第六章-抗生素.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,抗生素,抗生素（Antibiotics）,原指“某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢物或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在高稀度下对各种病源性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭或抑制作用的药物”。,抗生素的合成,抗生素的微生物合成,化学合成或半合成,抗生素的微生物合成,发酵,提取纯化,种子培养：优良菌种，合适条件,发酵罐培养,溶媒法：有机溶剂反复提取,沉淀法：将抗生素与无机酸、碱金属,形成复盐，从发酵液中沉淀,吸附法：用活性碳、硅胶吸附抗生素,再进行洗脱,离子交换法：利用抗生素的盐可解离成,离子，用离子交换树脂吸附,抗生素的分类,-,内酰胺类,四环素类,氨基糖苷类,大环内酯类,多肽多烯类,其他类,临床-内酰胺类抗生素的基本结构,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳氢霉烯类,单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的结构特点,1.有一个四,元内酯环，除单环内酯外，四元环通过N原子核,临近碳原子与一五元或六环稠合,氢霉素的稠合环是氢化,噻唑环，头孢菌素的稠合环是噻嗪环,2.除单环-内酰胺外，与N相邻的碳原子有一个羧基,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺类抗生素的结构特点,3.氢霉素类、头孢菌素类和单环内酰胺类的内酰胺环N,原子的3位都有一个酰胺侧基,4.,内酰胺环不是正方性，是一平面结构，但两个稠合环,不在同一个平面上，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿,N1-C6轴折叠,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺类抗生素的作用机理,抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白，从而阻碍细胞,壁粘肽的合成，使细菌细胞壁缺损，导致细菌死亡,粘肽是,细菌细胞壁的主要成分，是一些具有网状结 构的含糖多肽，这些高聚物需在粘肽酶的催化下进行转肽反应，是线状高聚物转化为交联结构，完成细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素的作用机理,肽聚糖是细菌壁的主要结构成分，它是网状大分子。PBP（青霉素结合蛋白）是负责链与链之间交联的酶。-内酰胺抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交联。,PBP与-内酰胺抗生素的反应,影响-内酰胺类抗生素作用因素,革兰氏阳性菌与阴性菌的结构差异很大，-内酰胺类药物,与母核相接的侧链不同可影响其亲酯性和亲水性，有效药,物必须能进入细菌替作用于细胞膜上的靶位PBP,1.药物透过革兰氏阳性菌细胞壁或阴性菌酯蛋白,外膜的难易（即第一道穿透屏障）,2.对-内酰胺酶的稳定性（第二道酶水解屏障）,3.对抗菌作用靶位PBPs的亲和性,青霉素类（Penicillins）,1.微生物合成,2.半合成,青霉素类的-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的-内酰胺环抑制PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁粘肽生成，使细胞壁缺损；另外青霉素还可激活细菌的自溶酶，从而使细菌体破裂死亡。,青霉素类作用机制,青霉素的特点,优点,：具有杀菌能力强毒性低，价格低廉，使用,方便，迄今为止仍是处理敏感菌所致的各,种感染的首选药物,缺点,：不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄，过敏反应，耐药性,青霉素对酸不稳定性,青霉素对酶或碱不稳定,青霉素的过敏反应,外源性,：在青霉素生产过程中，由于青霉素的裂解生成,青霉素噻唑酸，与蛋白结合形成抗原而致敏,内源性,：内源过敏源是一些高聚物，青霉素内酰胺环开环后形成包括青霉素噻唑蛋白、青霉素噻唑多肽等各种衍生物，可以形成各种聚合物，聚合程度越高，过敏反应约强,内源性致敏物,青霉素的临床应用,使用青霉素类药物注意事项,1.尽管青霉素类药物毒性较低，但有少数人对本类药物过敏，如产生皮疹、药物热、哮喘、血管神经性水肿甚至过敏性休克，使用前首先应皮试,2.青毒素大剂量或超大剂量时可干扰凝血机制而造成出血，偶然因大量青霉素进入中枢神经而引起中毒,3.青霉素类药物应“现配现用”。因为青霉素溶液放置时间越长，分解也越多，而且致敏物质也不断增多，易导致药效降低以及过敏反应的发生。,4.