高血糖的危害和干预从基础到临床.ppt

Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,高血糖的危害和干预,从基础到临床,内容提要,高糖毒性与氧化应激,高血糖与心血管事件危险的循证医学证据分析,糖苷酶抑制剂与心血管事件发病危险的评价,从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999,Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000,Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998,Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.,高血糖的诊断,IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemia,CH,I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose,IFG+IGT,IPH,Isolated,Post-,Challenge,Hyper-,glycemia,Isolated,Impaired,Glucose,Tolerance,FPG(mmol/L),OGTT,2小时血糖,(mmol/L),7.0,7.8 11.1,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,Euglycemia,空腹血糖与 负荷后血糖的比较,空腹血糖较优 2,h,血糖较优,诊断,DM,的敏感性 ,诊断,DM,的特异性 ,与心血管事件的联系 ,与全部原因死亡的联系 ,反映,细胞基础胰岛素分泌 ,反映,细胞早相胰岛素分泌 ,反映外周胰岛素抵抗 ,反映肝脏胰岛素抵抗 ,省钱，省事，重复性好 ,已被证实干预可延缓或预防,DM,NGT,阶段,，,细胞葡萄糖敏感性,和,组织胰岛素敏感性,即,已显著下降,Ferrannini E,DeFronzo RA.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90(1):493-500.,氧化应激,引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EASD,Munich,Germany,Antonio Ceriello,细胞内氧化应激,Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816,营养过量摄入,缺乏运动,细胞内葡萄糖,和,FFA,超载,线粒体内氧化应激,内皮细胞,受损,肌肉、脂肪组织,胰岛素抵抗,2,型糖尿病(,DM),细胞胰岛素,分泌减少,代谢综合征,心血管事件,糖耐量低减(,IGT),过量的过氧化物抑制了催化糖分解的,GAPDH(,磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。,6-,磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（,DHAP,）转变为二酯酰甘油（,DAG,）增加，激活,PKC,；丙糖过多转化为,AGE,的前体甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6,磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N,乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.,ROS,通过激活聚,（,ADP-,核糖基）聚合酶,(PARP),抑制,GAPDH,细胞浆,高血糖,ROS,PARP,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,AGE,形成,己糖胺通路活性,血管并发症,多元醇通路 活性,PKC,激活,NF-,B,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64,th,ADA,2004,线粒体,氧化应激：糖尿病和血管并发症进展的共同机制,糖尿病前,餐后高血糖为主,进一步加重糖代谢紊乱,糖尿病后,高血糖引发血管并发症,UKPDS,血糖控制与慢性并发症关系研究,1977,1997,年,英国,23,个医疗中心参加,新诊断,2,型糖尿病,5,102,例,1998,年发表随机化对照试验结果,2000,年发表流行病学观察性研究结果,UKPDS（RCT）,严格控制血糖未能明确阻止大血管病变的发生,非致死性,MI,致死性中风,非致死性中风,P,=0.057,致死性,MI,-6%,P,=0.63,-21%,P,=0.60,+17%,P,=0.72,+7%,Stratton,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12,UKPDS（,观察性研究,）,血糖与心肌梗死的关系具有阶段性,0,2,0,4,0,6,0,8,0,0,5,6,7,8,9,1,0,1,1,心肌梗死,平均,HbA,1c,(%),Incidence per1000 patient-years,UKPDS,研究留下的问题,？,血糖与大血管病变的关系究竟如何？,UKPDS,研究,RCT,试验未考虑到的因素,餐后血糖？