化学制药工艺路线的设计和选择.pptx
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1、第二章第二章 药物合成工艺药物合成工艺路线的设计和选择路线的设计和选择 一、概述一、概述 n工艺路线工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线合成途径称为该药物的工艺路线。n工艺研究的首要任务工艺研究的首要任务:在化学合成药物的工艺研:在化学合成药物的工艺研究中,首先是究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线条经济而有效的生产工艺路线。工艺路线设计与选择的研究对象工艺路线设计与选择的研究对象:
2、n在新药研究的初期阶段,对研究中新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigational drug,IND)的成本等经济问)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。当行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后,在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。(1)即将上市的新药)即将上市的新
3、药(2)专利即将到期的药物)专利即将到期的药物 n药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。重要。(3)产量大、应用广泛的药物)产量大、应用广泛的药物 n某些活性确切老药,社会需求量大、应用某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如能设计、选择更加合理的工艺路面广,如能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、提高产品质量、降低线,简化操作程
4、序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业带来生产成本、减少环境污染,可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。极大的经济效益和良好的社会效益。二、药物合成工艺路线的设计二、药物合成工艺路线的设计 n(1)半合成半合成(semi synthesis):):由具有一定基本结构由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程物的过程。n(2)全合成全合成(total synthesis):):以化学结构简单的化以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程工产品为起始原料,经过一系列化
5、学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程制得复杂化合物的过程。药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支,从使用的原料来分,有机合成可分为全合个分支,从使用的原料来分,有机合成可分为全合成和半合成两类:成和半合成两类:合成路线的合成路线的设计策略设计策略也分为两类:也分为两类:n(1)由原料而定的合成策略由原料而定的合成策略:在由天然产:在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时,通常根据原料来制定合成路线。生物时,通常根据原料来制定合成路线。n SMABCDE TM n(2)由产物而定的合成策略由产
6、物而定的合成策略:有目标分子:有目标分子作为设计工作的出发点,通过逆向变换,作为设计工作的出发点,通过逆向变换,直到找到合适的原料、试剂以及反应为止,直到找到合适的原料、试剂以及反应为止,是合成中最为常见的策略。这种是合成中最为常见的策略。这种逆合成逆合成(retrosynthesis)方法)方法,由,由E.J.Corey于于1964年正式提出。年正式提出。n逆合成(逆合成(retrosynthesis)的过程是对目标)的过程是对目标分子进行切断(分子进行切断(disconnection),寻找合),寻找合成子(成子(synthon)及其合成等价物)及其合成等价物(synthetic equi
7、valent)的过程。)的过程。n切断切断(disconnection):目标化合物结构剖析):目标化合物结构剖析的一种处理方法,想象在的一种处理方法,想象在目标分子中有价键被打目标分子中有价键被打断,形成碎片,进而推出合成所需要的原料断,形成碎片,进而推出合成所需要的原料。n切断的方式有均裂和异裂两种切断的方式有均裂和异裂两种,即切成自由基形即切成自由基形式或电正性、电负性形式,后者更为常用式或电正性、电负性形式,后者更为常用。n切断的部位极为重要,原则是切断的部位极为重要,原则是“能合的地方才能能合的地方才能切切”,合是目的,切是手段合是目的,切是手段,与,与200余种常用的有余种常用的有
