抗糖尿病药(杨).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药理杨彩红,*,胰岛素及口服降糖药,Insulin and Oral hypoglycemic drugs,山西医科大学药理教研室杨彩红,概述,糖尿病,（,diabetes mellitus,，,DM,）是遗传和环境因素引起胰岛素绝对相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢异常，而以慢性高血糖为主要临床表现的一种代谢紊乱综合征。,2026/1/20 周二,2,药理杨彩红,典型症状,吃多、喝多、尿多、体重减少,发病率,是一种富贵病,发达国家为,5%,10%,，我国为,3%,发病原因,遗传因素、精神因素、肥胖、长期摄食过多,2026/1/20 周二,3,药理杨彩红,糖尿病分型,型,DM,：胰岛素依赖型,DM,（,IDDM,）,型,DM,：非胰岛素依赖型,DM,（,NIDDM,）,其他,DM,：,继发性,DM,及病因未明的,DM,2026/1/20 周二,4,药理杨彩红,DM,并发症,急性：,酮症酸中毒（,型）,非酮症高渗性糖尿病昏迷,慢性：,可遍及全身各重要器官,血管病变、神经病变、眼部病变等,2026/1/20 周二,5,药理杨彩红,2026/1/20 周二,6,INSULIN,第一节胰岛素,2026/1/20 周二,药理杨彩红,7,来源和性质,由胰岛,B,细胞分泌的,56kD,的酸性蛋白质，,51,个氨基酸组成,、两条多肽链，由两个二硫键连接,药用一般多由猪、牛胰腺中提取得到，现可用,DNA,重组技术合成,2026/1/20 周二,8,药理杨彩红,一、药理作用,（一）代谢作用,1,、糖代谢,：,insulin,为体内唯一降血糖激素，降低血糖,2026/1/20 周二,9,药理杨彩红,血糖的来源和去路,正常血糖值：,3.89,6.11mmol/L,来源 去路,2026/1/20 周二,10,药理杨彩红,insulin,降低血糖主要是通过：,糖来源减少,抑制糖原的分解、抑制糖的异生,糖去路增加,增加细胞膜对葡萄糖的转运及外周组织对葡萄糖的摄取,诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶，加速葡萄糖的有氧氧化和和无氧酵解,促进糖原的合成和贮存,2026/1/20 周二,11,药理杨彩红,2,、脂代谢,减少游离脂肪酸和酮体生成,抑制脂肪酶，使脂肪分解减慢，促进脂肪酸进入细胞,增加脂肪合成酶活性，促进脂肪合成及贮存,2026/1/20 周二,12,药理杨彩红,3,、蛋白质代谢,增加氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解,4,、对,K,的影响,促进,K,内流，增高细胞内,K,浓度,促进,Na,K,ATP,酶活性，使胞内,K,浓度，血,K,2026/1/20 周二,13,药理杨彩红,（二）促生长作用,1,、,insulin,结构与,insulin,样生长因子（,IGF,）相似，可与,IGF,1,受体结合，发挥促生长作用,2,、与,insulin,促进蛋白质、脂肪及核酸等合成有关,2026/1/20 周二,14,药理杨彩红,二、作用机制,insulin,本身不进入细胞内，靠靶细胞上的,insulin,受体来介导,insulin,受体为酪氨酸蛋白激酶，有,、两个亚单位，亚单位可与,insulin,结合，使亚单位活化，产生效应,2026/1/20 周二,15,药理杨彩红,亚单位：胞膜外，可结合,insulin,亚单位：单次跨膜结构，具酪氨酸蛋白激酶（,TPK,）活性，可催化至少,4,种底物磷酸化，这些底物称为胰岛素受体底物（,IRS,）,2026/1/20 周二,16,药理杨彩红,2026/1/20 周二,17,药理杨彩红,insulin+insulin