,UKPDS,后的流行病学证据,心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系,Tuomilehto J.Diabetes Care.2003 Mar;26,(3):688-96.,4,3,2,1,0,4,3,2,1,0,样本人数,(,x1,000),0246810121416,OGTT,2,-hour,血糖,(,mmol/L),相对危险,DECODE,研究,NFG,IFG,DM,NGT,IGT,DM,空腹血糖作为诊断标准,餐后2小时血糖作为诊断标准,DECODA,研究,死亡相对危险,空腹血糖对所有原因死亡的预测能力依赖于2小时血糖,校正已知心血管危险因素,+空腹血糖,校正已知心血管危险因素,+2小时血糖,Nakagami T;DECODA Study Group.Diabetologia.2004 Mar;47(3):385-94.,HbA,1c,=FPG+PPG,HbA,1c,反映长期血糖平均控制情况,FPG,反映空腹血糖水平,PPG,反映峰值血糖水平,研究设计,290例2型糖尿病患者未接受胰岛素和拜唐苹治疗,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,4,点监测 6点监测,CGMS,餐后血糖,基础血糖,6,7,8,9,10,HbA1c,（,%,）,基础和餐后血糖对,HbA,1c,的贡献,餐后血糖对,HbA,1c,的贡献最多达70%，最少约45%,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,Stratton,et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12,UKPDS（,观察性研究,）,血糖与心肌梗死的关系具有阶段性,0,2,0,4,0,6,0,8,0,0,5,6,7,8,9,1,0,1,1,心肌梗死,平均,HbA,1c,(%),Incidence per1000 patient-years,高血糖 高游离脂肪酸,糖苷酶抑制剂,线粒体,O,2,-,PKC,NF-B,NDAPH,氧化酶,iNOS eNOS,O,2,-,NO,Peroxynitrite(,过氧化亚硝酸盐,ONOO-),粘附分子,促炎细胞因子,DNA,损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine,硝基酪氨酸,脂肪细胞 胰岛素抵抗,肌肉 胰岛素抵抗,内皮 内皮功能失调,细胞 胰岛素生成/分泌缺陷,Antonio Ceriello,ATVB.2004;24:816,Antonio Ceriello,EASD 2004/Camillo Golgi lecture,高糖毒性引起,细胞团数量减少,Hideaki Kaneto,et al.Diabetes,1999,48:23982406,C57BL/KsJ-d b/d b,小鼠,16,周龄，腹腔注射葡萄糖耐量试验（,IPGTT,，,1,克,/,公斤体重）,免疫染色法检测,细胞团,高糖环境下,细胞数量显著减少,补充乙酰半胱氨酸,+Vit C+Vit E,高糖毒性引起,细胞凋亡,Hideaki Kaneto,et al.Diabetes,1999,48:23982406,红色,:,胰岛素 浅褐色,:,凋亡细胞,C57BL/KsJ-d b/d b,小鼠,16,周龄，腹腔注射葡萄糖耐量试验（,IPGTT,，,1,克,/,公斤体重）,TUNEL,法检测,细胞凋亡,红色,:,胰岛素,R.Paul Robertson,JBC,2004,279(41).4235142354,遗传因素,Apolipoprotein E4,醛糖还原酶,Z2,等位基因,血管紧张素转换酶基因多态性,PPAR,基因多态性,血管紧张素受体基因多态性 等,遗传易感性,氧化应激,蛋白激酶,C,NF-KB,，,ROS,炎症细胞因子,硝基酪氨酸等,启动,高糖毒性,脂毒性,AGE,产物形成,基因外因素,功能改变,进行性病理改变,月,年,餐后高血糖形成研究热点之一,1.,提高糖尿病确诊率和知晓率,2.,关注,IGT,人群,糖尿病前期预防糖尿病,IGT,人群心血管风险增高预防大血管病变,降低死亡风险,3.,更新控制血糖的概念持续控制,全天平稳,强化治疗,拜唐苹对2型糖尿病患者外周血单个核细胞,NF-kB,结合活性的影响,Visit 1:,治疗前,Visit 2:,治疗后8周,f,餐前水平,p,餐后水平,Rudofsky G et al.,Horm Metab Res 2004;36:1-9,安慰剂组 拜唐苹组,拜唐苹显著降低,IGT,个体的,2,型糖尿病和心血管事件发病风险,38,STOP-NIDDM,STOP,NIDDM,拜唐苹,显著,降低,IGT,人群的2型糖尿病发病危险,Chiasson JL et al.Lancet 2002;59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次,OGTT,阳性,为标准,以连续2次,OGTT,阳性,为标准,24.8%,(,p=0.0015),35.8%,(,p=0.0017),39,STOP,NIDDM,拜唐苹降低,IGT,人群心血管事件发病危险,91%,p=0.0226,心肌梗死,34%,p=0.0059,高血压,49%,p=0.0326,任一心血管事件,40,Chiasson JL et al.JAMA.2003，290:486-94.,STOP,NIDDM,拜唐苹显著降低,IGT,人群平均,IMT,厚度,平均,IMT,厚度增加值,(mm),P=0.027,M.Hanefeld et al.Stroke.2004;35:1073-1078,平均干预时间为,3.9,年,日治疗剂量为,300 