应尽量避免局部使用青霉素，避免过分饥饿时注射青霉素。因此时容易引起过敏反应。,半合成青霉素类,1.耐酸青霉素,2.耐酶青霉素,3.广谱青霉素,4.青霉素与,-内酰胺酶抑制剂的复合物,耐酸青霉素,丙匹西林,阿度西林,耐酶青霉素,三苯甲基青霉素,对,-,内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用低未能用于临床,酰胺键侧位有一,空间位阻较大的取代基，可以阻止药物与,酶的活性中心作用，保护了分子中,内酰胺环,异,噁唑类,耐酸耐酶青霉素,苯环临位引入卤素，可使耐酸耐酶的性能提高,异,噁唑类青霉素不仅耐酸而且耐碱,耐酶青霉素的结构特点,1.侧链上有较大的取代基，占有较大空间，若侧链是芳环,临位应都有取代基，使其位置比较靠近,内酰胺环,2.侧链是五元异噁唑杂环，2、5位分别是苯基和甲基，5位,如果是大于甲基的烃基，抗菌活性降低，2位苯基的临位,引入卤素，抗菌活性增强,甲氧西林,异噁唑类青霉素,广谱青霉素,氨苄西林,阿莫西林,侧链,氨基的引入，改变了分子极性，使药物容易透过,细胞膜，扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有效,氨苄西林的口服效果差，其衍生物阿莫西林口服吸收好,广谱青霉素,羧苄西林,磺苄西林,羧基和磺酸基的引入，使其不仅对革兰氏阳性和阴性菌,有效，同时对绿脓杆菌和变性杆菌也有较强的作用，进,一步扩大了抗菌谱,广谱青霉素,匹氨西林,肽氨西林,2,位,羧基的亲水性强，口服吸收效果差，为改善口服吸收,效果，提高生物利用度，可将其羧化成酯,广谱耐酶青霉素,替莫西林,6,位,引入甲氧基，由于空间位阻使,内酰胺酶不易降解内,环而提高对酶的稳定性，成为广谱耐酶双重作用的抗生素,对,革兰氏阳性菌无效，但对革兰氏阴性菌效果很强，氏半,衰期最长的一种长效耐酶青霉素,广谱青霉素构效关系,1.改变药物极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱，如,含芳环侧链，在酰基的,位引入进行极性亲水基团NH,2,，COOH,SO,3,H等基团，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌的作用约,强，对绿脓杆菌也有效，并能增强对青霉素结合酶的亲和力,广谱青霉素构效关系,2.在分子的适当部位引入立体占该障碍的基团可克服耐药,性，引入杂环如萘啶、呋喃等可得到耐酶和耐酸的抗生,素，杂环临位有甲氧基、卤素取代其立体结构效应可保,护,内酰胺环不被内酰胺酶进攻而得到耐酶的药物,广谱青霉素构效关系,3.青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代，只,能用前药原理进行酯化，可增加口服吸收和改善药物代谢,动力学性质，延长作用时间。,广谱青霉素构效关系,4.6位引入甲氧基或甲酰氨基，可增加,内酰胺环的稳定性,从而得到耐酶的抗生素,半合成青霉素的方法,6-氨基青酶烷酸(6-APA),6-氨基青酶烷酸(6-APA)可以从无前体的青酶素发酵液中得到，也可以青霉素G为原料用酶解或化学裂解方法得到,青霉素侧链连接方法,1.酰氯法,青霉素侧链连接方法,2.酸酐法,青霉素侧链连接方法,3.DCC法,4.固相酶法：,用具有催化活性的酶将其固定在一定,空间内催化侧链与6-APA直接缩合,头孢菌素类,头孢菌素C,头孢菌素是从与青霉素近缘的顶头孢菌衍生出来的。从该,真菌中，分离出头孢菌素C、N和P，其中头孢菌素P活性中,等，但耐药性发展迅速，头孢菌素N活性很差，只有头孢菌,素C具有广谱抗菌活性且毒性很小，因而发展较快,头孢菌素,基本母核由,内酰胺环与氢化噻嗪环稠合,四-六元稠合且共軛因而比青霉素稳定,7-氨基头孢烷酸,头孢菌素,过敏反应低,青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，而头孢菌素类的过敏反应低，且极少发生交叉过敏。,抗原决定簇,抗原决定簇,头孢菌素,的结构变化,I.7位酰氨基取代基，是抗菌谱的决定基团，可扩大抗菌谱,提高活性,II.7位氢原子以甲氧基取代可增加,-内酰胺环的稳定性,III.环中S原子影响抗菌效力，可提高抗菌活性,IV.3位取代基既可以提高活性又能影响药物代谢动力学,1.19621970年发现生产的为第一代,头孢菌素的发展,根据抗菌谱和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不同，按发现年代以及抗菌性质可分为一、二、三、四代,2.19701976年生产的为第二代,3.19761983年发现生产的为第三代,4.第四代是80年代中期开发的，大多数品种尚在试验中,第一代头孢菌素,头孢噻吩,头孢噻啶,1.对革兰氏阳性菌（包括对对青霉素敏感或耐药的金葡菌）,的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌作用差,2.对青霉素酶稳定，但仍可为革兰氏阴性菌的,-内酰胺酶破坏,3.对肾脏有一定毒性,第二代头孢菌素,头孢呋辛,头孢孟多,1.