德谷胰岛素的PKPD历程.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,#,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Presentation title,2020/11/4,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Presentation title,2020/11/4,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,德谷,胰岛素的,PK/PD,历程,德谷胰岛素,注射入皮下组织,德谷胰岛素,吸收入血,德谷胰岛素,到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,内容,德谷胰岛素注射入皮下组织,延长作用机制,半衰期,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,内容,Insulin degludec,Mode of protraction,Insulin degludec,is administered with a pen device into the subcutaneous tissue,Jonassen et al.Pharm Res,2012;29:210414,德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织,苯酚,;,锌离子,脂肪酸侧链,单体,苯酚,;,锌离子,在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德,谷胰岛素,以双六聚体形式存在,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,苯酚,;,锌离子,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,苯酚,;,锌离子,Y,多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制,锌离子,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,Kurtzhals et al,.,IDF 2011,与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制,，,占全部延长作用机制的,20%,。,1.Seested et al.Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250;2.European patent application;3.Kurtzhals et al.Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12,可,溶的德谷胰岛素多六聚体长,链,3,甘精,胰岛素微沉淀,2,NPH,结晶,1,透射电镜显示：在体外无苯酚或者皮下注射后，德谷胰岛素形成多六聚体长链,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,锌离子,随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血,Jonassen,et al.Pharm Res,2012;29:210414,德谷胰岛素的半衰期,约,25,小时，是甘,精胰岛素的,2,倍,Heise,T,et al.Expert Opin,Drug Metab,Toxicol,2015;11:1193201,Heise,T,et al.Diabetes Obes,Metab,2012;14:94450,T1DM,德谷胰岛素,甘精胰岛素,0.4 U/kg,0.6 U/kg,0.8 U/kg,0.4 U/kg,0.6 U/kg,0.8 U/kg,半衰期,(,小时,),25.9,27.0,23.6,11.5,12.9,11.9,平均半衰期,25.4,12.1,T2DM,德谷胰岛,0.4 U/kg,0.6 U/kg,0.8 U/kg,半衰期,(,小时,),24.6,24.4,26.8,平均半衰期,25.1,一项入组,66,例,T1DM,患者的随机、双盲、,2,阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代,/,药效学特点。每天一次给药,0.4,，,0.6,或,0.8U/kg,，分别注射,8,天。,一,项,入组,49,例,T2DM,患者的随机、双盲、,2,阶段交叉对照研究，,为期,共,12,天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代,/,药效学特点。,德谷胰岛素注射入皮下组织,注射,入皮肤后，随着苯酚快速弥散，形成多六聚体长链，这是其主要延长作用机制,其,半衰期约,25,小时，是甘精胰岛素的,2,倍,随着锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从末端释放，吸收入,血,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,稳态浓度,稳态时波峰,/,波谷波动,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,内容,多次连续给药时，给药速率与消除速率相等时，机体内药物浓度达到稳态水平,稳态水平,:,给药速率,=,清除速率,给药速率,清除速率,刘建平等，生物药剂学与药物动力学，第,5,版，,2016,年,2,月,刘晓东等，药物代谢动力学，第一版，,2015,年,8,月,Rowland&Tozer:Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications(2011,4th Ed,.),Heise,et al.Endocr,Pract 2014;20:7583,Heise T,et,al.J Diabetes.2016 Jan;8(1):132-8,在临床试验中，,一天一次,德谷,胰岛素,2,3,天,达到,临床,稳态,：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变,IDeg,德谷胰岛素,5 U,第,1,天,10 U,9 U,7.5 U,5 U,7.5 U,9 U,10 U,10 U,15 U,17.5 U,19 U,20 U,10 U,10 U,第,5,天,第,4,天,第,3,天,第,2,天,10 