mg/,天,STOP,NIDDM,2004年1月在欧洲心脏杂志发表,进行分析的基础要求,7,项随机、双盲、安慰剂作为对照的拜唐苹干预研究,每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天,拜唐苹组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天,MeRIA,7,荟萃分析,Me,ta-analysis of,R,isk,I,mprovement event under,A,carbose,Hanefeld M et al.,Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,纳入,MeRIA,7,荟萃分析的研究概况,研究,国家,样本量,拜唐苹,剂量,干预时间(周),拜唐苹,组,安慰剂组,50,mg,100,mg,200,mg,Nr.54,以色列,69,70,78,Chiasson,等,1994,加拿大,172,182,52,No.556,美国,190,96,56,Hasche,等,1999,德国,35,38,104,Campbell,等,1998,英国,507,259,164,Bachmann,等,奥地利,183,188,78,德国,希腊,拉脱维亚,爱沙尼亚,Josse,等,2003,加拿大,92,99,52,Hanefeld M et al.,Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,拜唐苹显著降低,2型糖尿病患者心血管事件发病危险,在,STOP-NIDDM,研究,IGT,人群中观察到的拜唐苹心血管收益，在2型糖尿病中同样存在,70,60,50,40,30,20,10,0,发病危险(%),心肌梗死,任一心血管事件,-35%,-64%,Hanefeld M et al.,Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,P=0.012,P=0.0061,检索,MEDLINE,、EMBASE、Current Contents、LILACS、,进行中的试验数据库和文献列表,从,1,491,个相关试验中选取了符合入选条件的,41,项试验，并采用,Meta,分析软件包对之进行荟萃分析,-,糖苷酶抑制剂在2型糖尿病患者的应用,Cochrane,系统综述和荟萃分析,纳入荟萃分析的临床试验入选标准,随机对照试验,至少持续,12,周,-,糖苷酶抑制剂,单药治疗法和其它任何一种治疗方法进行对比,测定指标至少包括下列一项：死亡率、发病率、糖化血红蛋白（,GHb,）、,血糖、血脂、胰岛素水平、体重或不良事件,-,糖苷酶抑制剂对糖尿病相关终点事件无影响？,评判终点不同：效果和安全性,纳入条件不同,和心血管终点的评判,-,糖苷酶抑制剂在2型糖尿病患者的应用,Cochrane,系统综述和荟萃分析,样本量不足,41,项研究仅有,3,项研究参加糖尿病相关终点事件的评价,-,糖苷酶抑制剂在2型糖尿病患者的应用,Cochrane,系统综述和荟萃分析,研究,干预时间 （周）,随机患者数 （人）,诊断糖尿病平均时间 （月）,UKPDS,(阿卡波糖),156,256,87.2,US,(,阿卡波糖),24,290,70.9,US,(,米格列醇),56,411,64.4,干预时间不足,-,糖苷酶抑制剂在2型糖尿病患者的应用,Cochrane,系统综述和荟萃分析,研究,干预时间（年）,UKPDS/DCCT,10,年,CARDS,3,年,HPS,5,年,HOPE&MICRO-HOPE,4.5年,不同文献中的糖尿病相关终点不同,-,糖苷酶抑制剂在2型糖尿病患者的应用,Cochrane,系统综述和荟萃分析,Cochrane,系统综述和荟萃分析,UKPDS,糖尿病 相关死亡,由于,心肌梗死、周围血管病变、肾病、猝死、中风,、高血糖或低血糖引起的死亡,由于,心肌梗死、周围血管病变、肾病、猝死、中风,、高血糖或低血糖引起的死亡,糖尿病 相关并发症,心肌梗死、心衰、心绞痛、中风、截肢,心肌梗死、心衰、心绞痛、中风,、截肢,神经病变、,肾脏病变、勃起功能障碍、视网膜病变,因视网膜病变接受光凝治疗、肾衰、玻璃体出血,UKPDS,研究在20年的最后5年加入阿卡波糖干预,患者大多在联合用药的基础上进一步采用阿卡波糖进行治疗,荟萃分析并未得到,UKPDS,的实际结果,糖尿病相关终点和糖尿病相关大血管病变终点有所不同,UKPDS,研究中患者已经接受大量的药物治疗，严重影响治疗的依从性（干预一年后，阿卡波糖治疗组仅有49%的患者继续参加研究，到第三年试验结束，更仅有39%的患者在组）,如何看待,UKPDS,研究中阿卡波糖干预亚组的结果,内容提要,高糖毒性与氧化应激,高血糖与心血管事件危险的循证医学证据分析,糖苷酶抑制剂与心血管事件发病危险的评价,从循证医学证据看高血糖与心血管事件发病危险的关系,DPP,研究,：,FPG,平均变化情况,安慰剂组,二甲双胍,生活方式,随机化后时间（年）,Knowler WC,et al.,N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403,DPP,研究,：,HbA,1c,平均变化,安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,Knowler WC,et al.,N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403,总结,高糖毒性与氧化应激,：密切相关,UGDP,和,UKPDS,的结果尚不能完全回答高血糖与心血管事件危险的相互关系,：需要进一步研究,糖苷酶抑制剂显著降低2型糖尿病患者的心血管事件发病危险,：证据确切,高血糖与心血管事件发病危险：,与餐后血糖更相关,谢谢！,