肿瘤标志物在临床使用中的质量管理.pptx

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤标志物临床应用质量要求,程 英 豪,NACB,检验医学实践指南,0701,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第1页,两本书,NACB起草,肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求,NACB起草肿瘤标志物临床应用导则与提议,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第2页,美国国家临床生化研究院（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）检验医学实践指南（LABORATORY MEDICINE PRACTICE GUIDELINES，LPMG）关于肿瘤标志物在临床实践中应用：,质量要求目标在于勉励初级保健医生、医院内科和外科医生、肿瘤教授和其它医疗保健专业人员更恰当地适用肿瘤标志物,。,肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第3页,肿瘤标志物在临床实践中应用,-,质量要求,分析前质量要求,分析中质量要求,分析后质量要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第4页,分析前要求,-肿瘤标志物选择、样本类型、采样时间、样本处理,分析中要求,-检测标准化、试验室内和试验室间质量控制、干扰,分析后要求,-参考区间、解释肿瘤标志物结果汇报,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第5页,分析前质量要求,据统计，分析前阶段失误大约是分析中阶段失误,10倍,。分析前阶段失误主要发生在标本处理过程中，,肿瘤标志物分析前误差主要是样本处理错误（如，不适当采样处理、溶血样本、样本量不足、错误样本和数据输入不正确等）,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第6页,分析前质量要求,样本类型,样本稳定性,测试选择,取样安排,取样时机,临床条件,服药/其它治疗/生活方式,样本污染,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第7页,分析前质量要求,Table 1:National Academy of Clinical Biochemistry(NACB)Recommendations:Quality Requirements in the Pre-Analytical Phase,表,1:NACB提议：分析前阶段质量要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第8页,分析中质量要求,分析中,质量,要求,：,检测标准化、试验室内和试验室间质量控制、干扰,分析中质量确保主要是经过严格试验室内质量控制(IQC)实施和参加设计好能力验证(PT)（试验室间质量评价(EQA)）来取得,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第9页,分析中质量要求,Table 2:NACB Recommendations:Quality Requirements for Assay Validation,Internal Quality Control,and Proficiency Testing,表,2：NACB提议：分析法确认、室内质控和性能验证,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第10页,分析中质量要求,Table 3:NACB Recommendations:Quality Requirements for Minimizing Risk of Method-Related Errors in Tumor Marker Results,表,3,NACB提议：使肿瘤标志物结果方法学相关误差减到最小质量要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第11页,分析后质量要求,Table 4:NACB Recommendations:Quality Requirements in the Post-Analytical Phase,表,4,：,NACB,推荐：分析后阶段质量要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第12页,分析后质量要求,表5 WHO主要肿瘤标志物国际标准（IS）和参考试剂,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第13页,微阵列在肿瘤诊疗中应用,NACB推荐,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第14页,肿瘤标志物临床应用指导标准与提议,Quanlity