药剂学-10(表面活性剂).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十章,表面活性剂,（,surface active agents,）,第一节,概述,一、表面活性剂,一定条件下任何纯液体均具有表面张力，如水的表面张力为,72.75mNm,-1,。,使液体表面张力降低的性质称,表面活性,。,具有很强表面活性、能显著降低液体表面张力的物质称表面活性剂,(SAA),。,具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等应用性质。,二、表面活性剂的结构特征,非极性烃链,+,极性基团,8,个,C,原子以上,离子基团,亲水基团,羧酸（盐）、磺酸（盐）、硫酸酯（盐）、磷酸酯基、氨（胺）基及盐、羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等,三、表面活性剂的吸附性,（,一）,SAA,在溶液中的正吸附,表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。,当水中,SAA,浓度很低时，,SAA,分子在水,空气界面产生定向排列，亲水基朝向水，亲油基朝向空气，完全集中在表面形成单分子层，表面层浓度远高于溶液中浓度，使溶液表面张力降低到纯水的表面张力以下，产生润湿、乳化、起泡等作用。,（,二）,SAA,在固体表面的吸附,低浓度离子,SAA,、,极性固体物质,SAA,浓度,吸附量,疏水链,亲水链,离子,SAA,临界胶束浓度、极性固体物质,亲水链,疏水,链,亲水链,温度升高,吸附减少,离子,SAA,、,非极性固体物质,亲水链,疏水,链,SAA,吸附量,固体表面对非离子,SAA,的吸附同前，但温度升高吸附量增加，由单层向多层吸附转变。,第二节,表面活性剂的分类,离子,SAA,、,非离子,SAA,阳,离子,SAA,、,阴离子,SAA,、,两性,SAA,高分子,SAA,：,降低表面张力、增溶力、渗透力等较低分子,SAA,弱，乳化力强，常作保护胶体。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮等。,一、离子表面活性剂,（,一）阴离子,SAA,1,、,高级脂肪酸盐,（肥皂类）,（,R,-,COO,-,),n,M,n+,R,：,C,11,C,17,间，硬脂酸、油酸、月桂酸,M,：,碱金属皂（一价皂）、碱土金属皂（二价皂）、有机胺皂（三乙醇胺皂）,乳化性能好，易被酸破坏，电解质使之盐析，一般只用于外用制剂。,2,、硫酸化物,硫酸化油、高级脂肪醇硫酸酯类,ROSO,3,-,M,+,，,C,12,C,18,间,硫酸化油：,代表是硫酸化蓖麻油（土耳其红油），无刺激性，为去污剂和润湿剂，可用于挥发油或不溶性杀菌剂的增溶。,高级脂肪醇硫酸酯类：,十二烷基硫酸钠（,SDS,，月桂醇硫酸钠，,SLS,）、,十六烷基硫酸钠（鲸蜡醇硫酸钠）、十八烷基硫酸钠（硬脂醇硫酸钠）。乳化性强，较肥皂类稳定，较耐酸、钙、镁盐，与一些高分子阳离子药物作用而沉淀，对粘膜有刺激性。主要用于外用软膏的乳化剂、片剂等润湿剂或增溶剂。,3,、磺酸化物,脂肪族磺酸化物：,RSO,3,-,M,+,烷基芳基磺酸化物：,RC,6,H,5,SO,3,-,M,+,水溶性及耐酸、钙、镁盐性较硫酸化物差，但在酸性水溶液中不易水解。,二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索,-OT,）、,二己基琥珀酸磺酸钠、,十二烷基苯磺酸钠,（常用的洗涤剂）。,甘胆酸钠、牛磺胆酸钠等用于胃肠道脂肪乳化剂与单硬脂酸甘油酯的增溶剂。,（,二）阳离子,SAA,阳离子是主要作用部位，主要是五价,N,原子，即季铵化合物,水溶性大，在酸、碱溶液中较稳定,表面活性作用及杀菌作用好,常用苯扎氯铵、苯扎溴铵,（,三）两性离子,SAA,分子结构中具有正、负电荷基团，在不同,pH,值介质中表现出阳离子或阴离子,SAA,的性质。