试谈防治脑血管痉挛药物的规范化应用.ppt

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飞速发展,脑血管痉挛仍是重要的致残,/,致死原因,令人遗憾的是，自,50,年前首次描述脑血管痉挛以来，虽然已经做了大量的工作，但仍然是危害患者健康和生命主要原因之一！,缺乏适当的动物模型和相对有限的研究兴趣阻碍了对,CVS,发病机制的了解,CVS,是延迟性神经功能损害的重要原因之一,Nat Clin Pract Neurol.2007 May;3(5):256-63.Review,再出血,脑血管痉挛,出血周围组织缺血,动脉瘤治疗导致的缺血,颅内压增高,微循环障碍,微栓赛,血脑屏障功能障碍,皮质广泛性缺血,脑血管痉挛的流行病学,脑血管痉挛防治神经外科专家共识草案,对文献进行回顾可以发现，,SAH,后血管造影性血管痉挛的整体发生率大约是,50,。,血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后导致功能障碍及患者死亡的主要原因之一。,大量的基础及临床研究证实脑血管痉挛是影响,SAH,患者预后的独立预测因素之一。,Youmans Neurological Surgery,防治,SAH,后脑血管痉挛至关重要,！,Youmans Neurological Surgery,通过各种对血容量和血压的合理治疗措施以及及时的血管内治疗介入手段（如球囊扩张血管成形术）将血管痉挛带来的损伤降至最低水平，应用包括,尼莫地平,在内的脑保护剂减少发生缺血性损伤的风险，仍然是,目前,SAH,治疗中最为重要的目标之一,。,配合以药物治疗,Youmans,依然强调药物的临床使用,目 录,指南推荐应该使用的防治脑血管痉挛药物；,如何合理选择和规范化使用钙拮抗剂来防治脑血管痉挛？,细胞外钙拮抗剂（钙通道阻滞剂）,细胞内钙拮抗剂,总结,钙超载以及钙拮抗剂在防治脑血管痉挛中的重要地位,2007,年,Stroke,结论：,钙超载是血管痉挛和神经元死亡的共同通路,钙超载,血管痉挛,神经元死亡,钙超载,Stroke.2007;38:674.,来自众多文献的证据,钙超载的危害是什么？,钙超载,脑血管痉挛,抑制线粒体功能,破坏细胞结构,促进自由基形成,神经细胞死亡,破坏质膜功能,干扰神经发育,钙超载的危害,Stroke.2007;38part 2:674-676,Trends Cardiovasc Med.2005 Jan;15(1):24-34.,Cell Calcium.2003;33:145162,Phil.Trans.R.Soc.B.2005;360:22552258,国外医学卫生学分册,.2006;33:193-198,目前用于防治脑血管痉挛的药物有哪些？,标准药物,：尼莫地平,其他药物：,法舒地尔,镁剂,内皮素拮抗剂,他汀类,由于药物作用机制不同，临床上作用、效果亦不同。,防止钙超载危害的两条途径,第一：早期阻断钙离子内流,第二：阻止内流的钙离子发生作用,诞生了临床上的两类钙抑制药物：,1.,细胞外钙通道阻断剂（尼莫地平等）,2.,细胞内钙拮抗剂（酶抑制剂法舒地尔）,两类钙拮抗剂的不同作用位点,我来了,嘿嘿,!,啊？你最好不要来！,不同作用位点带来的临床益处有何不同？,等钙超载发生再补救，,还是根本不让钙超载发生？,钙超载,钙超载,脑血管痉挛,抑制线粒体功能,破坏细胞结构,促进自由基形成,神经细胞死亡,破坏质膜功能,干扰神经发育,早期阻断钙超载：最佳治疗选择,C,D,E,一举多得,F,G,Stroke.2007;38part 2:674-676,Trends Cardiovasc Med.2005 Jan;15(1):24-34.,Cell Calcium.2003;33:145162,Phil.Trans.R.Soc.B.2005;360:22552258,国外医学卫生学分册,.2006;33:193-198,循证医学,Evidence-Based Medicine,EBM,这两类钙拮抗剂的循证医学证据？