requirements and control 质量要求与管理,Breast cancer 乳腺癌,Gynecological cancer 妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌,Prostate cancer 前列腺癌,Colorectal cancer 结肠直肠癌,Neuroendocrine tumors 神经内分泌肿瘤,Germ cell tumors 生殖细胞肿瘤,Plasta cell dyscrasia(Monclonal Gammopathies)浆细胞恶性增生（单克隆-球蛋白病）,Lung cancer 肺癌,NACB起草,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第15页,对病人信息进行充分了解，确保试验结果准确性。,肿瘤标志物分析检测要求：,满意测试结果来自于符合要求标本以及经过室内质控（IQC）和试验室间质量评价（EQA）监测评价有效试验方法。,室内质控和室间质控监测评价包含试验重复性、采取标准、所用基质影响、动力学范围、参考品、稳定性、分析结果理论数据、试验方法,（详细内容见表1）。,自动化免疫分析仪器所得试验结果分析内和分析间变异系数,分别5%和10%,，这是手工分析难以到达。,各试验室还应注意影响试验特异性原因。表2总结了,三个最主要可能引发肿瘤标志物检测结果错误原因,。,肿瘤标志物分析检测后要求,表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检测后要求,。用EQC进行试验室间检测结果评价和比较非常主要。,肿瘤标志物检测要求,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第16页,室内质量控制（IQC）要求,重复性,建立测定认可标准,样品与病人血清尽可能相同,IQC样品浓度适合临床应用,评价试验干扰原因,理想分析批内误差应5%；批间误差10%。,选择适当IQC标准。,仅仅采取试剂盒所附质控品是不够，还应包含独立起源可靠血清基质质控品。,应包含肿瘤标志物阴性和低值阳性质控品。需要较宽浓度范围，评价高浓度样本稀释后测定准确度,要求对试验干扰原因（嗜异性和其它抗体、血凝试管中凝血试剂等）进行检验,试验室间质量评价（EQA）要求,适宜浓度EQA样本,试验“稳定性”评价,验证靶值准确度和稳定性,试验说明,EQA样本应含有适宜工作浓度范围，但有时会需要较高浓度EQA样原来评价试验稀释步骤。对于一些分析（如：AFP、hCG）用无分析物血清检验基线可靠性是很主要。,在一定时间内（6-12个月）重复进行相一样本测试，对试验室内试验结果重复性进行评价。,指无现成参考方法时，需要对所使用方法进行以下验证：1 稳定性：对同一样本进行重复测定。2 用已知浓度相关国际标准品进行回收率试验。,对不一样试验室间检测结果进行比较。对试验室间试验比较（参考值范围、结果累计汇报等）很有价值。,表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关试验原因,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第17页,表2.引发肿瘤标志检测错误结果潜在原因,高浓度hook效应,样本间携带,嗜异性或人抗鼠抗体（HAMA）干扰,通常情况下，肿瘤标志物浓度范围会有好几个数量级差异，所以有可能需要确认高浓度样本产生hook效应，以防止低值结果错误汇报。这对于首次进行肿瘤标志物检测病人犹为主要。（能够经过使用高结协力固相抗体、分析两个稀释度样本、或经过后续分析步骤包含清洗步骤来降低hook效应。）,检测高浓度样本会产生样本间携带潜在问题，所以有必要对此进行随时检验。,IgG抗体能够和测定中使用抗体进行反应。通常情况下，因为进行影像检验和治疗而使病人接触鼠单克隆抗体，由此而产生人抗鼠抗体会使肿瘤标志物检测出现错误结果。（能够经过使用阻断剂对样本进行前处理、在反应基质中加入非免疫鼠血清或对样本进行稀释后再进行分析方法来降低HAMA干扰。）,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第18页,表3.肿瘤标志物检测分析后重点要求,经过问询医生获取病人临床信息,参考值范围有效性,了解显著改变或临床相关改变组成原因,改变方法时应进行方案确认,了解肿瘤标志物半寿期,肿瘤标志物临床应用比较,有必要勉励临床医生提供带有说明简短临床信息（如手术后、化疗后等），这有利于确认偶然误差（如可能出现仪器上加错标本等）。,通常来自对应健康人群参考值范围与初始治疗前肿瘤病人有很好相关性。所以，病人自己“基线”值对于肿瘤标志物测定结果含有非常主要参考意义。只有基于有效参考范围，增高甚至在参考范围增高才有临床显著性意义。