对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对,多数革兰氏阴性菌的作用明显增强，部分对厌氧菌有高效,但对绿脓杆菌无效,2.对多种,-内酰胺酶有较高稳定性,3.对肾脏毒性较第一代有所降低,第三代头孢菌素,头孢屈松,头孢噻,肟,1.对革兰氏氧性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢,菌素对革兰氏阴性菌包括大肠杆菌和绿脓杆菌及厌氧菌的,抗菌活性,2.其血浆半衰期较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定,量渗入脑脊液中,3.对,-内酰胺酶有较高稳定性，对肾脏基本无毒,第四代头孢菌素,头孢匹罗,头孢吡,肟,1.对细菌细胞膜的穿透能力增强，抗菌普和抗菌能力都,有极大提高,2.对青霉素蛋白结合酶亲和力强且对,-内酰胺酶稳定,同时对绿脓杆菌的活性比第三代强,各代头孢菌素的抗菌作用比较,抗革兰阳性菌,抗革兰阴性杆菌,一代,二代,三代,四代,各代头孢菌素的抗菌作用比较,所有的头孢菌素的抗菌谱均广，但各代头孢的侧重点不同，即对革兰阳性菌特别对产酶葡萄球菌，第一代头孢优于第二代和第四代头孢，第三代头孢最弱；而对革兰阴性杆菌，第四代头孢最强，依次为第三、二、一代,。,半合成头孢菌素结构变化,半合成头孢菌素的构效关系,1.7位侧链引入亲酯性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并,在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。,7,3,半合成头孢菌素的构效关系,7,3,2.依据青霉素经验，7位酰氨基的,位引入亲水性基团如SO,3,H,NH,2,、COOH可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素，该类药物对,绿脓杆菌的外壁有很高的渗透性，引入亲水基团不仅增加了,口服吸收，还极大的改变了抗菌活性和对酶的稳定性。,如果同时改变3位取代基如用甲基、氯或含氮杂环取代，除,改进口服吸收外还扩大了抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆,菌都有效,半合成头孢菌素的构效关系,7,3,3.具有7-,位顺式-甲氧亚氨基-2-氨基噻唑侧链，可提高对,内酰胺酶的稳定性，并且由于增强了对革兰氏阴性菌,外膜的渗透性从而扩大了抗菌谱,由于,肟的引入，甲氧基可占据靠近,内酰胺羰基的位置，,阻止了酶对内酰胺环的接近，从而使药物耐酶、广谱。,头孢噻,肟,半合成头孢菌素的构效关系,头孢赛腾,4.把7位侧链肟的甲氧基变成羧基，可避免交叉过敏。头孢,赛腾的7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯,氨基，3位为氢，口服后血药浓度高，持续时间长，具有良,好的生物利用度，是所以口服头孢菌素中对革兰氏阴性菌,活性最强的一个,半合成头孢菌素的构效关系,头孢屈松,5.3位改造如乙酰甲氧基被CH,3,、Cl等基团取代时可增强抗,菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透等,药物代谢动力学性质，为克服头孢菌素半衰期段、代谢不,稳定、对,内酰胺酶不稳定的缺点，以7氨基头孢烷酸为其,始物，一方面在7位氨基上引入不同酰基，另一方面在3-甲,基位置用多种硫代杂环取代乙酰氧基，环的大小、位置、杂,原子的数目、芳香性和亲水性与活性有关,半合成头孢菌素的构效关系,6.2位羧基是抗菌活性基团，可利用前药原理制成酯类从而,改善其药物代谢动力学。如第二代和第三代多数多部分为,酯型前药，改善了口服吸收，在体内迅速被非特异酯酶水,解而释放出原药发挥作用，延长了作用时间,半合成头孢菌素的构效关系,7.第四代头孢菌素的特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷,增加了对细胞膜的穿透力，增强了抗菌活性,8.7位甲氧基的引入，由于空间位阻效应，阻止了内酰胺环与,酶分子接近，增加了药物对,-内酰胺酶的稳定性，并提高对,厌氧菌的活性,半合成头孢菌素的构效关系,9.5位S用其生物电子等排体,O,、CH,2,取代时分别称为氧头孢,菌素和碳头孢烯类，可增加药物在体内的稳定性及耐,-内,酰胺酶和抗菌广谱性,头孢菌素的代谢,头孢菌素的代谢发生在,3,位，首先生成去乙酰代谢物再脱水,转化为内酯而失活,3,位以,甲基，卤素及杂环取代时可改善药代动力学,头孢菌素类母核的合成,1.亚硝酰氯法,2.硅酯法,3.青霉素扩环法,亚硝酰氯法,7-ACA,硅酯法,青霉素扩环法,头孢菌素类的合成,头孢菌素类含量的鉴定,非经典,-内酰胺抗生素,1.碳氢酶烯类,2.单环,-内酰胺类,碳青酶烯类,1.与青霉素相比，噻唑环的4位以碳原子取代了S原子并且在,2位和3位之间有一不饱和键,2.是很强的,-内酰胺酶抑制剂,硫霉素,碳青酶烯类,1.