U,50,50%,50,50%,50,50%,50,50%,50,50%,10 U,10 U,10 U,10 U,Heise T,et al.Endocr Pract.2014;20:7583,每天注射胰岛素量,上次,注射,遗留胰岛素量,(t,1/2,24 h),吸收入血胰岛素量,储库胰岛素,循环中胰岛素,注射胰岛素,24,小时内,胰岛素最大量,达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而,循环内剂量稳定,不同剂量的德谷,胰岛素达到,不同浓度的稳态,，浓度随剂量,的增加等比例上升,Heise,T,et,al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,德,谷胰岛素血清,浓度,注射时间（小时）,德谷胰岛素,0.8U/kg,德谷胰岛素,0.6U/kg,德谷胰岛素,0.4U/kg,同样给药间隔，半衰期长的,药物波峰,/,波谷波动小,半衰期为,12.5h,和,25,小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：,由图可见，半衰期,25,小时药物一天一次波峰,/,波谷波动较小。,半衰期,12.5,小时,半衰期,25,小时,血清药物浓度（,%,最大值）,注射天数,注射天数,Heise T,et al.Endocr Pract.2014;20:7583,德,谷胰岛素注射,位点,不良,反应发生,率低,在德谷胰岛素的临床研究中，轻微注射位点反应发生率低，无严重注射位点反应发生,德谷胰岛素,(n=3589),对照药物,(,n=1578),患者数,136,59,患者比例,(%),3.8,3.7,注射位点反应发生数,191,86,注射位点反应发生率,7.6,8.4,每,100,患者年发生数，,甘精和地特胰岛素,Data from ISS as of January 31 2011,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,一天一次德谷,胰岛素,2-3,天达到临床稳态,不同,剂量的德谷胰岛素可以达到不同浓度的稳态，并且浓度随着剂量的增加等比例,上升,同样给药间隔，半衰期长的药物的波峰,/,波谷波动小,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,日内降糖效果的分布,日间降糖效果的变异性,低血糖的恢复,德谷胰岛素,的降解和清除,内容,葡萄糖输注率在钳夹试验中常用来评估胰岛素降糖效果,AUC,曲线下面积,;GIR,葡萄糖输注,率，,AUC,GIR,某一时间段内葡萄糖输注率曲线下面积,Heise et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,以下指标常用来评估胰岛素日内降糖,效果,的平稳性：,葡萄糖输注率（,GIR,）曲线形态,50,：,50,分布：前,12,小时,GIR,曲线下面积,/24,小时,GIR,曲线下面积,25,：,25,：,25,：,25,分布：每,6,小时,GIR,曲线下,面积,/24,小时,GIR,曲线下面积,Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,Heise T,et al.Diabetes Obes Metab,2012;14:94450,在,T1DM,和,T2DM,患者中，德谷胰岛素时间,-,作用曲线平坦稳定,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,注射后时间,(,小时,),0,1,2,3,4,5,6,GIR(mg/kg/min),T1DM,患者,1,0.8 U/kg,0.6 U/kg,0.4 U/kg,T2DM,患者,2,一项入组,66,例,T1DM,患者的随机、双盲、,2,阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代,/,药效学,特点,德谷胰岛素,剂量,0.4 U/kg;,一项,入组,49,例,T2DM,患者的随机、双盲、,2,阶段交叉对照研究,，研究,德谷胰岛素在稳态时的药代,/,药效学特点。,GIR,葡萄糖输注率,T1DM,和,T2DM,患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均,(50,：,50,分布,),AUC,GIR,0-12h,SS,/AUC,GIR,SS,(%),T1DM,T2DM,剂量,德谷胰岛素,甘精胰岛素,德谷胰岛素,0.4 U/kg,51,60,48.9,0.6 U/kg,51,59,53.0,0.8 U/kg,49,58,50.4,AUC,曲线下面积,;GIR,葡萄糖输注率,;ss,，稳态；,AUC,GIR,SS,稳态时,24,小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积,Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;,14:94450,T1DM,患者，德,谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为,平均,(,25,：,25,：,25,：,25,分布,),AUC,曲线下面积,;GIR,葡萄糖输注率,德谷胰岛素,0.4U/kg,甘精胰岛素,0.4U/kg,占全天,AUC,GIR,的比例,(%),占全天,AUC,GIR,的比例,(%),Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,占全天,AUC,GIR,的比例,(%),T2DM,患者，德,谷胰岛素在一天内的降糖效果,分布更为平均,(25,：,25,：,25,：,25,分布,),德谷胰岛素,0.4U/kg,德谷胰岛素,0.6U/kg,德谷胰岛素,0.8U/kg,Heise T,et al.Diabetes Obes Metab,2012;14:94450,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,日间血糖变异性反应糖尿病治疗效果的可预测性,可预测性,Image adapted from Penckofer,et al.Diab,Tech