,应包含生物学变异和分析数据变异。确定25%升高或降低认为含有临床意义，但须进行深入工作。,有利于确认因为改变方法而引发肿瘤标志物检测结果差异（可能需要对以前检测过样本再用新方法进行检测来确认结果差异。）,确定完全去除肿瘤组织后体循环中肿瘤标志物降低50%所用时间,首先需要得到相关肿瘤标志物临床应用信息，再由相关专业组织进行考查比较。,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第19页,TM 半寿期是指肿瘤组织被完全切除后血液循环中TM 下降到50%时间,。这有利于选择TM监测时间和解释TM浓度改变与临床疗效和肿瘤复发关系。若复查间隔时间太短,将误认为肿瘤未被完全切除;间隔时间太长,将无法区分是肿瘤复发还是疗效欠佳。,普通应在治疗结束后5 个半寿期采血为好,这时原有TM 约97%已被去除,。,主要TM 生物半寿期:,CA1929 为48天;CA15-3 为57天;CA125 为5天;CA7224 为37天细胞角质蛋白19 片段(CYFRA2121)为1天;AFP 28天;CEA 28天;PSA 23天;fPSA 1218小时;HCG 1236小时;NSE 1天;SCC 1天。,TM 半寿期,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第20页,肿瘤标志物临床应用指导标准与提议,Quanlity requirements and control 质量要求与管理,Breast cancer 乳腺癌,Gynecological cancer 妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌,Prostate cancer 前列腺癌,Colorectal cancer 结肠直肠癌,Neuroendocrine tumors 神经内分泌肿瘤,Germ cell tumors 生殖细胞肿瘤,Plasta cell dyscrasia(Monclonal Gammopathies)浆细胞恶性增生（单克隆-球蛋白病）,Lung cancer 肺癌,NACB起草,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第21页,乳 腺 癌,美国年诊疗出203，500多例乳腺癌新增病例，39，600名妇女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%机会患乳腺癌。,以下为正在使用或提议使用乳腺癌肿瘤标志物：,1 雌激素和孕激素受体2,CA15-3,3 BR27.29(CA27.29)4,CEA5,HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第22页,1 雌激素和孕激素受体,2 CA15-33 BR27.29(CA27.29)4 CEA5 HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,乳 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第23页,参考值范围,没有肿瘤乳腺组织中性激素受体含量很低（100fmol/mg提取蛋白时，测定结果总不准确度要求则为3040%。3ASCO临床实践指导标准认为应对绝经前和绝经后乳腺癌转移病人进行雌激素和孕激素受体定量测定，以帮助制订临床治疗方案。只有当活检组织不可能进行受体定量检测时才能进行免疫组织化学分析。,乳 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第33页,NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用提议,4CA15-3或BR27.29测定对于经治疗后无症状期和期乳腺癌患者病情复发早期诊疗含有主要意义。乳腺癌病人高CA15-3水平表明存在肿瘤转移。5体循环中CA15-3浓度降低表明病人治疗应答良好；而CA15-3浓度连续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。所以提议用CA15-3跟踪乳腺癌病人临床情况。另外，EGTM还提议同时检测CEA进行肿瘤转移早期诊疗。6因为在其它恶性和非恶性疾病中也可见CA15-3水平升高，所以ASCO临床实践指导标准要求不能仅使用CA15-3进行乳腺癌诊疗和病情确定。7BR27.29临床应用仅限于有深入病变乳腺癌患者随访。8应在分离出血清后马上进行CA15-3检测。血清样本贮存于4可稳定24小时。提议将血清贮存于-20（短期）或-70（长久），以备复试时使用。若需要长久贮存，则不应使用触变胶管（CA15-3在触变胶存在下表现出显著不稳定）。