蛋白质结构与功能——细胞因子.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,蛋白质结构与功能细胞因子,细胞因子,第一节 细胞因子的定义及其分类,1.,细胞因子的定义,细胞因子（,cell factor,）又叫细胞素（,cytokine,，,CK,），是活体宿主细胞分泌的，通过扩散，或细胞间接触，或通过血液循环到达宿主其他细胞，在体液中以极低浓度发挥作用的一类非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一类由机体活化的免疫细胞和某些非免疫细胞产生、分泌，能调节细胞生长、分化、造血系统机能、免疫应答反应的强度和持续时间、炎症反应、创伤愈合等密切相关的高活性多功能小分子蛋白（多肽）的统称。,细胞因子的主要特点,自分泌,autocrine,内分泌,endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌,paracrine,作用于比邻细胞,细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式,作用于分泌细胞自身,亚基组成：IL-2R IL-2R /IL-2R /,旁分泌 paracrine,IL-2的信号转导,C,C（）趋化因子；,根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：,高亲和力IL-2 受体,均具有一个免疫球蛋白（Ig）样结构域,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。,更有效地诱导IgE类别转换,启动信号转导需要部分氨基酸序列,细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱导的受体成份与信号传导链聚合形成受体复合物细胞因子信号传导起始聚合物（一般是受体的多聚化或二聚化），然后通过受体胞浆区域再激发一股下传的信号流。,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF）FAS,其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体的激酶，如细胞因子受体超家族。,某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害,IL-8R,（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC,IL-2的信号转导,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,Pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,B,细胞,拮抗性,Antagonism,冗余性,Redundancy,协同性,Synergy,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,IL-4,+,IL-5,B,细胞,IL-4,IFN-,g,均有刺激,B,细胞增殖的功能,更有效地诱导,IgE,类别转换,IL-4,阻断,IFN-,g,诱导抗体,类别转换的作用,B,B,B,细胞因子的多效性、网络性效应,（2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性,根据蛋白质的一级结构进行分类：,根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：,IFN-：抗病毒感染,IL-8R,CC（）趋化因子；,第一节 细胞因子的定义及其分类,5 促红细胞生成素（Epo）的结构,TNF-的分子结构,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF）FAS,在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。,（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,C-末端对信号转导很重要，对与受体结合不关键,神经生长因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。,2.,细胞因子的分类,（按主要生物学功能不用进行分类）,白细胞介素,Interleukin,IL,肿瘤坏死因子,Tumor Necrosis Factor,TNF,转化生长因子,家族,Transforming Growth Factor-Family,TGF-Family,干扰素,Interferon,IFN,集落刺激因子,Colony-stimulating Factor,CSF,趋化性细胞因子,Chemokine,其他细胞因子,IL,产生细胞,AA,MW,（,kDa,）,主要生物学活性,IL-1,单核,/,巨噬细胞,IL-1159,IL-1153,17.5,17.5,（,1,）促进胸腺细胞、,T,细胞活化、增殖和分化,（,2,）增强,CTL,和,NK,杀伤活性,（,3,）协同,IL-4,刺激,B,细胞增殖、分化和,Ig,产生,（,4,）协同,CSF,促进造血功能,（,5,）刺激干细胞产生,SCF,IL-2,活化,Tc,133,15.5,（,1,）促进活化,T,细胞增殖、分化和细胞因子产生,（,2,）增强,CTL,、,NK,和,LAK,杀伤活性,（,3,）促进,B,细胞增殖、分化和抗体分泌,（,4,）活化巨噬细胞,IL-3,活化,Tc,133,15,（,1,）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分化,（,2,）促进,T,细胞增殖,（,3,）增强外周血,PMN,、,Mo,、,Eo,的数量，促进,Eo,的,ADCC,IL1,、,IL2,、,IL3,的特性,趋化因子,(Chemokine):,一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。