对该中间表型影响,-,从数量上影响,CHGA,蛋白表达量；,-,从质量上影响儿茶酚抑素对儿茶酚胺分泌的抑制作用；,研究证明,CHGA,，这一富含于肾脏髓质的可溶性酸性蛋白，是导致高血压发生的一个重要中间表型。,CHGA,是肾脏髓质合成并释放的蛋白，酶切后会产生具有生物活性的多肽：儿茶酚抑素（,catestatin,），该多肽有扩张血管，降低血压的作用。,嗜铬粒蛋白,A,与高血压,