,乳 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第34页,新发觉乳腺癌标志物,表皮生长因子受体,HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白,组织蛋白酶D,尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,表皮生长因子（EGF）,EGF,是分子量为6000单链多肽，三个二硫桥结构使之含有高度热稳定性。,即使ASCO临床实践指导标准中没有纳入EGF受体应用，但EGF受体作为预后因子和预测试验针对EGF受体阳性治疗乳腺癌新药应答显示出越来越高价值,。,HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白,neu肿瘤基因最初从鼠神经母细胞瘤中分离得到，编码一个被命名为“p185neu”分子量为185-kDa表面糖蛋白，呈酪氨酸转氨酶激酶活性，结构类似于EGF受体。最新版ASCO 中提议，对原发性乳腺癌初诊病人和复发病人进行HER2/neu检测以及HER2/neu基因扩增是很有价值。,能够用肿瘤提取物或循环细胞外区域进行HER2/neu肿瘤蛋白检测，但不提议用于预后,。,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第35页,表皮生长因子受体,HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白,组织蛋白酶D,尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,组织蛋白酶D,组织蛋白酶D属于酸性溶酶体蛋白酶，存在于全部细胞中。组织蛋白酶D分解方式类似于乳腺癌和正常乳腺，在培养乳腺癌细胞中是由雌激素介导分泌一个52KDa前体物质。前-组织蛋白酶D是一个磷糖蛋白，可分解为三个分子量分别为48-KDa、34-KDa和14-KDa分子，它们单克隆抗体已经研制出来并用于生产放射免疫分析试剂盒。酶免分析（EIA）和酶联免疫吸附分析（ELISA）试剂盒也已研制出来并用于乳腺癌提取物中组织蛋白酶D分析。,有证据表明，在乳腺癌结节阴性病人中，组织蛋白酶D过表示与较短无症状期和总存活率下降相关,。然而，,ASCO教授组认为，现有数据对于推荐组织蛋白酶D用于乳腺癌病人诊治尚不够充分,。,新发觉乳腺癌标志物,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第36页,表皮生长因子受体,HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白,组织蛋白酶D,尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和组织型纤溶酶原激活剂（tPA)为丝氨酸蛋白酶，其功效是使纤溶酶原转变为纤溶酶。,在生理学和病理学情况下细胞迁移和组织重建过程中，tPA主要参加血管内血栓溶解，而uPA则介导细胞周蛋白分解。uPA酶前体（pro-uPA无活性）由细胞分泌，并在细胞表面与其受体（uPAR）相结合。纤溶酶是一个广谱蛋白酶，在细胞外基质中催化降解各种蛋白质（能够是侵入或转移蛋白质）。纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI-1和PAI-2），由正常细胞和肿瘤细胞产生，与其受体结合可抑制uPA活性。在癌症中，uPA介导肿瘤细胞入侵。,对许多肿瘤组织提取物（包含乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、肠癌）中uPA、PAI-1和PAI-2水平评定都有报导,。假如在同一活检标本中uPA、PAI-1和PAI-2均过表示，就可能准确预测疾病复发和患者总体存活率降低,。,uPA 和PAI-1作为生物学诊疗指标用于临床，还需深入研制出标准化ELISA检测试剂盒和稳定参考品。,新发觉乳腺癌标志物,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第37页,妇 科 癌 症gynecological cancer,妇科癌症约占癌症总数15%，其死亡人数约占癌症死亡总数10%。,从发病频率看，子宫癌最常见，接下来是卵巢癌和宫颈癌，卵巢癌死亡率最高,。,卵巢癌,大约90%卵巢恶性肿瘤都是上皮肿瘤,生长于腹腔上皮,，其余多为生殖细胞肿瘤或性腺基质癌。,因为早期症状不显著，大约70%患者病情会深入发展，总体5年相对存活率为30%；III期和期病人存活率仅为10%。与此相反，早期诊疗出卵巢癌病人存活率为90%。,当前尚无有效方法对无症状妇女进行卵巢癌筛查,。,肿瘤标志物对于检出早期卵巢癌尤其有用,，但现有肿瘤标志物对早期上皮细胞癌诊疗没有帮助。当前，,上皮卵巢癌最好肿瘤标志物是粘蛋白CA125。即使大约80%上皮卵巢癌病人发觉有CA125水平升高，但仅有50%FIGO（国际妇产科联合会）期病人出现高水平CA125。,卵 巢 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第38页,CA125在筛查中应用,用CA125进行筛查主要问题是对于,早期疾病缺乏灵敏度（仅有50%期病人CA125升高）和特异性,。