Ther,2012;14:30310,血糖,mg/dL,120,40,80,0,160,200,240,280,320,360,400,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,22,时间（小时）,低血糖区域,目标范围,平均空腹血糖,1,4,2,3,6,5,8,7,10,9,11,14,12,13,16,15,18,17,20,19,21,24,22,23,26,25,28,27,30,29,日,54,90,36,18,144,108,126,162,180,198,216,72,FPG(mmol/L),FPG(mg/dL),3.0,5.0,2.0,1.0,8.0,4.0,6.0,7.0,9.0,10.0,11.0,12.0,血糖变异性可以预测低血糖的发生风险,Kovatchev,et al.Diabetes Care,2006;29:24338,低变异性可以减少低血糖的发生风险,，更,积极设定血糖目标，使患者达到良好血糖控制,Kovatchev,et al.Diabetes Care,2006;29:24338,1,4,2,3,6,5,8,7,10,9,11,14,12,13,16,15,18,17,20,19,21,24,22,23,26,25,28,27,30,29,日,54,90,36,18,144,108,126,162,180,198,216,72,FPG(mmol/L),FPG(mg/dL),3.0,5.0,2.0,1.0,8.0,4.0,6.0,7.0,9.0,10.0,11.0,12.0,低血糖区域,目标范围,平均空腹血糖,稳态时,，,德谷胰岛素日间血糖变异性更低,德谷胰岛素,甘精胰岛素,P,值,变异系数,(%),AUC,GIR,024h,20,82,p,0.0001,AUC,GIR,224h,22,92,p,0.0001,GIR,max,18,60,p,0.0001,Heise et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:85964,54,例,T1DM,患者，,德谷胰岛素或甘精胰岛素,0.4,U/kg,每天注射,一次,。在使用后的第,6,，,9,和,12,天分别进行钳夹试验，通过三天不同时间段内的,GIR,曲线下面积评估胰岛素的日间变异性。,稳态时,，,全天每个时间段德谷胰岛素的日间变异性都显著低于甘精胰岛素,Heise et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:85964,AUC,GIR,02h,和,AUC,GIR,24h,:,p,=0.004,AUC,GIR,46h,:,p,=0.005,AUC,GIR,68h,:,p,0.001,其他时间点,p,0.0001,.,德谷胰岛素,甘精胰岛素,AUC,GIR,日间变异性,(,变异系数,%),时间间隔,（,小时,),Meta,分析显示，德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖,治疗和恢复时间上不存在差异,STEWART B.HARRIS,et al.ADA 2013,405-P,纳入,1925,例，未使用胰岛素治疗的,T2DM,患者，所有患者均使用,基础,-OAD,方案，以避免餐时胰岛素的影响。,时间（分钟）,发现低血糖事件所需时间,治疗,低血糖事件所需时间,低血糖事件持续时间,从低血糖事件恢复所需时间,德谷胰岛素,甘精胰岛素,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素降糖曲线,平坦,稳定,，日内,降,糖,效果,分布,平均,与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素日间变异性低，,多天的降糖,效果可,预测性高,德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异,德,谷胰岛素,的降解和清除,小结,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,德,谷胰岛素的降解,苯酚和锌清除,内容,受体循环回细胞膜表面,葡萄糖,Human Insulin,Degludec,细胞内信号转导,0,10,-3,10,-2,10,3,10,2,10,1,10,-2,0.1,10,2,10,1,0.1,0,P-AKT,P-ERK1/2,Glut4,德谷胰岛素的细胞内降解途径与人胰岛素相同,Novo Nordisk data on file,德谷胰岛素在细胞内被裂解为胰岛素分子和脂肪酸侧链,;,胰岛素分子和人胰岛素相同，由溶酶体非特异性降解,脂肪酸侧链通过,氧化转化为水和二氧化碳,胰岛素受体,德谷胰岛素,老年,（,65,岁,）,青年,（,1835,岁）,Kiss et al.Clin Pharmacokinet,2014;53:17583,；,Kupov,et al.Clin,Drug Investig,2014;34:12733;Korsatko,et al.Drugs Aging 2014;31:4753,；,德谷胰岛素的代谢学特点不,受肝,肾,功能、年龄的,影响,德谷胰岛素浓度,(pmol/L),肾功能,1,1.30,名不同,肾,功能患者，德,谷胰岛素（,0.4U/Kg,）的时间,-,浓度,曲线,2.24,名不同,肝功能患者，德,谷胰岛素（,0.4U/Kg,）的,时间,-,浓度,曲线,3.27,名老年,和青年,患者，德,谷胰岛素（,0.4U/Kg,）的,时间,-,浓度曲线,注射后时间（小时）,肝功能,2,德谷胰岛素浓度,(pmol/L),年龄,3,0,4,8,12,16,20,24,注射后时间（小时）,2000,4000,6000,8000,10000,德谷胰岛素浓度,(pmol/L),0,注射后时间（小时）,正常肾功能,轻度肾功能不全,中度肾功能不全,重度肾功能不全,正常肝功能,苯酚的清除,大多,数,胰岛素制剂都,存在，其与间甲酚在胰岛素制剂中的每,100mL,的剂量如下图：,苯酚,间甲酚,人胰岛素,R,-,0.3g,门冬胰岛素,0.15g,0.173g,赖脯胰岛素,-,0.315g,谷赖胰岛素,-,0.315g,人胰岛素,N,0.065g,0.15g,地特胰岛素,0.18g,0.206g,德谷胰岛素,0.15g,0.172g,Novo Nordisk data on file,在制剂中的作用：,防腐剂,维持构象,皮下注射德谷胰岛素后，苯酚快速弥散入血，被肝脏快速代谢，并排出,锌的清除,除,谷赖胰岛素外，其他胰岛素也都,存在,锌可以维持胰岛素的六聚体构象,锌是人正常生理活动的重要成分，主要通过饮食或者摄入营养素获取,多余的锌可以通过尿液排出体外,Novo Nordisk data on file,德谷胰岛素注射入皮下组织,德谷胰岛素吸收入血,德谷胰岛素到达靶组织,德谷胰岛素,的降解和清除,德谷胰岛素被裂解,为胰岛素分子和脂肪酸侧链,;,胰岛素由溶酶体非特异性降解，脂肪酸侧链通过,氧化转化为水和二氧化碳,苯酚快速弥散，被肝脏快速代谢，并排出,锌可以通过尿液排出体外,小结,