8、机反应相对应。机反应相对应。n合成子(合成子(synthon):已切断的分子的各个):已切断的分子的各个组成单元,包括电正性、电负性和自由基组成单元,包括电正性、电负性和自由基形式。形式。n合成等价物(合成等价物(synthetic equivalent):具):具有合成子功能的化学试剂,包括亲电物种有合成子功能的化学试剂,包括亲电物种和亲核物种两类。和亲核物种两类。逆合成分析基本原则:逆合成分析基本原则:n每步都有合适又合理的反应机理和合成每步都有合适又合理的反应机理和合成方法;方法;n整个合成做到最大可能的简单化;整个合成做到最大可能的简单化;n有被认可的(即市场能够供应的)原料。有被认可
9、的(即市场能够供应的)原料。例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:逆合成分析:逆合成分析:合成路线:合成路线:逆合成方法的基本过程逆合成方法的基本过程:n(1)化合物结构的宏观判断化合物结构的宏观判断:找出基本结构特征,:找出基本结构特征,确定采用全合成或半合成策略确定采用全合成或半合成策略。n(2)化合物结构的初步剖析化合物结构的初步剖析:分清主要部分(基分清主要部分(基本骨架)和次要部分(官能团),本骨架)和次要部分(官能团),在通盘考虑各在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后,官能团的引入或转化的可能性之后,确定目标分确定目标分子的基本骨架子的
10、基本骨架,这是合成路线设计的,这是合成路线设计的重要基础重要基础。n(3)目标分子基本骨架的切断目标分子基本骨架的切断:在确定目标分子:在确定目标分子的基本骨架之后,的基本骨架之后,对该骨架的第一次切断对该骨架的第一次切断,将分,将分子骨架转化为两个大的合成子,子骨架转化为两个大的合成子,第一次切断部位第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤的选择是整个合成路线的设计关键步骤。n(4)合成等价物的确定与再设计合成等价物的确定与再设计:对所得到的合:对所得到的合成子成子选择合适的合成等价物选择合适的合成等价物,再,再以此为目标分子以此为目标分子进行切断进行切断,寻找合成子与合成等价物。,
11、寻找合成子与合成等价物。n(5)重复上述过程,直至得到可购得的原料)重复上述过程,直至得到可购得的原料。n在化合物合成路线设计的过程中,除了上述的各在化合物合成路线设计的过程中,除了上述的各种构建骨架的问题之外,种构建骨架的问题之外,还涉及官能团的引入、还涉及官能团的引入、转换和消除,官能团的保护与去保护转换和消除,官能团的保护与去保护等;若系手等;若系手性药物,还必须考虑性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和在整手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等个工艺路线中的位置等问题。问题。合成路线设计的基本方法,是合成路线设计的基本方法,是逆合成方法逆合成方法,即,即追溯追溯求源法求源法;在此
12、基础上,还有;在此基础上,还有分子对称性法、模拟类推分子对称性法、模拟类推法、类型反应法法、类型反应法等。等。n追溯求源法:从药物分子的化学结构出发,将其追溯求源法:从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法,又称倒推法或逆向合成分析方法,又称倒推法或逆向合成分析 1、追溯求源法、追溯求源法 常见的切断部位常见的切断部位:n药物分子中药物分子中C-N、C-S、C-O等碳等碳-杂键杂键的部位,通的部位,通常是该分子的常是该分子的首先选择切断部位首先选择切断部位。n在在C-C的切断时,通常选择与某些基团相邻或相的切断时,通
13、常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位近的部位作为切断部位,由于该基团的活化作用,由于该基团的活化作用,是合成反应容易进行。是合成反应容易进行。n通常碳通常碳-杂键为易拆键,也易于合成。因此,杂键为易拆键,也易于合成。因此,先合先合成碳成碳-杂键,然后再建立碳杂键,然后再建立碳-碳键碳键。例:抗真菌药益康唑例:抗真菌药益康唑 2、分子对称法、分子对称法n对某些药物或者中间体进行结构剖析时,常发现对某些药物或者中间体进行结构剖析时,常发现存在分子对称性(存在分子对称性(molecular symmetry),具),具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子有分子对称性的化合物往往可由两个
14、相同的分子经化学合成反应制得,或可以在同一步反应中将经化学合成反应制得,或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。药物合成工艺路线设计中可采用的方法。n分子对称法的切断部位:沿对称中心、对称轴、分子对称法的切断部位:沿对称中心、对称轴、对称面切断对称面切断。例如叶枯唑的逆合成分析例如叶枯唑的逆合成分析 3、模拟类推法、模拟类推法 n对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物,可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
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