EGTM指导标准提议不要使用CA125进行卵巢癌大规模人群普查和偶发病例检验。,CA125在诊疗中应用,假如病人血清CA125水平是基线水平,两倍,，就应马上进行物理检验、TVS和CT检验。这些检验中任何异常都提醒需要进行腹腔镜检验和腹腔手术。CA125对绝经后妇女初发和恶性盆腔肿块区分诊疗很有帮助。血清中CA125水平显著升高绝经后盆腔肿块妇女患者应马上请外科教授进行腹部全方面检验、肿块取样以及进行网膜切除和细胞减数手术。,卵 巢 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第39页,CA125在预后和监测中应用,在首次细胞降低手术（cytoreductive surgery）后以及细胞毒化疗过程中，CA125水平,降低速度,在许多病例中作为,独立预后因子,能够帮助医生做出适当决定,是否在后续治疗中增加化疗,。在治疗手术和细胞毒化疗以后，应每3个月测定CA125，,若CA125高于35U/ml，或高于本人基线水平，应进行深入检验及可能腹腔镜检验,，以了解病人是否需要再进行化疗。,90%病例中，病人化疗过程中CA125水平升高2倍与病情发展相关,，,指示化疗效果不佳,。然而，疾病发展也可能不伴随CA125升高，假如可能，应进行物理检验和影像分析。,卵 巢 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第40页,参考值范围,95%健康,成年妇女CA125水平35U/ml,。绝经后妇女CA125水平更低（99%健康妇女20U/ml）。,CA125不是卵巢癌特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者CA125水平也会升高。,分析前注意事项,新鲜分离血清应该马上进行CA125测定。血清样本应于4下存放或冻存于-20（短期）或-70（长久），以备复试时使用。,分析中注意事项,NACB认为，CA125测定结果用于病情监测，CV值应15%。在此CV值下，95%可信限范围是2139U/ml，平均30U/ml。EGTM提议，肿瘤标志物自动测定批内变异应10%，并应考虑生物变异和分析不准确度。,分析后结果汇报注意事项,因为各厂家检测试剂盒检测结果略有不一样，所以应在汇报中附加试剂盒标明正常值范围。,卵 巢 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第41页,NACB和EGTM关于卵巢癌肿瘤标志物提议,1、CA125不应用于卵巢癌大规模无症状人群筛查和偶发病例检验。2、对于有乳腺癌和卵巢癌家族史、BRCA1和BRCA2突变或基因错配病人应每六个月进行一次CA125测定和阴道超声检验(TVS），以检验早期卵巢癌。3、CA125水平用于诊疗盆腔肿块以区分女性良性和恶性肿瘤。4、CA125水平可用于决定原发性卵巢癌治疗和预测预后。5、CA125水平可用于记载挽救化疗失败,6、重复冻融能够使CA125活性降低，提议将血清样本贮存于-70。,卵 巢 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第42页,宫 颈 癌,全世界妇女中，宫颈癌发病率仅次于乳腺癌而位居恶性肿瘤发病率第二位。在美国，宫颈癌病人总体5年存活率约为70%，,而对于早期诊疗出宫颈癌病人，成活率上升至大约90%。磷状细胞癌抗原（SCCA）是鳞状细胞癌肿瘤标志物之一，其它宫颈癌肿瘤标志物也已开发出来，如：CEA、hCGcf、TPA和CYFRA21.1,，但当前还不提议用于临床。,宫 颈 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第43页,SCCA在宫颈癌中临床应用,SCCA检测结果能够慎重用于监测临床病例预后改变或决定高危病人辅助治疗,。,确诊IB或IIA期宫颈癌病人血清中SCCA水平升高指示疾病复发危险性增高3倍而且作为非独立指标指示肿瘤大小、分级或淋巴结转移。SCCA检测结果能够慎重用于患者疾病复发监测。76%病例中，连续升高SCCA值指示疾病发展或复发，其中假阳性率为2.85%,。所以准备进行放射治疗或外科手术病人每三个月检测血清SCCA水平有利于决定其治疗方案，但当前尚无相关SCCA临床用途文件。,宫 颈 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第44页,SCCA参考值范围,99%健康妇女SCCA值1.9g/L，妇女SCCA水平比男子高。吸烟和非吸烟者SCCA水平无连续差异。SCCA不是特异性宫颈癌肿瘤标志物，许多类型鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、脑癌和颈癌、食管癌、膀胱癌、阴茎和肛门癌、良性皮肤病、肺病和肾功效障碍都会引发SCCA水平升高。