,何为循证医学？,“,Evidence-based medicine(EBM)is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values”,简言之，循证医学就是遵循证据的临床实践过程,循证医学的创立者之一,David Sackett,提出的经典定义,为什么我们需要循证医学？,相同的研究，不同的结果，相互矛盾的结论令人无所适从,医学知识飞速更新，不断挑战传统与权威,需要多中心联合起来，经过大规模的随机对照研究，经科学的设计和质量控制，严格评价，科学分析，最终得出一个结论,循证医学应运而生,不管黑猫白猫，,抓住老鼠就是好猫！,掌握循证的观点：,循证医学发展史,1948,年，,英国人进行了人类第一项随机对照试验（,RCT,）,链霉素治疗结核病的研究，为循证医学的诞生提供了研究的方法。,1972,年，,英国著名流行病学家,Archie cochrane,指出：由于资源有限，临床工作者应充分利用可获得、经过证明可靠的临床研究结果，尤其利用,RCT,证据来指导临床实践。,1979,年，,在,Archie cochrane,倡导下，医学界开始进行,Meta Analysis,或,Overview,，其综述结果对临床实践和研究产生了划时代的意义。,1992,年，,加拿大人,David Sackett,正式提出“循证医学”这一概念。并发表第一部,EMB,专著,How to prictice and teach Evidence-Based Medicine,。,1993,年，,在英国成立了国际,cochrane,协作网，主要任务是收集、整理研究依据，建立资料库,Cochrane,图书馆,，把研究得出的可靠依据应用于临床实践和医疗卫生决策。,循证医学的证据来源,原始证据,以,Medline,为代表,：美国国立医学图书馆的生物医学数据库,二次研究证据,以科克伦,(Cochrane),图书馆为代表,：临床疗效研究证据的基本来源，也是目前临床疗效研究证据的最好来源,2007,年对钙拮抗剂治疗,aSAH,的系统性综述,科克伦,(Cochrane),循证中心,全球最具权威性的循证医学中心,提供最客观的循证医学数据,其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础,临床疗效研究证据的基本来源和最好来源,荟萃分析包括的临床试验,16,项,随机、对照临床研究（截至,2006,年）,共入选样本,3361,例,（治疗组,1665,例，对照组,1696,例）,CT,或脑脊液检查证实有,SAH,证实有动脉瘤破裂,年龄不限,性别不限,钙拮抗剂包括,：,尼莫地平、尼卡地平、法舒地尔（,AT877,）,Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,科克伦荟萃分析纳入临床试验的标准,随机、对照试验，严格剔除半随机对照试验（例如按交替原则、开放随机号、时间或医院来分配治疗方案）,文献检索来源：,Cochrane,脑卒中组临床试验注册库（,Cochrane Stroke Group Trials Register,CSGTR,）（最后检索时间为,2006,年,4,月）,MEDLINE(1966,至,2006,年,5,月,),EMBASE(1980,至,2006,年,5,月,),Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,尼莫地平在科克伦荟萃分析中的结果,9,项,随机、安慰剂对照试验,尼莫地平显著降低患者不良预后（病死和病残）,尼莫地平显著减少继发性缺血,Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,尼莫地平减少病死率和病残率,尼莫地平减少继发性脑梗死风险,法舒地尔（,AT877,）在科克伦荟萃分析中的结果,一项,随机、安慰剂对照试验（,1992,年）,法舒地尔减少不良预后（病死和病残）,未达到显著性意义,该试验未评估法舒地尔对继