抗胆碱酯酶药总论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗胆碱酯酶药,和胆碱酯酶复活药,1,第,1,节胆碱酯酶,真性胆碱酯酶,胆碱能神经末梢突触间隙,神经元,红细胞,对,Ach,特异性高,假性胆碱酯酶,神经胶质细胞,血浆,肝、肾、肠,对,Ach,特异性低,可水解琥珀胆碱,2,3,新斯的明抑制胆碱酯酶的过程,4,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程,5,通过抑制胆碱酯酶,使,ACh,增多,产生,M,样作用和,N,样作用。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,第,2,节抗,胆碱酯酶药,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类,6,新斯的明（,neostigmine,）,季胺类化合物；,抑制,AchE,。,1,主要作用和用途,（,1,）,兴奋骨骼肌作用强,:,抑制,AchE,直接激动骨骼肌运动终板上的,N,2,受体,促进运动神经末梢释放,Ach,7,主要用于,重症肌无力症,Ach,受体,，口服给药,作用持续,24h,治疗,筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化,。,（,2,）兴奋平滑肌作用强,尤其胃肠和膀胱平滑肌,用于,术后腹气胀和尿潴留,.,（,3,）引起心率减慢,传导减慢,.,用于阵发性室上性心动过速,.,8,过量：胆碱能作用所致；,恶心、呕吐、腹痛；,肌肉颤动,过量可引起“,胆碱能危象,”,（,依酚氯铵,可用来鉴别。）,措施：减量或用阿托品对抗。,禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、,哮喘、帕金森氏症,心绞痛,2.,不良反应和禁忌症,9,系,叔胺类药物，易通过血脑屏障,，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢,选择性作用差,毒性大,主要用于,青光眼,和中药麻醉的催醒剂。,毒扁豆碱,（,physostigmine,，,依色林，,eserine,）,10,毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：,1.,毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱,强而持久,。睫状肌收缩可引起头痛。,毛果芸香碱,10-15 min,起效,维持,4-8h,毒扁豆碱,5min,起效,维持,24-36h,2.,毒扁豆碱水溶液不稳定,见光易氧化成红色,使 疗效减弱,刺激性增大,3.,机制,不同,11,他克,林：抑制中枢,CHE,活性,治疗阿尔茨海默病,肝脏毒性,12,化学名为四氢氨基吖啶（,THA,）,，由美国,Warner-,Labmert,公司推出。,1993,年9月获得批准。是美国,FDA,第一个批准上市的治疗,AD,药物。1995年世界范围内销售额达5100万美圆。,属非选择性可逆性,chE,抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢,chE,活性，并能增加,Ach,与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善,AD,病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。,近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种,THA,的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强,1000,倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。,他克林,（,tacrime,）,胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗,13,日本卫材公司开发，1996年11月被美国,FDA批准，,与美国,pfizer,公司合作推销。是,FDA批准,的第二个用于治疗,AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日,。,没有肝脏毒性，每天用药,1,次。（,他克林4,次）,多萘哌齐（,donepezil,）,又名,aricept,、,E2020,14,1999年，美国FDA批准的第三个上市药物；属新型假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及日常生活综合能力。,重酒石酸卡巴拉汀（,rivastigmine,）,又名,exelom,15,是从中草药蛇足石杉,(,千层塔）中分离出来的生物碱。,军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的,石杉碱甲片（,哈伯因,），,1994,年批准生产。,中科院上海药物所,研制，上海医科大学红旗制药厂生产的,又名,双益平,，,1996,年获得二类新药批准。,属可逆性强效,chE抑制剂。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性chE抑制作用是他克林的180倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见明显毒性作用。,石杉碱甲（,Huperzime,）,16,加兰他敏（,galanthamine,）,可逆性chE抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢chE水平，改善实验动物和人的记忆能力。国外学者用随机双盲法证实，对AD患者有一定的治疗作用,。,美曲磷脂（,Metrifonate,敌百虫）,1952,年拜尔公司开发，,1990,年开始用于,AD,。,庚基毒扁豆碱,(,eptastigmine,),意大利，毒性为毒扁豆碱的,1/60,，长效，易于通过,BBB,。,NIK-247(amiridine),Fuperdin,A,Zifrosilone,17,X,：,烷氧基、,烷硫基或卤素等,P,Y,：,O,或,S,RO OR R,，,R,：,烷基,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类,Y,HX,工业：增塑剂,农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷,军事：沙林、梭曼、塔朋,医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫,18,有机磷酸酯类与,胆碱酯酶,结合,生成磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力,乙酰胆碱在体内增多,产生,M,和,N,受体过度兴奋及中枢症状,。,M,受体过度兴奋,N,过度兴奋,3.,中枢症状,中毒机理和症状,19,急性中毒,轻度中毒,:M,受体过度兴奋表现,中度中度,:N,和,M,受体过度兴奋表现,重度中毒,:N,和,M,受体过度兴奋表现和中枢症状,慢性中毒,神经衰弱，多汗，腹胀 肌束颤动，瞳孔缩小,20,防治,清除毒物,阿托品,+,酶复活药,阿托品,M,样症状,早期、大剂量、反复 阿托品化,酶复活药,CHE,复活,21,第三节 胆碱酯酶复活剂,1.,解磷定,可恢复胆碱酯酶活性,直接与体内游离的有机磷酸酯结合,.,生成无毒的磷酰化解磷定排出体外,对体内 已积聚的,ACh,所产生的,M,样表现无对抗作用,可迅速解除骨骼肌震颤症状,.,溶解度低,22,2.,氯磷定,溶液稳定,溶解度大,无刺激性,肌注或静注,23,机制,24,解毒疗效,对酶复活效果因有机磷酸酯类而异；,对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；乐果则无效,恢复酶活性：,对骨骼肌,对植物神经系统,对,CNS,中毒症状（昏迷）也有效,应与阿托品合用,25,解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用,对氧磷对小鼠的,致死量,碘解磷定,2-4,倍,阿托品,2,倍,合用,128,倍,26,