,分析前注意事项,因为唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA，所以血样应防止暴露于皮肤和唾液。,分析中注意事项,SCCA测定平均日间变异为24%，所以在监测疾病复发时，应分别考虑其Cut-off值。,分析后结果汇报注意事项,应同时汇报试剂盒生产厂家标明正常值范围。在美国，测定结果应注明仅作调研用。,宫 颈 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第45页,子 宫 内 膜 癌,当前尚无灵敏度和特异性均到达要求早期子宫内膜癌肿瘤标志物。,CA125是当前最好监测子宫内膜癌肿瘤标志物，大约60%CA125水平升高病人会发生子宫内膜癌复发,。然而像宫颈癌肿瘤标志物SCCA一样，,尚无证据证实CA125水平和病人病情程度相关，所以CA125对子宫癌病人监测所起作用还有待考证。,子 宫 内 膜 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第46页,前 列 腺 癌,在美国，前列腺癌是除皮肤癌外最常见男性恶性肿瘤，其死亡率位居男性恶性肿瘤第二位,。依据美国癌症协会调查，年有189,100例前列腺癌新增病例，30,200人死于前列腺癌。一旦前列腺癌发展到激素抵抗阶段，就没有有效治疗方法。所以，应该提倡早期诊疗和治疗，以预防发病和病情恶化。,前列腺特异性抗原（PSA）在前列腺癌中临床应用,PSA是最主要前列腺癌肿瘤标志物，在临床上广泛用于前列腺癌检测和诊治,。前列腺酸性磷酸酶（PAP）检测结果并不能对PSA检测提供更多有用临床信息。PSA几乎和全部前列腺疾病相关，并不含有肿瘤特异性。在其它情况下，包含良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎都会引发PSA升高。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第47页,PSA在前列腺检验中作用,因为PSA缺乏特异性，因而不能用于评价肿瘤侵袭性，只能用于最严重前列腺癌检测,。,通常PSA参考值范围为04ng/ml,，,但对于全部男性和分析测试来说，这并不是绝正确Cut-off值。大约25%前列腺癌患者PSA水平正常，而50%良性前列腺疾病患者PSA水平升高。,最最近自瑞士研究数据表明，许多确诊前列腺癌患者中PSA水平为13ng/ml，而这些肿瘤患者大多数有显著临床症状,。PSA阳性预测值检测出真阳性数除以检测阳性总数（真阳性+假阳性）在筛查人群中干扰极低（30%）。另外，,使用一些西药和中药治疗会降低血清睾酮水平，使PSA水平降低,。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第48页,PSA参考值范围,使用年纪特异参考范围能够提升年青人和老年人前列腺癌检测特异性。,对于,年青人，提议使用2.5ng/ml作为参考值上限,以提升早期检测灵敏度，但这么会造成假阳性结果增多。与此相反，,对于老年人使用高PSA参考值界限则会造成临床显著性前列腺癌误诊,，延误了早期患者治疗。,即使没有统一意见，但一些教授倾向于在年青人中使用较低PSA上限值，,而在老年人中使用4ng/ml作为上限值。EGTM尚不提议使用年纪特异性参考值范围，因为只有有限依据年纪特异性参考值判断点（小于4ng/ml）进行判断PSA检测结果表现出临床有效性。相反，NABC勉励使用PSA年纪特异性参考值范围。然而因为对PSA用于极小肿瘤检测争论，NACB也不提议使用低PSA Cut-off值（2ng/ml）,。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第49页,PSA在前列腺癌筛查中应用,尽管PSA在临床应用中含有不足，但它依然是当前最好早期前列癌筛查指标，而前列腺癌早期诊疗对病人成功治疗至关主要。,因为前列腺良性疾病中游离PSA而不是结合PSA水平升高,，,所以对于总PSA测定结果在灰区范围410ng/ml病人，考虑游离PSA百分含量以降低一些病人无须要活检,。游离PSA百分含量测定结果所指示前列腺恶性疾病高危病例，依然需要依据屡次活检结果进行确诊。一些报道认为，游离PSA百分含量检测结果也可能含有预后显著性，因为相对低水平游离PSA百分含量与肿瘤更大程度侵袭性相关。然而，另外一些人不一样意这种看法。NACB和EGTM提议游离PSA百分含量用于在高危人群（总PSA血清水平为410ng/ml,而直肠计数检验（DRE）阴性）中区分诊疗前列腺癌和良性前列腺疾病，但需要对游离PSA和总PSA测定结果临床判定界限进行验证。已经有方法能够进行PSA和1-抗糜蛋白酶复合物定量分析，这相对于总PSA在一定程度上提升了检测特异性，但PSA复合物和游离PSA百分含量作用是否等同还有待证实。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第50页,分析前注意事项,NACB对用于PSA测定标本采集和处理作出以下提议：因为有许多原因都会影响PSA含量，所以应确保在任何相关前列腺活动之前进行血样抽取。