是,-内酰胺酶抑制剂，而且具有广谱抗病毒活性，对革兰,氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强抗菌活性,2.缺点是化学不稳定，水溶液中的稳定性差，并且在体内易,受肾脱氢肽酶的降解,碳青酶烯类,亚胺培南,1.硫霉素经化学修饰，做成甲脒、甲氧乙酰基衍生物可提高,化学稳定性，对多数,-内酰胺酶稳定性高,2.但在体内易受肾脱氢肽酶降解,碳氢酶烯类,美洛培南,1.碳青酶烯类的4位引入甲基，空间位阻增加，对肾脱氢肽酶,稳定性增加，同时在其3位引入杂环使其抗菌活性提高,2.具有血药浓度高，组织分布广等药代动力学特性，对革兰氏,阳性、阴性及许多需氧和厌氧菌均有很强的杀菌作用,碳青霉烯类抗生素的主要特征,1.对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作，对,绿脓杆菌外膜通透力强，是抗菌谱最广的一类抗生素,2.最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似，对革兰,阴性菌有一定的抗生素后效应,3.对大多数-内酰胺酶稳定，有的品种可被肾脱氢肽,酶分解,4.有的品种可与-氨基丁酸(GABA)受体结合，有一定,中枢神经毒性,单环,-内酰胺类,单环,-内酰胺类又称单环菌素，结构简单，易于全合成,与青霉素和头孢菌素类不发生交叉过敏反应且对-内酰胺酶,稳定，发展迅速,诺卡霉素A,诺卡霉素是1976年从诺卡霉菌发酵液中分离出的单环,-内酰胺类抗生素，包括A-G七种组分，其中诺卡霉素,A是主要成分,氨曲南是,第一个全合成的单环,-,内酰胺抗生素，对大多数,-,内酰胺酶稳定，抗绿脓杆菌活性显著并与青霉素类或头,孢类无交叉过敏，但对革兰氏阳性菌无效,氨曲南,单环,-内酰胺类抗生素的构效关系,1.将有效的青霉素和头孢菌素的侧链引入3位，得到大量的单,酰胺菌素类抗生素，具有芳乙酰基的侧链，仅有中等程度的,抗菌活性，而侧链为,-脲芳酰基时活性加强,2.3位有甲氧基时，对酶水解稳定，天然来源的单酰胺聚素类,对,-内酰胺酶高度稳定是因为分子中具有3甲氧基的作用，,如果在3位引入甲酰胺基或羟甲基则活性大大下降,单环,-内酰胺类抗生素的构效关系,3.2位引入取代基能明显增强抗菌活性和对,-内酰胺酶稳定性，,2位甲氧基能增加对-内酰胺酶稳定性和抗革兰氏阴性菌活,性，2位烷基体积增大可增加对酶的稳定性，但会降低其抗,菌活性，2位引入含硫杂原子可提高抗菌活性，其中2位是,-氨基羰甲硫取代基的化合物抗菌活性最好,4.3位必须是S构效，这与经典的,-内酰胺抗生素是一致的,单环,-内酰胺类抗生素的构效关系,5.对各种,-内酰胺酶有较高的稳定性并发现单环-内酰胺,环氮原子上连有带负电荷的吸电子基可导致类似对-内,酰胺的活化作用，,-内酰胺酶抑制剂,1.氧青霉素类,2.青霉烷砜类,细菌对青霉素和头孢菌素产生耐药性的主要原因,是,-,内酰胺酶的生成,氧青霉素类,克拉维酸,1.克拉维酸又称棒酸，本身抗菌活性很弱，但有独特的抗,-内酰胺酶作用，是第一个报道的-内酰胺酶抑制剂,2.克拉维酸可使羟氨苄青霉素增效130倍，使头孢菌素类,增效2-8倍,棒酸的作用机制,棒酸的,-内酰胺环可以和-内酰胺酶的催化中心相适应，,-内酰胺酶亲核进攻棒酸后所形成的酰化酶被水解的,很慢，亲电性的亚铵离子与-内酰胺酶的活化部位如羟基、,氨基进行不可逆酰化，使-内酰胺酶失活,青霉烷砜类,舒巴坦,氨苄青霉素,舒他西林,前药，口服吸收好，到达作用部位分解出舒巴坦和氨苄,青霉素，具有抗菌和抑制,-内酰胺酶的双重作用,-内酰胺抑制剂复合物,把,-,内酰胺酶抑制剂和,-,内酰胺类抗生素制成复合剂型,克服抗药性,克拉维酸,阿莫西林,2:1,四环素类抗生素,四环素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，对革兰氏,阳性、阴性菌包括厌氧菌有效,毒性小，极少发生过敏反应,R,1,H，R,2,Cl 金霉素,R,1,OH，R,2,H 土霉素,R,1,H，R,2,H 四环素,第一代四环素类药物，属天然产物类,金霉素是首个四环素类抗生素，是,1948,年从金色球链,丝菌中分离得到的,四环素类药物的发展,四环素类药物的发展,多西环素（强力霉素）,6,位,羟基极性大，影响药物在体内的吸收且易使四,环素类脱水失效，将,6,位羟基除去得到长效四环素,属半,合成产品，抗菌活性和药物代谢动力学性质,方面都比天然药物有明显的改善,四环素类药物的发展,6,位甲基对抗菌活性影响不大，从而推出美他环素,美他环素,四环素类药物的发展,2,位酰基是,抗菌必要活性基团，一般不能改变但在氨基上,引入亲水基可增加药物的水溶性,存在问题,耐药性,四环素类药物的化学性质,1.在酸性条件下，易脱水形成脱水产物，抗菌活性减弱,四环素类药物的化学性质,1.在碱性条件下，可开环生成内酯异构体，抗菌活性减弱,四环素类药物的化学性质,3.酸性条件下，C,4,位二甲氨基易发生差向异构，差向异构体,不仅活性减弱且毒性增大,四环素类药物的化学性质,4.四环素的的酚羟基和烯醇基，可与金属离子螯合形成,有色络合物，如与钙、铝形成黄色络和物，与铁离子,形成红色络和物,四环素类抗生素的作用机制,1.