发性缺血的疗效,Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,法舒地尔不能显著减少不良预后,Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,2007,科克伦循证中心的荟萃分析,-,结论,尼莫地平显著改善,aSAH,患者的预后,其他钙拮抗剂,(,包括法舒地尔,),的疗效无显著统计学意义,尼莫地平显著减少继发性缺血的发生,尼莫地平有降低死亡率的趋势,尼莫地平不会增加再出血的风险,Cochrane Database Syst Rev.2007 Jul 18;(3):CD000277,指南推荐,GUIDELINE,这两类钙拮抗剂的指南证据？,目 录,钙超载以及钙拮抗剂在防治脑血管痉挛中的重要地位,如何合理选择和规范化使用钙拮抗剂来防治脑血管痉挛？,细胞外钙拮抗剂（钙通道阻滞剂）,细胞内钙拮抗剂,总结,防治脑血管痉挛药物的指南推荐,英国卒中指南（第,2,版）由英国皇家内科医师协会的卒中协作组于,2004,年,6,月正式完成。,英国皇家内科医师学会,(RCP),2004,年,6,月英国卒中国家指南（第,2,版）,3.4.5,蛛网膜下腔出血的处理,推荐,d,一旦被确诊,必须给予口服尼莫地平,60mg,每,4,小时一次，除非有特殊的禁忌症（,A,级证据）。,不能给予抗纤溶剂和类固醇。,给予一般的支持措施，以保证足够的水合氧，还必须给予足够的镇痛药，如可待因。,英国卒中国家指南（第,2,版）,National Clinical Guidelines for Stroke:Second Edition,英国卒中国家指南（第,2,版）,证据：,钙拮抗剂能减少,SAH,后的脑缺血，但已被,证实能提供长久益处的,仅有尼莫地平,(,a),。,National Clinical Guidelines for Stroke:Second Edition,指南推荐的脑血管痉挛的标准防治药物,美国心脏协会,(AHA),和美国卒中协会,(ASA),极力推荐,尼莫地平来减少,aSAH,后脑血管痉挛引起的不良预后,（证据级别,1-2,级，论证强度,A,级）,其他钙拮抗剂疗效均不肯定,（证据级别,1-5,级，论证强度,B,级）,Circulation,1994;90,(5):,2592-2605.,指南推荐的脑血管痉挛的标准防治药物,加拿大神经外科学会,所有动脉瘤性,SAH,患者均应使用钙拮抗剂尼莫地平进行治疗,Can J Neurol Sci.,1997;24(2):161-170.,指南推荐的脑血管痉挛的标准防治药物,Youmans Neurological Surgery,第,5,版,推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗,aSAH,后的脑血管痉挛,意大利卒中防治指南,处理蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛的一个重要原则是使用尼莫地平，疗程为,21,天,Italian Guidelines for stroke Prevention and Management.2005,March.,H.Richard Winn.,Youmans Neurological Surgery,.5,th,edition,2004.,2004,年日本卒中指南,6-2,、迟发性脑血管痉挛的治疗,迟发性脑血管痉挛的全身药物疗法，肌球蛋白轻链磷酸化酶活性化阻断药盐酸法舒地尔的静脉内给药是有效的。,2004,年日本卒中指南：法舒地尔,指南推荐,尼莫地平：,美国心脏协会（,AHA,）和美国卒中协会（,ASA,）,英国卒中国家指南（第二版）,加拿大神经外科学会,意大利卒中防治指南,法舒地尔：,目前尚未得到欧美权威指南推荐，仅在日本指南中有提及,药物的规范化使用：,势在必行,“,严格医疗服务规范，实施临床流程管理和临床路径管理，坚持合理检查、,合理用药、,合理治疗，提高医疗服务质量。