,也就是说，在射精后最少24小时（假如在24小时以内，应注意最终一次射精时间）、前列腺炎症消退、前列腺活检、经尿道前列腺切除后数周再进行游离PSA检测。,由静脉抽取血样应在3小时内离心分离出血清,。血清样本在冰箱中可保留24小时以上，但应于24小时内进行测定，,不然就应将样本冻存于-20以下（最好在-30以下防止结晶），长久保留温度应在-70以下,。考虑到以上对样本要求在日常工作中可能较难到达，EGTM提议依据采集样本时病人情况而使用特定分析参考值。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第51页,分析和结果汇报注意事项,结果汇报中应注明，单次PSA检测结果不能用于前列腺癌诊疗和判定，应该和物理检验结合使用。,结果汇报中还应分别注明分析试验灵敏度和正常值参考范围，并说明结果不能用作评判恶性肿瘤是否存在证据，除非有另外一些检测结果说明一定程度上升高PSA水平不是因为良性前列腺组织疾病所引发。汇报中还应注明PSA分析（试剂、仪器）生产商，并申明测定结果不能和用其它方法得到结果进行交换。,对病人治疗后监测，单次PSA检测结果不能用于前列腺癌复发诊疗。,根部前列腺切除手术后，PSA连续升高（基于屡次PSA检测结果）指示疾病复发,，若用超灵敏度分析进行根部前列腺切除手术后跟踪随访，应对试验灵敏度进行验证，并将其汇报给临床医生，更主要是要研制出质控品并到达要求灵敏度。,有些较低检测结果在生物学变异范围内可能会变得很高，所以连续升高PSA水平应该引发高度重视。EGTM观点是PSA超灵敏度分析试验结果不应用于决定临床治疗方案。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第52页,前列腺癌早期诊疗指导标准,美国癌症学会颁布了前列腺癌早期诊疗指导标准。,提议最少还有10年寿命含有中等前列腺癌风险男性从50岁开始每年进行一次直肠指检（DRE）和血清PSA检测。PSA是当前最好早期前列腺癌生物化学检测指标，但临床应用中应与DRE相结合。对非洲-美洲人后代以及有家族史前列腺癌高危人群需从45岁开始进行筛查。非洲-美洲人男性后代以及其它前列腺癌高危男性，其前列腺癌发病要比其它男性早多年，而且更轻易恶化。有显著家族史男性应从40岁开始就进行前列腺癌筛查。提议对这些男性进行PSA跟踪检测。PSA水平小于1g/L男性，可在45岁时开始检测；PSA水平大于1g/ml,但小于2.5g/ml男性，每年检测一次；PSA水平2.5g/ml男性，应进行深入检验而且考虑活检。,以上指导标准不适合用于普通人群大规模前列腺癌普查。提议只有充分考虑检测利弊和不足后再开展普查。最近也有些人提议由病人决定是否进行前列腺癌检验，并强调应详细通知病人检验利弊、不足和潜在伤害。主要是要区分诊疗初发以及恶性前列腺肿瘤，应结合筛查结果对危险度进行适当评定，同时通知病人许多早期疾病疗效并不确切。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第53页,NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用提议,1NACB和EGTM同意美国癌症协会关于前列腺癌诊疗提议，不能单独使用PSA，而应结合DRE对疾病进行评价。,2对于很小肿瘤，PSA检测会给出矛盾结果，不提议使用低Cut-off值（2ng/ml）。,3NACB强调每次PSA分析测试应使用年纪和种族特异性参考值范围，而EGTM不提议使用年纪特异性参考范围。,4当血清总PSA水平为410ng/ml，而DRE阴性时，提议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH和前列腺癌，但需对各种情况下游离和总PSA检测结果医学判定界限进行验证。,5提议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样。,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第54页,NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用提议,6提议按下述要求进行样本处理：静脉采血后三小时内进行离心，分离出血清并存放于冰箱内。血清样本在冰箱内可贮存24小时以上。样本应在采样后24小时内进行分析测试，不然应冻存（最少-20以下，最好-30以下）。7超灵敏度试验用于临床时，提议对灵敏度进行验证，并汇报给临床医生。应建立该灵敏度水平质控品并考虑试验生物学变异（低浓度样体可能会有很高测定值）。8提议结果汇报中应包含以下信息和说明：PSA和DRE结合使用分析试验名称试验灵敏度经验证特定分析试验参考值范围（应考虑参考值范围人群种族和地域差异）,前 列 腺 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第55页,结肠直肠癌,在美国结肠直肠癌死亡人数约占癌症总死亡人数11%，仅次于肺癌,。