四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长,2.四环素类还可以引起细胞膜通透性改变使细胞的核苷酸和其,它重要成分外漏从而抑制DNA复制,四环素类药物的构效关系,1.四环素类抗生素结构中的四个环是生物活性必须结构，A环,中1-4位的取代基使抗菌活性基本药效基团，结构改变则活性,消失，C,2,位酰氨基是活性基团，与母体相比，C,2,位上所有衍,生物的活性均降低，但氨基上氢的取代可改变其物化性质，,如氢吡四环素是亲水的，进入体内后可水解为原来的四环素,结构而产生药效,四环素类药物的构效关系,2.C,11,-C,12a,位的双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则,会破坏抗菌活性,3.5-9位结构改造可保留或增加其活性。5、7、9位的修饰可对,活性产生不同影响，通常7位衍生物的活性比9位衍生物高，,一般7位硝基或卤素等吸电子取代基可增强对革兰氏阳性、,阴性菌的抗菌活性，而斥电子取代基则使活性减弱，增加7,位的亲水性可提高对革兰氏阳性菌耐药菌的抗菌活性,四环素类药物的构效关系,4.从抗菌活性来讲，对6位取代基的要求不那么严格，但6位,羟基易引起脱水和开环反应且6位羟基降低了酯溶性，影响,体内吸收，对6位的改造主要有以下几方面：,6,位去,氧，如多西环素，由于亲酯性增强，作用比四环 素强,10,倍，是 第一个长效四环素,6,位,甲基对抗菌活性无影响，去甲基得去甲环素，去甲环素的,7,位引入二甲氨基得米诺霉素是目前抗菌活性最强四环素之一,6,位用硫,原子替代碳原子得硫代四环素,硫代四环素类药物,1.全合成抗生素，具有广谱、长效、口服后血药浓度高的特点,2.作用机制与四环素类相似，干扰细胞质膜功能使其损伤,从而阻止底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，有较,大毒副作用,盐酸多西环素的合成,四环素类药物的全合成较为复杂，主要采用半合成方法对其,进行结构修饰,氨基糖苷类抗生素,由,氨基糖和氨基环醇形成苷,1.抗结核作用：,链霉素、卡那霉素A,2.抗铜绿假单胞菌活性：,庆大霉素、妥布霉素,3.抗革兰氏阴性菌、阳性菌：,核糖霉素、卡那霉素B,4.具有特定用途,如新霉素B（局部用药）和巴龙霉素（肠,道用药）,氨基甙类能影响蛋白质合成的许多环节：,氨基糖苷抗菌作用机制,2.选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P,10,），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成,3.阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。,4.氨基甙类通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。,1.起始阶段，抑制70S始动复合物的形成,氨基糖苷的不良反应,1.耳毒性临床反应可分为二类：一为前庭功能损害，有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其二为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋,2.肾毒性氨基甙类主要经肾排泄并在肾蓄积，对肾脏有一定的毒副作用,3.神经肌肉阻断作用各种氨基甙类抗生素均可引起神经肌肉麻痹作用，虽较小见，但有潜在性危险,4.过敏反应氨基甙类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克,链霉素,1940年从链丝菌中发现的链酶素是第一个氨基糖苷类抗生素,生素，主要用于抗结核,链霉素的化学性质,1.在酸性条件下可水解成联霉胍和链霉双糖胺，后者可进,一步得到N-甲基-1-葡萄糖胺,链霉素的化学性质,1.在弱碱性条件下也可水解成联霉胍和链霉双糖胺，后者,可进一步得到N-甲基-1-葡萄糖胺,2.链霉素分子中含有醛基因而能与醛基反应的试剂均可破,坏链霉素的结构,3.链霉素在pH=2/55下，易发生分子聚合反应，该聚合物,可导致过敏反应,链霉素的化学性质,橙红色,链霉素的化学性质,链霉糖经水解生产麦芽酚，与Fe3形成紫红色的络合物,链霉素的特有显色反应，可由于鉴别和含量测定,链霉素的副作用,1.链霉素容易损害听觉神经，可以引起眩晕，运动时失,去协调；可以引起耳鸣，听力下降，严重时出现耳聋,2.产生链霉素过敏反应的人很少，但还是有的。轻的出现发热、药物性皮疹，严重的会发生剥脱性皮炎，甚至过敏性休克,3.