第十六章化学治疗药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十六章 合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药,第一节喹诺酮类抗菌药,30-40,年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元,.,合成,5500,个化合物，,20,余种药物上市,40,年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。,形成生物发酵获得天然抗生素药物,10,余种,在抗虐药氯喹的结构改造中，于,1962,年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。,至,78,年合成十几万化合物，上市,10,余种药物,一、发展,70,年代吡哌酸临床用于治疗由,G,-,引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。,1978,年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物,喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市,10,余种。,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,H,3,C,O,C,H,3,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,C,H,3,Gatifloxacin,Pefloxacin,N,N,C,O,O,H,N,F,O,H,3,C,O,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,F,N,H,2,H,3,C,C,H,3,ofloxacin,Sparfloxacin,加替沙星,诺氟沙星,司帕沙星,氧氟沙星,CH,3,目前临床使用的药物,抗菌谱广：,G,+,G,-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等,作用机制：抑制细菌,DNA,的合成,和,DNA,的螺旋酶结合,口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t,1/2,长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。,由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各,系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用,抗菌谱是由,G,-,到,G,+,二、喹诺酮类药的用途,抗菌作用,:,和,-,内酰胺类比,对,G,+,弱（尤其肠球菌,链球菌等,;,耐药菌出现,缩短药物生命周期,胃肠道副作用,:,恶心,呕吐等,加替沙星副作用小,中枢神经系统副作用,:,头痛,眩晕等（发生率,0.5%,）,皮肤及光敏毒性,:,引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率,1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹,软骨毒性,:,对未成熟关节软骨抑制作用,16,岁以下禁用,因与,Mg,发生螯合，儿童缺,Mg,，,关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A,、,B,环稠合而成,A,环：芳香杂环，,4-,酮,-3-,羧酸吡啶衍生物,X,：,C,原子或杂原子,N,1,：,有取代基,B,环：芳环、杂环（含取代基）,1,、结构通式,1,）作用,G,-,：,吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小,为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，,用于肠道、泌尿系,2,、按抗菌谱分类,2,）作用,G,+,：,吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用,属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构,1974,年上市,3,）作用,G,+,、,G,-,、,支原、衣原等病菌,氟哌酸、环丙沙星为代表，对,G,-,作用强,用于,G,-,引起的全身系统感染,属三代类代表，为喹啉羧酸类结构,80,年代上市,左氧氟沙星,对,G,+,G,-,支原,衣原等,病菌全身各系统感染有效,N,N,C,O,O,H,N,F,O,H,3,C,O,CH,3,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,H,3,C,O,C,H,3,加替沙星,抗菌谱同三代,但光敏毒性小,称四代,萘啶酸类,(,Naphthyridinic,acids),噌啉羧酸类,(,Cinnolinic,acids),吡啶并嘧啶羧酸,(,Pyridopyrimidinic,acid),喹啉羧酸类,(,Quinolinic,acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,吡啶并嘧啶羧酸,:,吡哌酸,N,N,N,C,H,3,C,O,O,H,O,N,喹啉羧酸类,:,诺氟沙星,N,N,H,N,O,F,C,O,O,H,C,H,3,结构类型,N,N,H,3,C,C,O,O,H,O,C,H,3,萘啶酸类,:,依诺沙星,N,N,O,O,O,C,O,O,H,C,H,3,噌啉羧酸类,:,西诺沙星,1,、,4-,酮,-3,羧酸必须基团,2,、,A,、,B,环必须稠合,3,、,C-5,被,NH,2,取代，活性增加,4,、,C-6,引入,F,，,活性增加,5,、,C-7,引入侧链，抗菌谱广,其中哌嗪活性最强,6,、,C-8,引入不同基团，毒性不,同，,F,大；,OCH,3,小,7,、,C-1,为乙基或其电子等排，,活性强,四、喹诺酮类构效关系,保持对革兰阴性菌的高度活性,改善对革兰阳性菌的活性,增加抗厌氧菌的活性,50,年代,:,四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用,56-60,年,:,反应停在日本,欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。