,卵磷脂：,豆磷脂、蛋磷脂。甘油磷脂（脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等），糖脂、中性脂、胆固醇、神经鞘脂等。,氨基酸型和甜菜碱型：,阴离子部分为羧酸盐，阳离子部分为季铵盐（甜菜碱型）、为胺盐（氨基酸型）。,1,、卵磷脂,来源和制备过程不同，卵磷脂中各组分的比例不同，影响其性能。,磷脂酰胆碱含量高,：,O/W,型乳化剂,肌醇磷脂含量高：,W/O,型乳化剂,对热十分敏感，酸、碱、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等,制备注射用乳剂、脂质微粒剂主要辅料,CH,2,-,O,-,OCR,1,CH,-,O,-,OCR,2,CH,2,-,O,-,P,-,O,-,CH,2,-,CH,2,-,N,+,-,CH,3,CH,3,CH,3,O,卵磷脂结构,2,、氨基酸型、甜菜碱型,氨基酸型：,R,+,NH,2,CH,2,CH,2,COO,-,，,在等电点时亲水性减弱，可能沉淀,甜菜碱型：,R,+,N,（,CH,3,）,2,CH,2,COO,-,，,易溶于酸、碱、中性溶液，不沉淀,两性离子,SAA,在碱性溶液中呈阴离子,SAA,的性质，起泡、去污作用强；,两性离子,SAA,在酸性溶液中呈阳离子,SAA,的性质，杀菌能力强。,Tego,杀菌强而毒性小于阳离子,SAA,，,1%,TegoMHG,-,甘氨酸盐（,Dodecin,HCl,）,的消毒能力强于洗必泰、苯扎溴铵、,70%,乙醇。,二、非离子表面活性剂,在水中不,溶解，,亲水基,为甘油、聚二乙醇、山梨醇等多元醇构成，,亲油基,为长链脂肪酸或长链脂肪醇及烷基或芳基，以,酯键,或,醚键,与亲水基团结合。,用于外用制剂、口服制剂、注射剂，个别用于静脉注射剂。,（,一）脂肪酸甘油酯,脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯,根据其纯度外观有褐色、黄色或白色的油状、脂状或蜡状,熔点,30,60,0,C,，,不溶于水,在水、热、酸、碱、酶作用下水解成甘油和脂肪酸,表面活性较弱，,HLB,为,3,4,，用于,W/O,型辅助乳化剂。,（,二）多元醇型,1,、蔗糖脂肪酸酯,（蔗糖酯）,蔗糖,+,脂肪酸,蔗糖酯,单酯、二酯、三酯、多酯，改变取代脂肪酸及酯化度，,HLB,值,不同（,5,13,）,白色或黄色粉末，脂肪酸酯含量增加，可呈蜡状、膏状、油状,室温下稳定，高温时分解或蔗糖焦化，酸、碱、酶作用下水解,不溶于水、油，在水和甘油中加热形成凝胶。易溶于丙二醇、乙醇等,作,O/W,型,乳化剂、分散剂。,2,、脂肪酸山梨坦,（司盘，,span,）,山梨糖醇（单酐、二酐）,+,脂肪酸,山梨醇脂肪酸酯,失水（司盘）,O,HO,OH,OH,CH,2,OOCR,脂肪酸根,司盘,20,月桂山梨坦,司盘,40,棕榈山梨坦,司盘,60,硬脂山梨坦,司盘,65,三硬脂山梨坦,司盘,80,油酸山梨坦,司盘,85,三油酸山梨坦,司盘为粘稠,状、白色,黄色油状液体或蜡状固体,不溶于水，易溶于乙醇，酸、碱、酶易水解,HLB,（,1.8,3.8,），,常用,W/O,型乳化剂,O/W,型（,S,20,或,S,40,+,吐温）,W/O,（,S,60,或,S,65,+,吐温,）,3,、聚山梨酯（,Polysorbate,，,Tween,）,Span+,环氧乙烷,Tween,与,Span,相对应，吐温,20,、,80,，聚山梨酯,40,、,60,、,65,、,85,粘稠黄色液体，对热稳定，酸、碱、酶水解,易溶于水、乙醇及多种有机溶剂，不溶于油。低浓度在水中形成胶束，增溶作用不受,pH,影响。