有一定的肾毒性,卡那霉素及其衍生物,卡那霉素是由氨基去氧,-,D-,葡萄糖与脱氧链,霉胺缩合而成的碱性苷,卡那霉素及其衍生物,R,1,=OH,R,4,=NH,2,卡那霉素A,R,1,=NH,2,R,4,=NH,2,卡那霉素B,R,1,=NH,2,R,4,=OH 卡那霉素C,1957,年首先从放线菌中分离出卡那霉素,A,，,随后,1958,年又,分离出卡那霉素,B,和,C,卡那霉素的耐药性,卡那霉素易产生耐药性，因为带有,R,因子的革兰氏阳性菌会,产生“氨基糖苷钝化霉”使氨基糖苷类抗生素灭活,磷酸转移酶,乙酰转移酶,腺苷转移酶,卡那霉素结构改造,阿米卡星,在,卡那霉素的,3,位引入,4-,氨基,-2-,羟基丁酰基，利用该基团的,立体障碍降低其对钝化酶的结构适应性,卡那霉素结构改造,地贝卡星,地贝卡星,分子消去了钝化酶地作用基团从而克服了那药性,卡那霉素结构改造,阿贝卡星,阿贝卡星是地贝卡星,3,位,4-,氨基,-2-,羟基丁酰基的衍生物，由于,立体障碍，不易受氨基糖苷化酶的作用，不易产生耐药性,且肾毒性较低,庆大霉素及其衍生物,庆大霉素是1963年从小单孢菌的发酵液中得到的混合物主要,含庆大霉素C复合物,用途,：,对G+菌和G-菌均有抗菌作用，其中对G-杆菌作用突出，并且对绿脓杆菌有效。主要用于敏感菌引起的各种感染，如敗血症、呼吸道、泌尿道、燒傷等感染,副作用：,長期或超量應用，可引起耳、腎毒性，甚至耳聾，腎功能不全者慎用有抑制呼吸作用，不可直接静脉注射。,庆大霉素用途及副作用,新霉素及其衍生物,新霉素是由链霉菌产生的，分离出A、B、C三种成分，其中以,新霉素B为主要成分,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素的主要特征：,1.具有1220元环的大环内酯母核,2.在大环上通过羟基以苷键与13个去氧氨基糖,缩合成碱性苷,1.抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；,大环内酯类抗生素的作用特点,2.细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；,3在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液，口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；,4.血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；,5.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎,大环内酯类抗生素的发展概况,1.1952年发现的首个大环内酯类抗生素红霉素主要用于耐药,性金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌,2.70年代后期发现红霉素及其衍生物对某些致病源如支原体、,衣原体、变性杆菌等有特殊疗效,3.80年代半合成罗红霉素、阿奇霉素等第三代红霉素上市,大环内酯类抗生素的理化特点,1.无色碱性化合物，易溶于有机溶剂,2.酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环易破坏,大环内酯类抗生素的作用机制,作用于敏感细菌的,50,S,核糖体亚单元，通过阻断转,肽作用和（或）,mRNA,转位而抑制细菌的蛋白质合成,由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的类似性，,故交叉耐药关系密切,红霉素,R=OH,R,1,=CH,3,红霉素A,R=H,R,1,=CH,3,红霉素B,R=OH,R,1,=H,红霉素C,红霉素是第一个临床使用的大环内酯类抗生素，是从红色,链丝菌中产生的，有A、B、C三种成分，A为主要活性成分,红霉素在酸性条件下失活,红霉素的结构改造,红霉素抗菌谱窄，水溶性小，对酸不稳定，在酸催化水解,反应中参与的基团有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因而结构,改造主要在这些部位,1.罗红霉素,2.克拉霉素,3.氟红霉素,4.地红霉素,5.阿奇霉素,罗红霉素,将9位酮羰基转化为肟，对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小,氟红霉素,在8位引入氟原子，可抑制分子的分解反应，阻断形成脱,水红霉素半缩酮的脱水过程，对酸稳定,阿奇霉素,15,元氮杂大环内酯，可阻止分子内半酮缩醇的形成，对酸稳定,半衰期长，比红霉素抗菌谱广，具有独特的药代动力学，吸收,后可被转运到感染部位达很高阻止浓度且抗生素后效应长,红霉素及其衍生物的构效关系,2.红霉素脱氧糖胺的C-3位二甲氨基是抗菌活性的药效基团，,任何改变将导致活性下降或消失,1.红霉素的内酯环是抗菌活性必须结构，开环时抗菌活性将,大幅下降,红霉素及其衍生物的构效关系,3.克拉定糖的C-3位甲氧基和C-4位羟基对抗菌活性影响较大,改变时一般会导致活性下降，但C-4-O形成磺酸酯或被氨基取,代时，可改善活性,红霉素及其衍生物的构效关系,4.红霉素内酯环C-9位羰基对活性影响很大，还原时可使活性,消失，而形成肟或以氨基取代时可保留活性，肟中羟基进一步,迷化或酯化可增加对酸的稳定性,红霉素及其衍生物的构效关系,5.对红霉素内酯环C-6或克拉定糖C-4羟基的烷基化可增强,化合物的耐酸性，甲氧基活性最强，但随烷基碳链增长，或,氧-烷基数目增加，抗菌活性降低,作业,1.