,根据蛋白质的一级结构进行分类：,CXC,（,）趋化因子；,CC,（,）趋化因子；,C,（,）趋化因子；,CX3C,（,）趋化因子,C,为半胱氨酸,X,为任意氨基酸,3.,细胞因子的主要生物学作用,1,抗感染和抗肿瘤,2,免疫调节作用,3,刺激造血细胞增殖分化,4,参与和调节炎症反应,5,其它,第二节 细胞因子的结构,1.,-,干扰素,5,个螺旋结构,C-,末端对信号转导很重要，对与受体结合不关键,启动信号转导需要部分氨基酸序列,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-,a,IFN-,诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,2.IL-2,的分子结构,成熟的,IL-2,需要剪切去掉,N-,端的,20aa,信号肽,翻译后加工：形成二硫键、糖基化,形成正确的二硫键对保持,IL-2,的活性是必需的，糖基化则无关,3.TNF-,的分子结构,除人以外的动物的,TNF-,均为糖蛋白,由前体分子去掉,N-,端部分氨基酸序列后成熟,4.,趋化因子的分子结构,氨基酸序列中有,4,个保守的,Cys,，形成两对二硫键，是维持生物活性所必需,4,个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似,5,促红细胞生成素（,Epo,）的结构,细胞在分泌时，其,N-,端前导肽被裂解去除,翻译后加工：形成二硫键、糖基化,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；,细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。,第三节 细胞因子受体的结构及其分类,根据细胞因子受体,cDNA,序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：,免疫球蛋白超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。,I,类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和,WSXWS,基序。,II,类细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。,神经生长因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。,趋化因子受体家族：,G,蛋白偶联受体，由,7,个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联的,G,蛋白发挥生物学效应,-S-S-,-S-S-,-S-S-,CC,C,C,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G,蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I,类细胞因子受体,II,类细胞因子受体,NGFR,超家族,趋化因子受体,IL-1,M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF,生长激素催乳素,IFN-,a,IFN-,b,IFN-,g,TNF-,a,TNF-,b,CD40,神经生长因子（,NGF,）,FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,五种细胞因子受体家族的结构,-S-S-,-S-S-,-S-S-,IL-1RII,-S-S-,-S-S-,-S-S-,IL-1RI,IL-1,IL-1,IL-1RAP,均具有一个免疫球蛋白（,Ig,）样结构域,1.,免疫球蛋白超家族受体,gp130,gp130,IL-6R,IL-11R,IL-6,与,IL-11,受 体,均需要,gp130,亚基,2.I,类细胞因子受体,高亲和力,IL-2,受体,g,b,g,b,a,a,低亲和力,IL-2,受体,中等亲和力,IL-2,受体,IL-2,IL-2,受 体：,3,种形式,亚基组成：,IL-2R,IL-2R,/,IL-2R,/,/,亲和力常数：,10,-8,M 10,-9,M 10,-11,M,与配体结合需要,/,链，但,亲和性需要,3,条链,与受体的亲和力不同，效应也不同,IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R,g,-,链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体,共用的,g,链,链是共用的信号传导器，均参与调节,T,细胞发育及功能,COOH,COOH,PM,IL-8R,MIP-1,a,R,3.,趋化因子受体,第四节 细胞因子的信号传递,细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱导的受体成份与信号传导链聚合形成受体复合物,细胞因子信号传导起始聚合物（一般是受体的多聚化或二聚化），然后通过受体胞浆区域再激发一股下传的信号流。,受体的二聚化是信号传导的触发机关。,酶偶联型受体（,enzyme linked receptor,）分为两大类型，其一是本身具有酶活性，如肽类生长因子（,EGF,，,PDGF,，,CSF,等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体的激酶，如细胞因子受体超家族。,1.IL-2,的信号转导,(1)JAK-STAT,激活途径,(2)MAP,激酶途径,(1)JAK-STAT,途径,JAK,激酶的结构,STAT,的结构,催化结构域,IL-2R,JAK-STAT,信号转导途径,(2)MAP,激酶途径,IL-2R,(3)PI-3K(,磷酸酰肌醇,-3-,激酶,),信号传导途径,2.,集落刺激因子,-1,受体介导的信号转导途径,Ras,在,CSF-1R,介导的信号转导中传递的下游信号,CSF-1R,介导的信号途径,CSF,CSF-R,第五节 细胞因子的应用领域及临床应用,(,了解）,一、细胞因子疗法,细胞因子添加疗法,细胞因子拮抗疗法,细胞因子基因疗法,细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗,1.,感染性疾病,IL-1R,拮抗剂、,TNF-,单抗：,IFN-,：抗病毒感染,IL-5:,抗寄生虫感染,IL-12,：纠正,AIDS,病人,Th1,细胞减少,2,.,肿瘤,IL-2/LAK,细胞：,3.,移植物排斥,抗,IL-2/IL-2R,二、临床应用,4.,血细胞减少症,EPO,、,GM-CSF,5.,超敏反应,IL-4,6.,自身免疫性疾病,IL-10 IL-2/IL-2R,临床应用中的实际问题,细胞因子与感染,感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。,细胞因子与肿瘤,细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。,细胞因子与自身免疫病,某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达,MHC-II,类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活,T,效应细胞导致自身组织的损害,细胞因子与超敏反应,IL-4,和,IFN,能调节,IgE,的生成和,FcRII,的表达。,细胞因子与移植排斥反应,在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。,细胞因子与其他疾病,IL-3,、,CSF,产生异常 与造血功能异常的疾病有关。,TNF,可诱发急性肝坏死、恶液质。,