依据美国癌症协会统计，年将有148,300例新增病例，预计将有56,600人死于结肠直肠癌。,早期诊疗出结肠直肠癌5年存活率约为90%，但大多数病例是在癌症扩散后才诊疗出来，已没有治愈可能,。筛查对于结肠直肠癌控制是极为关键，因为早期诊疗和腺瘤切除能够大大提升患者存活率,。,因为肿瘤标志物缺乏特异性而对于人群筛查不起作用，但在预测复发和治疗效果方面作用却十分主要,结 肠 直 肠 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第56页,结肠直肠癌早期诊疗指导标准,美国癌症协会颁布早期诊疗指导标准。年修订指导标准中包含了对普通危险性和高危险性（危险度是普通人两倍）人群分别进行筛查内容。因为直肠检验实用性较低，指导标准也允许使用更灵活方法以到达筛查目标。,大多数发展为结肠直肠癌病人（75%）表现出非特异危险因子而被认为含有平均危险性。含有平均风险性50岁或50岁以上成人，首选每年进行一次粪便隐血检测（FOBT），能够将死亡危险性降低大约三分之一。其它筛查方法还包含5年进行一次乙状结肠镜检验或双对比钡餐检验。乙状结肠镜检验被认为是乙状结肠镜触及范围内最可信肿瘤检验方法，结合FOBT，能够检验出肠内任何地方肿瘤。双对比钡餐检验是对整个肠道进行放射性检验，但这种方法对于检验较小肿瘤缺乏灵敏度。直肠镜检验是最灵敏检验方法，提议结肠直肠癌中等危险性者每10年检验一次，疾病确诊后应缩短检验时间,。,结肠直肠癌高危个体是指那些肠炎患者、家族性息肉腺瘤患者、遗传性非息肉直肠癌患者或有癌症家族史个体,。,高危个体更倾向得益于疾病早期诊疗,。他们在许多情况下要求特殊检验方法并愈加强调后续跟踪随访。,有结肠直肠癌家族史个体结肠直肠癌发病危险性比普通人高大约两倍而且大约早10年发病。提议有家族史人应从40岁起进行检验。,结 肠 直 肠 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第57页,癌胚抗原（CEA）在结肠直肠癌中应用,美国临床肿瘤协会（ASCO）教授已制订出结肠直肠癌肿瘤标志物应用指导标准。CEA被考虑作为肿瘤标志物，但其在结肠直肠癌检测和诊疗方面不起作用。即使CEA能够偶然判定出结肠直肠癌病人，但因其假阳性太高而无法令人接收。另外，没有证据表明用CEA进行筛查能够对成活率产生影响。ASCO教授不提议CEA用于结肠直肠癌筛查，但总体上同意CEA在结肠直肠癌病人治疗、辅助预后判断、监测复发、评价治疗应答等方面初步作用。EGTM也有相同提议,。,结 肠 直 肠 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第58页,手术前和手术后CEA检测,ASCO教授提议，要求结肠直肠癌病人手术前进行CEA检测，因为检测结果可能对于补体病理期以及外科手术治疗预后指示有用。最近，美国癌症协会提议，CEA应包含在直肠结肠癌TNM分类系统中。,许多研究结果都表明，,手术前异常CEA值和疾病复发高危性以及不良预后相关,。然而，除了指示危险性升高，没有证据表明病人可能从仅依据手术前异常CEA水平而进行辅助治疗中得益。在特定研究中，一定CEA水平对Dudes B期病人（大约4050%病人含有侵害性疾病）能够显示出其预后，提议这类病人进行辅助化疗。不论CEA检测是否能进行疾病确实诊，但病人确实能够得益于辅助化疗。,手术后CEA水平升高也指示预后不良，但在大多数情况下并没有临床相关性。提议手术后不要马上进行CEA检测。,结 肠 直 肠 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第59页,外科手术后进行CEA监测,作为无症状患者疾病复发指标，CEA作用十分有限。CEA水平升高通常预示着几个月后病情发展，而且可能是潜在疾病治疗后复发信号。对于确定结肠直肠癌病人病情复发，CEA报导灵敏度大约为80%（1789%），特异性大约为70%（3491%）。CEA是肝和腹膜后疾病最灵敏检测指标，但对于不足、腹膜或肺部疾病灵敏度较差。,有报导认为，迟缓升高CEA指示疾病在局部区域复发，而CEA水平快速升高则提醒肝转移；进行CEA跟踪检测能够使直肠癌患者更多受益，因为直肠癌患者更易局部复发。,假如能在早期诊疗出肿瘤肝转移并进行切除，就能够提升病人存活率和生活质量。,ASCO教授提议，转移到肝部肿瘤切除后，将CEA作为临床指标在手术后进行监测，,期或,期病人确诊后每2个月或3个月进行一次CEA检测，连续2年。假如确定CEA异常，在开始治疗前，应首先考虑肿瘤转移。,结 肠 直 肠 癌,肿瘤标志物在临床使用中的质量管理专家讲座,第60页,对化疗后或病情晚期病人进行CEA监测,即使外科手术是直肠结肠癌最有效治疗方法，但化疗（用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑）所起作用尤其对病情晚期病人越来越大。,CEA检测结果能够用于评价治疗应答，以及在肿瘤转移不易被其它方法测出情况下，用于肿瘤转移评定,。需要注意是，,使用5-