,”,确定用药是一个原则,如何用药也是必须重视的问题,？,卫生部明确要求：,目 录,钙超载以及钙拮抗剂在防治脑血管痉挛中的重要地位,防治脑血管痉挛药物的指南推荐,总结,如何合理选择和规范化使用钙拮抗剂来防治脑血管痉挛？,细胞外钙拮抗剂（钙通道阻滞剂）,细胞内钙拮抗剂,英国卒中国家指南（第二版）,3.4.5,蛛网膜下腔出血的处理,推荐,d,一旦被确诊,必须给予口服尼莫地平,60mg,每,4,小时一次，除非有特殊的禁忌症（,A,级证据）。,不能给予抗纤溶剂和类固醇。,给予一般的支持措施，以保证足够的水合氧，还必须给予足够的镇痛药，如可待因。,规范化使用 早期及足量原则,脑血管痉挛防治神经外科专家共识,脑血管痉挛防治神经外科专家共识,草案,中华医学会神经外科学分会,目 录,钙超载以及钙拮抗剂在防治脑血管痉挛中的重要地位,防治脑血管痉挛药物的指南推荐,总结,如何合理选择和规范化使用钙拮抗剂来防治脑血管痉挛？,细胞外钙拮抗剂（钙通道阻滞剂）,细胞内钙拮抗剂,来自法舒地尔说明书的明确规定,【,用法用量,】,成人一日,23,次，每次,30mg,，以适量的电解质液稀释后静脉点滴，每次需,30,分钟。本品给药应在蛛网膜下腔出血,术后,早期开始，连用,2,周。,【,适应症,】,改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。,【,禁忌,】,正在出血,的患者，尤其颅内出血的患者和低血压患者禁用本品。,【,注意事项,】,1,、本品使用时，应密切注意临床症状及,CT,改变，若,发现颅内出血，应立即停药,并进行适当处理。,2,、本品可引起低血压，应注意血压变化及给药剂量和速度。,3,、下列情况使用本品应慎重：,严重意识障碍患者，蛛网膜下腔出血合并重症脑血管损害，如脑底异常血管网或巨大脑动脉瘤等患者。,脑血管痉挛防治神经外科专家共识,中华医学会神经外科学分会,药品说明书：法舒地尔只能在,SAH,术后使用,术前,术中,术后,不同抗痉挛药物的用药时机有区别吗？,Trends Cardiovasc Med.2005;15:24-34,2007,年,Cochrane,大型荟萃分析,合理选择,规范化使用,+,好疗效,！,苏黎世大学的脑血管痉挛,(CVS),治疗流程,CVS,症状体征无改善,/,恶化,减弱,3H,治疗,加强血管内治疗,血管造影,确认,CVS,血管内治疗,（球囊成型术、罂粟碱,i.a.,）,血管内治疗后，,CVS,复发,血管内治疗无效,低温和,/,或巴比妥,出现,CVS,症状,/,体征,3H,治疗,血管内治疗禁忌,动脉瘤出血处理不彻底、,脑水肿、脑梗死,治疗出血部位,(,弹簧圈,/,夹闭,),基础神经监护治疗,尼莫地平,630-60mg p.os.or 1-2mg/hours cont.i.v.(14 days),硫酸镁,CVS,高危患者预防性治疗措施,目 录,钙超载以及钙拮抗剂在防治脑血管痉挛中的重要地位,防治脑血管痉挛药物的指南推荐,如何合理选择和规范化使用钙拮抗剂来防治脑血管痉挛？,细胞外钙拮抗剂（钙通道阻滞剂）,细胞内钙拮抗剂,总结,总结一：,钙超载是脑血管痉挛和神经元死亡的共同通路。早期阻断钙超载可尽早切断脑血管痉挛发生链的源头，避免钙超载的一系列危害。,尼莫地平,通过早期阻断钙通道而防止钙超载的发生，双重保护血管和神经元。,细胞内钙作用抑制剂（法舒地尔）与细胞外钙通道阻断剂（尼莫地平）具有不同的作用位点。,总结二：,尼莫地平推荐为脑血管痉挛的标准防治药物获得了,多国循证医学和权威指南,的充分支持。,美国心脏协会（,AHA,）和美国卒中协会（,ASA,）,加拿大神经外科学会,意大利卒中防治指南,英国卒中国家指南（第二版）,法舒地尔仅在,2004,年日本卒中指南中有体现。,对于治疗迟发性脑血管痉挛静脉内给药是有效的。,总结三：,根据病情进展情况及不同钙拮抗剂的作用机理合理选择抗脑血管痉挛药物。,规范化使用防治脑血管痉挛药物尼莫地平的原则：,早期、全程、足量。,细胞内钙作用抑制剂法舒地尔只能在,SAH,术后使用。,谢谢！,无规矩 不成方圆,