写出阿昔洛韦和利巴韦林的化学结构式并阐述其可能的抗病毒作用机理及其在抗病毒治疗中的应用。,2.试写出4种作用于HIV-1逆转录酶的核苷类药物化学结构式,3.简述磺胺类药物的作用机理,4.写出诺氟沙星的化学结构式并简述其抗菌作用特点,5.简述喹诺酮类药物的构效关系,麦迪霉素及其衍生物,麦迪,霉素是从米加链霉素菌中产生的，包括麦迪霉素,A,1,-A,2,其中以,A,1,为主,麦迪,霉素对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等效率高且不良,反应小，毒性低,麦迪霉素及其衍生物,可在C-9、C-2、C-3及C-4引入酰基，麦迪霉素的活性与,亲酯性有关，酰化物更易透入细菌细胞中去，在C-3及C-4,位引入酰基可提高化合物进入细胞的渗透性,螺旋霉素及其衍生物,由螺旋杆菌产生的含有双烯结构的16元大环内酯,1954年法国首先分离获得螺旋霉素，其本身为多组分抗生素,抗菌作用强，组织细胞内浓度高，不良反应低，具有持续抗,生素后效应,螺旋霉素及其衍生物,螺旋霉素对酸不稳定，在3和4位强其乙酰化得乙酰霉素,乙酰霉素与螺旋霉素抗菌谱相同，但对酸稳定，体内经水解,成螺旋霉素,作用与用途,：本品对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具良好抗菌作用。对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、拟杆菌属、消化球菌和消化链球菌以及衣原体属、支原体属、弓形体等亦具抑制作用。肠道革兰阴性杆菌通常耐药,螺旋霉素及其衍生物,1.由于肝胆系统是乙酰螺旋霉素排泄的主要途径，故严重,肝功能不全患者慎用本品。,2.轻度肾功能不全患者不需作剂量调整，但乙酰螺旋霉素,在严重肾功能不全患者中的使用尚缺乏资料，故应慎用。,3.如有过敏反应，立即停药。,螺旋霉素注意事项,其他抗生素,1.氯霉素及其衍生物,2.多肽类,3.林可霉素及其衍生物,4.大观霉素,氯霉素,1.由链霉菌产生的、早期应用的一种广谱抗生素，是抑制伤寒,斑疹伤寒方面的首选药物,2.该药毒性大，抑制骨髓造血系统，可引起再生障碍性贫血,氯霉素的构效关系,1.苯环上对位硝基是必要活性基团，临、间位取代时均无效,以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性如甲砜霉素,（SO,2,CH,3,）不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高，,无刺性，用乙酰基取代硝基的乙酰氯霉素作用与甲砜霉素,相似，但硝基以CN，CONH,2,，NH,2,，NHR，OH等取代时活性消失,氯霉素的构效关系,2.苯环是必须基团，其他杂环、酯芳环如萘基、呋喃基、,吡啶基、噻吩基等抗菌效力均下降,3.氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R，2R异构体才有抗菌,活性,4.而氯乙酰胺基为侧链时抗菌活性最强，其他取代基均减小,活性，如NHCOCHF,2,，NHCOCH,2,I，NHCOCHBr,2,取代时抗菌活,性会下降,多肽类：,多粘菌素类,DAB,、二氨基丁酰基，Thr苏氨酸，Leu亮氨酸,多粘菌素类是由,多粘杆菌产生的，是多种氨基酸和脂肪酸结,合成的碱性多肽，已发现有多粘菌,A,、,B1,、,B2,、,C,、,D,等，他,们有共同的环状多肽结构,多粘菌素类,抗菌作用及临床应用,对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。,多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，过去曾用于对其他抗生素耐药的绿脓杆菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。但现在已被疗效好、毒性低的其他抗生素所取代。仍可局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。多粘菌素口服用于肠道手术前准备,多肽类抗生素具有表面活性，含有带正电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带负电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。,环孢菌素A,环孢菌素代表着由木属真菌产生的代谢产物，主要成分是环,孢菌素A和少量环孢菌素C,环孢菌素A,1.环孢菌素A是具有环状结构的11肽化合物，由11个氨基酸,残基组成的33员环寡肽,2.除环孢菌素A外还分离到B、C等26种组分，各组分的主要,区别是6、7或5位序列上氨基酸的残基不同,环孢菌素A构效关系,1.序列6的氨基酸碳链对生物活性有重要影响，移去非极性,的侧链或改造羟基，免疫活性会急剧下降而且含双键化合,物比二氢化合物活性高,2.