,70-80,年代,:,庆大霉素大量使用,造成耳聋患者,01,年,:,感冒药中含,PPA,（,苯丙醇胺,),引起心血管疾病,曲伐沙星的退市,:,07,年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,所以新药上市后的再评价，,不良反应检测的重要性,结构,五、典型药物,环丙沙星,化学名,：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸,左氧氟沙星,levofloxacin,化学名：,(S)-(-)-9-,氟,-2,，,3-,二氢,-3-,甲基,-10-(4-,甲基,-l-,哌嗪基,)-7-,氧代,-7,H,-,吡啶并,1,2,3-,de,1,4,苯并噁嗪,-6-,羧酸,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体,8,128,倍,这归因它们对,DNA,螺旋酶的活性不同,左氧氟沙星较氧氟沙星具有,:,活性是后者的,2,倍,水溶性是后者的,8,倍，更易制成注射剂,毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,第二节 磺胺类抗菌药及抗菌增效剂,开创了用化学药物,治疗感染疾病的新纪元,建立了,抗代谢学说,磺胺药物及其增效剂,对医药的两大贡献,磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺,(,磺胺,Sulfanil,amide),早为合成偶氮染料中间体,1908,年合成,无人注意它的医疗价值,1932,年,Domagk,发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定,(,盐酸盐为百浪多息,Prontosil,),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用,Prontosil,治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣,为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息，取得较好治疗效果。,一、发展,磺胺,百浪多息,可溶性百浪多息,基本结构,5500,化合物成为药物的有,20,余种：,SMZ,等,1932,年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用,认为是,-N=N-,作用,其代谢物：,体内外均有活性,二、磺胺类药物的基本结构,三、磺胺类药物的通性,芳香第一胺,1,显弱碱性,2,易氧化失效,3,重氮化,-,偶合反应,4,希夫碱反应,苯环,溴代反应,磺酰胺基,1,显弱酸性,2,铜盐反应,若为取代杂环,1,显弱碱性,2,与生物碱沉,淀试剂反应,四、作用机制,微生物生长过程,二氢喋啶焦磷酸酯,二氢叶酸 四氢叶酸,嘌呤、嘧啶 蛋白质 细菌,磺胺,TMP,PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,TMP,抑制了二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,磺胺与,PABA,（,对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合,成酶，为什么,分子大小、电荷分布相似性,1,、基本结构：,2,、磺酰氨基,N,上,H,不可同时被取代,3,、芳胺,N,上,H,被取代，进入体内可代谢游离出,NH,2,才有作用,4,、,苯环上无其他取代基,五、构效关系,六、常用磺胺类药物,磺胺嘧啶（,SD,）,N-2-,嘧啶基,-4-,氨基苯磺酰胺,（,sulfadiiazine,）,磺胺甲恶唑（,SMZ,）,N-,（,5-,甲基,-3-,异 唑基）,（,sulfamethoxazole,）,-4-,氨基苯磺酰胺,磺胺醋酰钠（,SA-Na,）,N-,（,4-,氨基苯基）,（,sulfacetamide,sodium,）磺酰基,乙酰胺钠盐,磺胺异恶唑（,SIZ,）,5-,（对氨基苯磺酰氨基）,（,sulfafurazole,）,-3,4-,二甲基异恶唑,磺胺类药物的鉴别方法,药 物,鉴别试剂,磺胺嘧啶,磺胺甲恶唑,磺胺异恶唑,磺胺醋酰钠,重氮化,-,偶合反应,亚硝酸钠,/,盐酸,碱性,-,萘酚,猩红色,猩红色,猩红色,猩红色,希夫碱反应,二甲氨基苯甲醛,/,盐酸,黄色,（希夫碱）,黄色,（希夫碱）,黄色,（希夫碱）,黄色,（希夫碱）,成铜盐反应,硫酸铜试液,/,氢氧化钠,黄绿色,紫色,草绿色,淡棕色,暗绿色,蓝绿色,与生物碱沉淀,试剂反应,碘化铋钾试液,碘,-,碘化钾试液,红棕色,红棕色,红棕色,红棕色,红外分光光度珐,磺胺嘧啶,化学名：,4-,氨基,-,N,-2-,嘧啶基,-,苯磺酰胺,磺胺甲噁唑,化学名：,4-,氨基,-,N,-(5-,甲基,-3-,异噁唑基,-,苯磺酰胺,七、磺胺抗菌增效剂,TMP,（甲氧苄啶,):,磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用,丙磺舒,:,抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度，与,-,内酰胺类抗生素合用有增效作用,克拉维酸,:-,内酰胺类抗生素增效剂,抗菌增效剂,甲氧苄啶,(,trimethoprim,),化学名：,5-(3,4,5-,三甲氧基苯基,)-,甲基,-2,4-,嘧啶二胺,第三节抗结核病药,抗结核药分类,抗生素类,合 