receptor,激活,亚单位,TPK,活性,胰岛素受体底物磷酸化、活化相关磷酸化级联反应,通过,G,蛋白激活,PLCIP,3,使葡萄糖转运蛋白从细胞内分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运,2026/1/20 周二,18,药理杨彩红,三、体内过程,口服易被消化酶破坏，无效，只能注射给药，需皮下,im,注射，不能,iv,，皮下注射吸收快，,t,1/2,为,9,10,分钟，作用可维持数小时,主要在肝、肾灭活,严重肝、肾功能不良者影响其灭活,2026/1/20 周二,19,药理杨彩红,四、药用胰岛素分类,短效：,regulor insulin,中效：低精蛋白锌,insulin,，,长效：精蛋白锌,insulin,，,单组胰岛素：抗原性弱，化学成分较纯,胰岛素泵：埋在皮下，缓释,2026/1/20 周二,20,药理杨彩红,五、临床应用,糖尿病,型,DM,经饮食、口服降糖药未获良好控制的,型,DM,DM,伴有高热、重症感染（创伤、分娩、怀孕、甲亢或其它消耗性疾病）、手术,DM,伴有严重并发症：酮症，高渗性高血糖昏迷，乳酸中毒伴高血糖时,全胰腺切除继发,DM,2026/1/20 周二,21,药理杨彩红,细胞内缺钾时补钾,用极化液：,Glu,insulin,KCl,（,GIK,）防治心肌梗死时的心律失常,2026/1/20 周二,22,药理杨彩红,五、临床应用,六、不良反应,（一）低血糖,表现：,饥饿感、心悸、面色苍白、出汗、焦虑、震颤，严重者休克、死亡,有些老人可出现无警觉性低血糖昏迷,2026/1/20 周二,23,药理杨彩红,防治,教会患者熟知其前兆及轻微症状，及时采取措施（摄食）,一旦发生：,轻度：口服糖水,重度：,50%Glu,，,iv,，,20,40ml,中效、长效胰岛素内加锌，低血糖表现为头晕、嗜睡、神经情绪异常、运动障碍,2026/1/20 周二,24,药理杨彩红,（二）过敏反应,一般轻微而短暂，如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，换猪胰岛素高纯度胰岛素即可,一旦发生，可用,H,1,受体阻断药,GC,治疗,（三）注射局部反应,注射部位皮下脂肪萎缩增生，可换用高纯度胰岛素,2026/1/20 周二,25,药理杨彩红,（四）胰岛素耐受性（抵抗性）,长期应用对胰岛素的敏感性，每天用时超过,200U,慢性耐受,急性耐受,2026/1/20 周二,26,药理杨彩红,产生机制：,（,1,）受体前机制：体内产生抗体，阻止胰岛素向受体转运,（,2,）受体水平：受体亲和力降低，数目减少,（,3,）受体后机制：后续信号传导障碍，葡萄糖转运发生异常,2026/1/20 周二,27,药理杨彩红,处理：,改用不同动物的胰岛素制剂,加用口服降血糖药,改用高纯度胰岛素,2026/1/20 周二,28,药理杨彩红,第二节口服降血糖药,2026/1/20 周二,药理杨彩红,29,分类,磺酰脲类,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏药,餐时血糖调节剂,2026/1/20 周二,30,药理杨彩红,一、,磺酰脲类,Sulfonylureas,品种最多、应用最广,与磺胺类药结构相似，为最早的一类药,可分为三代,一代：,甲苯磺丁脲（,tolbutamide，,D,860,，,甲糖宁）,氯磺丙脲（,chlorpropamide,）,2026/1/20 周二,药理杨彩红,31,二代：,降糖作用强，不良反应少,格列苯脲（,glibenclamide，,优降糖）常用,格列吡嗪（,glipizide,，,吡磺环己脲,，美吡达）,格列美脲（亚莫利、迪北、万苏平）,格列喹酮（糖适平）,2026/1/20 周二,32,药理杨彩红,三代：,格列齐特（,gliclazide,，达美康）,格列波脲,抗血栓作用强，可抑制血小板聚集、粘附，启动纤溶系统，可对抗,DM,的微血病变,2026/1/20 周二,33,药理杨彩红,（一）药理作用,1,降血糖,对正常人有轻、中度,DM,有效,对重度或完全切除胰腺的,DM,无效,2026/1/20 周二,34,药理杨彩红,机制,促进,insulin,释放,药物和,B,细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断细胞膜上,ATP,敏感的,K,通道，阻止,K,外流，引起细胞膜去极化，进而使电压依赖性钙通道开放，使,Ca,2,内流，胞内,Ca,2,，促进,insulin,分泌。