序列7的氨基酸可以作某些改变，如氨基酸含有23个烷基,碳链，仍有良好活性且生物活性与5、6、7和8位氨基酸序列,相关,一、了解抗生素发展概况的分类。,二、了解抗生素生物合成的一般方法。,三、-内酰胺类抗生素,1、熟悉青霉素的来源，掌握其结构与性质。,2、了解半合成青霉素的耐酸、广谱、长效特性。,3、了解,头孢菌素,的来源、发展及结构改造。,4、熟悉临床常用半合成青霉素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素）和,头孢菌素,（头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻肟、头孢曲松）的结构、药效。,5、了解-内酰胺类抗生素的作用机制及-内酰胺酶抑制剂的发展。,6、了解-内酰胺类抗生素的构效关系。,四、了解四环素抗生素的发展构效关系，掌握四环素的结构、性质，熟悉土霉素、金霉素、强力霉素的结构和性质,五、简介氨基糖 类、大环内酯类、力复霉素类。,六、掌握氯霉素的结构和性质，熟悉其合成方法。,胆碱受体激动剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂,乙酰胆碱,1.乙酰胆碱是胆碱能神经的递质，在调节自主神经系统（包括,交感神经和副交感神经）功能上起重要作用,乙酰胆碱,2.胆碱能神经兴奋时，乙酰胆碱从囊泡中释放出来，与突触,前膜和后膜上的胆碱受体结合，使效应器产生生理效应,胆碱能受体,乙酰胆碱具有拟似天然生物碱毒,蕈,碱和烟碱的双重药理效应,因此存在两种胆碱受体即碱毒,蕈,碱样胆碱受体（M胆碱受体）,和烟碱胆碱受体（N胆碱受体）,毒,蕈,碱,烟碱,烟碱样胆碱受体（N胆碱受体）,主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞，主要功能是在介导,神经肌肉接点和植物神经节处乙酰胆碱的释放,N胆碱受体蛋白是一种配体门控离子通道受体，它有一个跨膜离子通道（相当于门），而配体乙酰胆碱（相当于门控者）通过与受体相互作用调节K,和Na,通过离子通道,烟碱样胆碱受体（N胆碱受体）,由四种不同的亚单位组成的一种五聚体糖蛋白，呈圆筒形,2个,亚单元被其他亚单元隔开，五个亚单元围绕着一个充满,水的中央空洞对称排列，中央孔洞为离子通道，主要调控钠、,钾、钙离子的流动,N胆碱受体模型,离子通道,平均直径6.5nm,每个,亚单元上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道由关闭变为开发，产生钠、钾、钙离子外流，使细胞膜去极化,烟碱样胆碱受体（N胆碱受体）,毒,蕈,碱样乙酰胆碱受体,1.主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处和少数,释放乙酰胆碱的交感神经节后纤维如支配汗腺分泌和骨骼肌,血管舒张的神经,2.现在已经发现M胆碱受体至少包括两种药理性质不同的亚型,称M1和M2亚型，其中M1主要分布在植物神经节突触前膜和,大脑，M2受体主要分布在植物神经系统神经节后膜组织,乙酰胆碱的立体化学,1.乙酰胆碱无旋光活性，但很多天然及合成的胆碱能受体,激动剂和拮抗剂有旋光活性，通常对映体之间活性相差数,倍，因此研究乙酰胆碱的立体化学能更好的了解乙酰胆碱,与受体部位的相互作用，乙酰胆碱与不同受体亚型作用的,药效构象及胆碱能受体的性质和功能，为胆碱能药物的合,理设计提供理论基础,2.柔性分子，存在多种可能的构象,乙酰胆碱的构象,顺叠,顺错,反错,反叠,M胆碱受体激动剂,乙酰胆碱是胆碱能神经的化学递质，具有重要的生理功能,但它本身不能作为临床药物，对乙酰胆碱分子结构中季铵,基部分，乙酰基及连结季铵和酯基的中间亚乙基链作结构,作结构修饰，发展了临床的M胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的化学结构修饰,1.分子中季铵基部分的氮原子倍砷（As,(CH,3,),3,）或硫,（S,(CH,3,),3,）取代时活性很小无临床应用价值，而碳原子,取代时（C,(CH,3,),3,）无活性，季铵基的3个甲基用较大的烃,基取代后均无激动活性，当3个甲基被3个乙基取代时具有拮,抗作用，仅一个甲基用乙基或丙基取代时活性很低，当3个,甲基逐次用氢取代所得的叔胺、仲胺和伯胺活性逐次减小,乙酰胆碱的化学结构修饰,2.对乙酰胆碱结构中亚乙基桥链的修饰表明，酯和季铵间碳链,的长度对活性有关键影响，间隔3个碳原子时活性显著降低，间,隔4个碳原子时M胆碱受体活性极低，乙酰胆碱的亚乙基上的氢,原子若被大于甲基的基团取代，活性显著小于乙酰胆碱,乙酰胆碱的化学结构修饰,2.乙酰胆碱的亚乙基的,位或位引入,甲基得到乙酰胆碱的手性,类似物，乙酰-,-甲基胆碱具有选择性M受体激动作用，强度与,乙酰胆碱相似，不易被乙酰胆碱酯酶水解，临床可用于治疗青,光眼，,乙酰-,-甲基胆碱的烟碱样作用强于,毒,蕈,碱样受体作用,但两者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值,乙酰-,-甲基胆碱,乙酰-,-甲基胆碱,乙酰胆碱的化学结构修饰,