雄激素拮抗剂和前列腺癌.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/1,#,孙颖浩,上海长海医院泌尿外科,雄激素拮抗剂和前列腺癌,雄激素拮抗剂和前列腺癌,1/26,前列腺癌激素治疗,Charles Brenton Huggins,Nobel Prize in Medicine,1966,去势治疗（Castration）,雄激素拮抗剂（Anti-androgen）,全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（MAB）联合激素治疗（CAB）,雄激素拮抗剂和前列腺癌,2/26,雄激素拮抗剂作用机制（一）雄激素和雄激素受体,男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮95左右，是男性雄激素主要起源。即使只有5血浆睾酮起源于类固醇，不过前列腺中DHT却有1040起源于肾上腺。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,3/26,testosterone enters the cell and is reduced to 5dihydrotestosterone(DHT)by 5-reductase.DHT binds to the androgen receptor,and the complex moves into the nucleus,where transcription control of Androgen dependent genes occurs.,雄激素拮抗剂作用机制（二）雄激素和雄激素受体,雄激素作用于靶细胞是经过雄激素受体介导。雄激素受体广泛存在于全身各组织中，也广泛分布在前列腺上皮细胞及部分基质细胞中。DHT同雄激素受体结合能力要比睾酮对雄激素受体结合能力大4-5倍。DHT结合到特定基因开启区域并激活雄激素受体，从而调整转录，指导蛋白合成、细胞生长和分化。,假如不能与雄激素受体结合，雄激素就不能发挥其生物学效应。,雄激素拮抗剂,雄激素拮抗剂和前列腺癌,4/26,抗雄激素药品分类,Pure Antiandrogens and Steroidal Antiandrogens,抗雄激素药品,单纯雄激素拮抗剂,类固醇雄激素拮抗剂,竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点，同时作为一个孕激素，能够直接抑制垂体LH产生，降低睾酮产生。代表药品：醋酸氯羟甲基孕酮（醋酸色普龙，CPA）,仅有竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点作用，同时能够竞争性抑制下丘脑负反馈抑制作用，所以引发继发性下丘脑GnRH及LH分泌增加，从而刺激睾酮分泌。代表药品：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比卡鲁胺（康士得）。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,5/26,抗雄激素药品内分泌作用比较,作用结果,单纯雄激素拮抗剂,类固醇雄激素拮抗剂,血浆睾酮（T）,双氢睾酮（DHT）,促黄体生成素（LH）,雌二醇（E,2,）,前列腺体积,乳房肿大,雄激素拮抗剂和前列腺癌,6/26,前列腺癌激素治疗方式对血睾酮影响,方式,血睾酮（ng/ml）,抵达最低点时间,参考文件,正常血睾水平,5.72 1.35 ng/mL,Coffey（1992）,(19.8 4.7 nmol/L),手术去势,正常水平510,8.6,3.2h,Lin et al(1994),0.2(0.2nmol/),LHRH类似物,0.2(0.2nmol/),34week,Campbells urol(8th),乙烯雌酚,1mg/day,0.8,第7天测定,Maclder et al(1972),0.75,第4周测定,Sheaver et al(1973),3mg/day,0.2-0.5,38.3,15.5days,Lin et al(1994),flutamide,正常水平1.5倍,Campbells urol(8th),CPA,正常水平25%,Campbells urol(8th),雄激素拮抗剂和前列腺癌,7/26,问题（一）,雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药品去势相比效果怎样？,雄激素拮抗剂和前列腺癌,8/26,Seidenfled对MEDLINE,Cancerlit,EMBASE,Cochrane Library databases 等几个数据库中1966年3月1998年8月共1477篇文件，6600名患者数据统计分析结果如图：,DES：3mg/d.NSAAs包含氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d.,Antiandrogens包含 NSAAs以及cyproterone(类固醇雄激素拮抗剂）,雄激素拮抗剂和前列腺癌,9/26,结论（一）：,1、,cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens.,一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者生存率无差异,2、,No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens.The meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027(CI,0.973 to 1.487)for bicalutamide and 1.9583(CI,0.369 to 10.394)for flutamide.,二、没有康士德和氟他胺数据直接对比，假如分别与手术去势相比，,康士德hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,10/26,结论（二）,1、,These results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective.,一、全部治疗中手术去势效果依然是最正确，是前列腺癌激素治疗“金标准”。,2、,DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy,二、乙烯雌酚（3mg/day）与LHRH类似物治疗效果与手术去势治疗效果基本等同。,3、,patients treated with nonsteroidal*and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates.,三、单纯雄激素拮抗剂或类固醇雄激素拮抗剂与手术去势相比，患者（2年）生存率较低。,（nonsteroidal包含氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d）,4、,Most trials that compared an antiandrogen with DES or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference.,四、大多数研究显示雄激素拮抗剂治疗失败时间与手术去势和乙烯雌酚相比无显著统计学差异。,多数研究并不支持单独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,11/26,结论（三）,研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d剂量分别与去势治疗相对比文件，有以下结论：,1、康士得50mg或100mg/日治疗前列腺癌效果不如去势治疗。,2、对于M0期前列腺癌康士得150mg/日 能够到达与去势治疗相同生存率（随访4年-200周）。,3、对于M1期前列腺癌康士得150mg/日效果不如去势治疗。,Urology.1998 Mar;51(3):389-96.,Eur Urol.1998;33(5):447-56.,雄激素拮抗剂和前列腺癌,12/26,问题（二）,去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果怎样？,雄激素拮抗剂和前列腺癌,13/26,Fujikawa对手术去势或药品去势前列腺癌复发患者，加用氟他胺，结果表明：那些在手术或药品去势治疗后，PSA水平降至1年以上患者在改用氟他胺以后出现PSA下降发生率要高。,一样，对于去势氟他胺患者，在出现PSA水平升高或者已经排除了氟他胺撤退综合征时，改用康士得也是有效（33）。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,21/26,问题（六）,关于5还原酶抑制剂,雄激素拮抗剂和前列腺癌,22/26,非那甾胺（finasteride）又称保列治(proscar)或MK906，是一个含有特异性、强有力型5-还原酶抑制剂（5R），能选择性地抑制5-还原酶，阻止睾酮向DHT转化，能使血浆和前列腺组织中DHT显著下降。,5还原酶抑制剂：,理论基础,理论上5R 能选择性去除DHT，应该能够抑制肿瘤生长而不干扰睾酮生物功效（如保持性欲和性功效），不过事实并非如此，就当前而言5R单独临床效果和潜在作用是有限。不过联合应用可能有一定前景。,雄激素拮抗剂和前列腺癌,23/26,非那甾胺在一项对有转移前列腺癌患者小型研究中，发觉单独应用保列治能降低血浆中PSA水平，但不能到达药品或手术去势对前列腺癌效果。Andriole一项研究也发觉，将非那甾胺与抚慰剂比较，双盲随机应用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人，结果显示前者能够使PSA上升延迟（12个月：9个月）。,5还原酶抑制剂：,临床研究,雄激素拮抗剂和前列腺癌,24/26,5还原酶抑制剂：,临床研究,临床研究：对一组106名M1从未进行过治疗前列腺癌患者随机分给“诺雷德 保列治”、“诺雷德+flutamide”、“保列治 flutamide”三组不一样MAB方案进行24周治疗，结果发觉：患者血PSA出现下降时间和下降程度三组之间并没有统计学差异。患者bone scan scores和pain scores 也无统计学差异。,Kirby R,Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland.International Prostate Health Council(IPHC)Trial Study Group.,Prostate.1999 Jul 1;40(2):105-14.,雄激素拮抗剂和前列腺癌,25/26,谢 谢,雄激素拮抗剂和前列腺癌,26/26,