,2026/1/20 周二,35,药理杨彩红,增强,insulin,的作用,增强靶细胞对,insulin,的敏感性,增加,insulin,受体的数目、亲和力,抑制,insulin,代谢,减少,insulin,和血浆蛋白结合，使游离,insulin,抑制胰高血糖素的分泌,可能是由于,insulin,和生长抑素释放增加，进而抑制胰高血糖素分泌,2026/1/20 周二,36,药理杨彩红,2,影响凝血功能（抗血栓）,格列齐特、格列波脲可抑制血小板粘附，激活纤溶系统，刺激纤溶酶原合成，恢复纤溶酶活性,减轻,DM,微血管并发症,3,抗利尿作用治疗尿崩症,氯磺丙脲促进,ADH,分泌，增强其作用,2026/1/20 周二,37,药理杨彩红,（二）体内过程,口服吸收迅速完全，血浆蛋白结合率很高,在肝内代谢，肾脏排出,氯磺丙脲吸收慢，易蓄积易引起持久低血糖（许多国家已不用）,2026/1/20 周二,38,药理杨彩红,（三）临床应用,1,糖尿病,（,1,）轻、中度的，胰岛功能尚未完全丧失，饮食控制无效的,型,DM,（,2,）每日用量在,40IU,以下的病人单用饮食控制无效,（,3,）有,insulin,抵抗的患者，可加用,2026/1/20 周二,39,药理杨彩红,注：,本类药之间无交叉耐受，用甲苯磺丁脲无效，用其他有效,可在用药,6,12,个月突然失效，可加用其他口服降糖药，但最终一般需用,insulin,治疗,2,尿崩症,：氯磺丙脲,2026/1/20 周二,40,药理杨彩红,（四）不良反应,1,胃肠反应,常见恶心、呕吐、胃痛,偶见肝损伤和胆汁淤积,2,其他,过敏反应,CNS,反应：眩晕、嗜睡、共济失调,骨髓抑制：白细胞、血小板，溶血性贫血,2026/1/20 周二,41,药理杨彩红,3,低血糖,不多见，氯磺丙脲、格列本脲可引起持久性低血糖,处理不当可引起不可逆损伤或死亡,老年患者和肝肾功能不良者更易发生,由于低血糖往往持续较久，必须反复注射葡萄糖解救,2026/1/20 周二,42,药理杨彩红,二、双胍类,Biguanides,常用药物,二甲双胍（,metformin,，甲福明降糖片，格华止）,苯乙福明（,phenformin,，苯乙双胍降糖灵）不良反应多，欧美已淘汰,2026/1/20 周二,43,药理杨彩红,药理作用,1,降血糖,明显降低,DM,病人血糖，对正常人无影响，作用机制与,insulin,无关,2,降血脂作用,LDL,，,VLDL,，,TG,，,Ch,，延缓,DM,的血管并发症,2026/1/20 周二,44,药理杨彩红,抗高血糖药,减少血糖的来源,减少,Glu,的吸收,减少糖的异生,抑制胰高血糖素的释放,促进糖的去路,促进组织对,Glu,的摄取、吸收、转运、贮存,增加,Glu,的无氧酵解（骨骼肌肉）,2026/1/20 周二,药理杨彩红,45,临床应用,轻中度,型糖尿病,对,insulin,有耐受的肥胖病人（不促进,insulin,的释放）,常与,insulin,、磺酰脲类合用,2026/1/20 周二,46,药理杨彩红,不良反应,1,胃肠反应,恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味，食欲下降,2,低血糖,3,巨幼贫,抑制,Vit B,12,吸收,2026/1/20 