叶蕴瑶--JAKSTAT通路.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,JAK/STAT,信号通路,叶蕴瑶,（一）信号转导概述,信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。,细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长,增殖,分化,代谢,调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。,（二）,JAK/STAT,通路简介,Janus,激酶（,JAK,）,/,信号转导和转录激活剂（,STAT,）通路是细胞质内酪氨酸蛋白激酶（,TPK,）活化的信号通路。,酪氨酸蛋白激酶（,TPK,）,受体型,TPK(,胞膜,)-,表皮生长因子（,EGF,）受体,.,催化型受体,非受体型,TPK(,胞浆,)-JAK,与非催化型受体偶联发挥作用,膜受体,-,单个跨膜,螺旋受体,分为两大类：,TPK,型受体（催化型受体）,非,TPK,型受体（非催化型受体）,结构,单个跨膜,螺旋受体胞外区跨膜区胞内区,特征,受体本身具有,TPK,的活性,受体本身不具有,TPK,活性,配体,胰岛素 生长因子,激素 大部分细胞因子 部分生长因子,转导机制,配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备,(TPK),活性导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化,进而发生相应的生物学效应。,配体与受体结合后使受体二聚化,而激活，,与酪氨酸蛋白激酶偶联表现酶活性,（如,JAK,），其信号途径为,JAK,STAT,进而引发细胞信号转导级联反应,非酪氨酸蛋白激酶受体型,1.,Jak,蛋白酪氨酸激酶,Jak,蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于,Src,和,Tec,的第三大,NM,-,PTK,家族,共包括,4,个成员,:,Jak1,、,Jak2,、,Jak3,和,Tyk2,它们大小各异,分子量在,120kD,140kD,之间。,Jak,家族分子在结构上可分为两大部分,:,C,端,是两个紧密连接的酪氨酸激酶活性样结构域,其中最靠近,C,端的一个是,Jak,激酶的催化活性区,;,而位于其,N,端,的另一个,激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性,目前认为它可能在,Jak,激酶与其它信号蛋白分子的结合中起一定作用。,2,STAT,STAT,家族包括,7,个结构和功能相关的蛋白,STAT1STAT2STAT3STAT4STAT5a,和,STAT5b,及,STAT6,。,哺乳动物的,STA T1-STA T6,分子大小由,734-851,个氨基酸不等。在结构上可分为以下几个功能区段,:,N,端的,保守序列,中部的,DNA,结合区,类,SH3,样,结构域,SH2,结构域,C,端的,转录激活区,。,其中最保守也是对其功能最重要的区段即是,SH2,结构域,。这个核心序列中的,A,rg,(R),残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。,SH2,结构域的,C,端存在有一个位置保守的,Tyr,残基,它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。,3.,JAKs,-STAT,多种调控造血和免疫反应的细胞因子如干扰素（,IFN,）家族的,IFN-,、,IFN-,、,IFN-,，白介素（,IL,）,-10,、,IL-19,、,IL-20,、,IL-22,，,gp130,家族的,IL-6,、,OSM,、,LIF,、,CT-1,，,C,家族的,IL-2,、,IL-9,和单链家族的,Epo,、,GH,、,PRL,等同其相应受体结合后产生效应。,4JAK STAT,通路,配体与受体结合后，受体细胞膜内结构域构象发生改变，使其可以活化受体相关的,JAK,激酶家族的成员。活化后的,JAK,，反过来介导受体特异位点的,酪氨酸残基磷酸化，并作为,STAT,分子及其他信号分子的锚着位点。募集到受体的,STAT,蛋白一旦酪氨酸残基位点被,JAK,激酶磷酸化而活化，活化的,STAT,从受体解离，二聚化并转位到细胞核，在细胞核内同,活化的位点,(GAS),家族增强子结合，调控基因转录。,JAK STAT,通路传导过程,配体与受体结合导致受体二聚化,二聚化受体激活,JAK,JAK,将,STAT,磷酸化,STAT,形成二聚体，暴露出入核信号,STAT,进入核内，调节基因表达,JAKs-STAT,途径 小结,Signal,Transduction,Pathway,配体,非催化性受体,JAKs,STAT,基因的转录,5JAK STAT,与白血病的关系,细胞因子,与其,受体,结合,致与受体胞浆相结合的,JAK,活化,活化的,JAK,选择性激活,STAT,使其,磷酸化,。,STAT,转人核内启动相应,基因的转录,从而表达细胞因子的功能。,细胞因子激活,JAK/STAT,的作用常常是一过性的,但在,白血病细胞,中却有,JAK/STAT,的持续活化。,6,白血病中活化的,STAT,蛋白,白血病,活化的,STAT,HTLV-1,依赖的白血病,STAT3 STAT5,红白血病,STAT1 STAT5,急性淋巴细胞白血病,STAT1 STAT5,慢性淋巴细胞白血病,STAT1 STAT3,急性骨髓白血病,STAT1 STAT3 STAT5,慢性骨髓白血病,STAT5,巨核细胞白血病,STAT5,7,对白血病治疗的启示,既然白血病的发生与,JAK/STAT,的活化联系密切,那么可以考虑用,JAK,或,STAT,的抑制剂,来治疗白血病。,AG-490,是,Jak2 Jak3STATs,的抑制剂，在,Jak2,活化的,pre-,All,或,Stat3,活化的寰样肉芽肿（,MF,）中,均可诱导凋亡。实验证明，,Jak3,的特异抑制剂,WHI-PI31,可诱导,Jak3,活化的白血病细胞株,NALM-6,发生凋亡,并抑制,Jak3,活化的细胞株,DAUDI,、,RAMOS,、,LCI19,、,NALM-6,、,MOLT-3,、,HL-60,的增殖。,内容总结,JAK/STAT,简要介绍，分述其结 构，功能。,JAK/STAT,通路,JAK/STAT,与白血病的关系,JAK/STAT,对白血病治疗的启示,参考文献,1,宋伦 综述,沈倍奋 审阅,(,军事医学科学院基础医学研究所,北京,100850),Jak,/,STAT,信号转导途径研究新进展,2,霍艳红（解放军军事医学科学院放射医学研究所）,肿瘤相关信号转导通路,3,李清刚（中山医科大学附属第一医院肾科）国外医学免疫学分册,2000,年第,23,卷第,1,期,细胞因子受体介导的信号传递,JAK-STAT,研究新进展,4,李英华,1,综述罗建民,2,审校,(1.,哈励逊国际和平医院血液科,河北衡水,053000;2.,河北医科大学第二医院血液科,石家庄,050000),白血病形成中,JAK/STAT,信号通路的持续激活,5,黄杰综述邓承棋刘霆审校,国外医学输血及血液学分册,2000,年第,23,卷第,3,期,JAKs,-STAS,信号传导途径及白血病,THANK YOU!,