成 类,异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸,链霉素、利福平、利福喷丁,代表药,氨基糖苷类,:,链霉素,(Streptomycin),卡那霉素,(,Kanamycin,),大环内酰胺类,:,利福平,(,Rifamycin,),利福喷丁,(,Rifapentine,),其他类抗生素,:,环丝氨酸,(,Cycloserin,),紫霉素,(,Viomycin,),卷曲,(,卷须,),霉,(,Capreomycin,),一、抗结核抗生素,利福平（,Rifampin,甲哌利福霉素,）,含,27,个原子内酰胺环结构的半合成抗生素,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低,不同溶剂重结晶得两种晶型,1-,型结晶稳定,活性高,含,1,，,4-,萘二酚结构，显酸性，遇,OH,-,易氧化成对醌物,含哌嗪显碱性,故本品酸度应在,pH46.5,范围内,对其,结构改造,合成利福喷丁,1.,结构及名称：,2.,结构区别,烟酰胺 尼可刹米,异烟肼,4-,吡啶甲酰肼,(4-Pyridinecarboxylic acid,hydrazide,),二、合成抗结核药物,3.,性质,1)-NH-NH,2,还原性,在,AgNO,3,；,Br,2,的条件下成,COOH,2)+,醛酮腙,3),与,Cu,+,络合,对,氨基水杨酸、,5-,氨基水杨酸、乙酰水杨酸,抗结核结构的专属性强,对氨基水杨酸,帕司烟肼,(,Pasiniazid,),对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟,肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对,于乙酰化速度快的病人,具有实用价值,将两者制成复合物用于临床,第五节 抗真菌药,抗,真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣,免役功能低下、重感染、重创等大量用,抗生素，易产生二重感染，多见真菌感,染，是深部感染。,抗真菌抗生素,合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类,三氮唑类,非氮唑类,代表药,分类,两性霉素,B,Amphotericin,B,为多烯结构的抗生素,含,-NH,2,和,-COOH,，有酸碱两性,用于深部感染,肾毒性大,为麦角甾醇生物合成抑制剂,结构特点：,含,1,或,2,个咪唑或三氮唑结构,唑环结构中的,N,与,芳烃相连,芳烃上多连有,1,个或,2,个,X,原子,氮唑类抗真菌药,益康唑,econazole,酮康唑,ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑,miconazole,伊曲康唑,itraconazole,氟康唑,fluconazole,三氮唑类药物,硝酸益康唑,econazole,化学名称,P303,第六节抗病毒药物,三环胺类：金刚烷胺 感冒药中,核苷类：病毒唑、阿昔洛韦,拉米夫定（贺普丁）,其他类,（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,Amantadine,为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入,.,感冒药,利巴韦林,R,ibavirin,化学名：,1-,b,-D-,呋喃核糖基,-1,H,-,1,2,4-,三氮唑,-3-,羧酰胺,1-,b,-D-ribofuranosyl-1,H,-,1,2,4-triazole-3-carboxamide,又称为三氮唑核苷,病毒唑（,Virazole,）,1972,年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性,但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄,结构改造合成一系列,b-D-,呋喃核糖的咪唑和,1,2,4-,三氮唑核苷,的衍生物,体外动物实验表明,:,R,ibavirin,对呼吸道合疱病毒、流感病毒、,甲肝病毒、腺病毒等多种,RNA,和,DNA,病毒均有明显抑制作,用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin,进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷,单磷酸脱氢酶、,DNA,多聚酶、流感病毒,RNA,聚合酶,和,m RNA,鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸,的减少，损害病毒,RNA,和蛋白合成，使病毒复制与,传播受抑制。,X-,射线晶体衍射也表明，,Ribavirin,的,晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,齐多夫定,Zidovudine,1964,年合成,曾做抗癌剂,后研究有抗鼠逆转录酶活性,1972,年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究,1984,年发现对人免疫缺陷病毒（,HIV,）有抑制作用,1987,年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：,9-,（,2-,羟乙氧甲基）鸟嘌呤,（,2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6,H-,purin-6-one,）,结构改造,(,因生物利用度低,),:C-9,位侧链,P334,；,更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物,伐昔洛韦为前药,结构：,为开环的核苷类,阿昔洛韦,开环的核苷类抗病毒药物,