周二,47,药理杨彩红,4,严重不良反应为乳酸性酸中毒,苯乙福明易发生,为增加糖的无氧酵解产生,避免：,严格掌握剂量,75mg/d,严格掌握适应证：肝、肾功能不良，慢性心功能不全，尿酮体阳性禁用,2026/1/20 周二,48,药理杨彩红,三、胰岛素增敏药,insulin action enhancer,常用药物,噻唑烷二酮类：,曲格列酮（,roglitazone,），肝毒,罗格列酮（,rosiglitazone,，文迪雅）,吡格列酮（,pioglitazone,）,环格列酮（,ciglitazone,）,恩格列酮（,englitazone,）,2026/1/20 周二,49,药理杨彩红,药理作用,1,降血糖,增加脂肪细胞数量,并提高和改善其对,insulin,的敏感性,促进肌肉、脂肪对,Glu,的摄取,增强,insulin,的信号传递,TNF-,，抑制,TNF-,参与的,insulin,抵抗,改善,B,细胞功能，抑制,B,细胞的衰退,2026/1/20 周二,50,药理杨彩红,作用机制：,激活体内,PPARr,（过氧化物酶增殖活化受体,r,）,PPARr,在调节,insulin,反应性基因转录中起重要作用,2026/1/20 周二,51,药理杨彩红,2,改善脂肪代谢紊乱,降低,TG,、,TC,、,LDL,水平，游离脂肪酸，,HDL,增强,LDL,对氧化修饰的抵抗力,3,抗血栓作用,抑制血小板聚集，抗动脉粥样硬化,2026/1/20 周二,52,药理杨彩红,临床应用,用于其它降糖药疗效不佳的,型,DM,，尤其是有,insulin,抵抗者,可单用或与,insulin,磺酰脲类联用,2026/1/20 周二,53,药理杨彩红,不良反应,少，低血糖发生率低,主要是嗜睡、头痛、胃肠道反应等,2026/1/20 周二,54,药理杨彩红,四、,葡萄糖苷酶抑制剂,alpha-glucosidase inhibitors,常用药物,阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇等,口服后很少吸收，,50%,在肠道排出，,35%,在肠道代谢,2026/1/20 周二,55,药理杨彩红,作用及机制,抑制肠内的,葡萄糖苷酶，阻止碳水化合物分解为,Glu,，阻止多糖变为单糖，延缓吸收，,餐后血 糖,其中对淀粉酶的抑制最强，其次为蔗糖酶和麦芽糖酶,对乳糖酶无影响，血糖波动小,2026/1/20 周二,56,药理杨彩红,临床应用,降糖作用弱，用于轻、中度,型,DM,，尤其是老年患者,可与,insulin,磺酰脲类合用，减少它们的用量，餐后血糖，血糖波动小,2026/1/20 周二,57,药理杨彩红,不良反应,几无全身不良反应（不吸收），仅有胃肠反应,单用不引起低血糖，联用可导致低血糖，一旦发生，口服糖块无效，需补充,Glu,2026/1/20 周二,58,药理杨彩红,五、其他类：,餐时血糖调节药,瑞格列奈：,苯甲酸类衍生物，降低餐后血糖，非磺酰脲类，也通过刺激,insulin,分泌起作用，模仿,insulin,生理周期，降糖作用强，为格列本脲的,3,5,倍，用于,型,DM,对糖尿病肾病疗效好,2026/1/20 周二,59,药理杨彩红,联合用药,联合用药,是治疗,DM,的最佳选择，联合用药可使单药的选用剂量减少，当然副作用也减少。,2026/1/20 周二,60,药理杨彩红,常用的联合疗法,磺酰脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂,双胍类葡萄糖苷酶抑制剂,insulin,增敏剂,胰岛素双胍类葡萄糖苷酶抑制剂,2026/1/20 周二,61,药理杨彩红,1,级,：,insulin,增敏药、双胍类，适用于,insulin,水平正常偏高者,2,级,：,insulin,增敏药餐后血糖调节药,3,级,：,insulin,增敏药餐后血糖调节药磺酰脲类,4,级,：口服降糖药磺酰脲类,5,级,：胰岛素替代疗法,2026/1/20 周二,62,药理杨彩红,The End,2026/1/20 周二,63,药理杨彩红,