,增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂,O,H,(C,2,H,4,O),x,O,O,(C,2,H,4,O),z,H,O,(C,2,H,4,O),y,H,CH,2,OOCR,Tween,结构,（,三）聚氧乙烯型,1,、聚氧乙烯脂肪酸酯,（,Myrij,，,卖泽）,聚氧乙烯,+,长链脂肪酸缩合成,酯,RCOOCH,2,（,CH,2,OCH,2,）,n,CH,2,OH,水溶性较强，乳化能力强，,O/W,型乳化剂,常用聚氧乙烯,40,硬脂酸酯,2,、聚氧乙烯脂肪醇醚,（,Brij,，,苄泽）,聚二乙醇,+,脂肪醇缩合成,醚,RO,（,CH,2,OCH,2,）,n,H,B,30,、,B,35,：,不同分子量聚二乙醇,+,月桂酸,西土马哥（,Cetomacrogol,）：,+,十六醇,平平加,O,（,PerogolO,）：,15,单位氧乙烯,+,油醇,埃莫尔弗（,Emolphor,）：,为聚氧乙烯蓖麻油化合物，,20,单位以上氧乙烯,+,油醇缩合，淡黄色油状液体或白色糊状物，易溶于水、醇及有机溶剂，,HLB,在,12,18,，亲水性较强，作增溶剂或,O/W,型乳化剂。,（,四）聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚物,泊洛沙姆（,Poloxamer,），,商品名“普郎尼克”（,Pluronic,）,HO(C,2,H,4,O),a,-,(C,3,H,6,O),b,-,(C,2,H,4,O),a,H,分子量,1000,14000,，,HLB,0.5,30,分子量增加，液体,固体,聚氧丙烯增加（亲油增强），聚氧乙烯增加（亲水增强）,乳化、润湿、分散、起泡、消泡性能优良，增溶能力较弱，,188,（,F68,）,O/W,型乳化剂，用于静脉乳剂极少合成乳化剂之一。制成的乳剂耐受热压灭菌或冷冻不影响其物理稳定性。,Poloxamer,Pluronic,平均分子量,a,b,124,L44,2090,2360,12,20,188,F68,7680,9510,79,28,237,F87,6840,8830,64,37,338,F108,12700,10400,141,44,407,F127,9840,14600,101,56,第三节,表面活性剂的基本性质和应用,一、表面活性剂胶束,（一）临界胶束浓度,（,CMC,）,SAA,分子缔合形成胶束的最低浓度称临界胶束浓度（,critical,micell,concentration,）。,具有相同亲水基的同系列,SAA,，,若亲油基团大，则,CMC,小。,CMC,时溶液的表面张力最小。,在,CMC,到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量与,SAA,的总浓度呈正比。,当,SAA,的正吸附达饱和后继续加入,SAA,，,其分子则转入溶液中，因亲油基团的存在使水分子与,SAA,分子间的斥力远大于引力，,SAA,分子依赖范德华力相互聚集，形,成亲油基团向内、亲水基团向外、,在水中分散稳定、大小在胶体粒子范围内的胶束（,micelles,）。,一定温度、浓度范围内，胶束有一定的分子缔合数，不同,SAA,有差异。离子,SAA,的缔合数,10,100,，非离子,SAA,缔合数较大（月桂醇聚氧乙烯醚，,25,0,C,缔合,5000,）,（,二）胶束的结构,一定浓度范围内，胶束呈球形，,C,-,H,链无序缠绕构成内核，具非极性液体性质，亲水基分布在胶束表面。,SAA,浓度增加（,20%,），球形胶束转变成缔合数更多的棒状、六角束状，甚至形成板状、层状。,球形,层状，,C,-,H,链从,紊乱,整齐，完成从液态,液晶态的转变，有明显的光学各向异向性质。,高浓度,SAA,水溶液中如存在少量非极性溶剂则可能形成反胶束（亲水基团向内）。,（,三）临界胶束浓度的测定,SAA,溶液浓度将达到,CMC,时，除表面张力外，溶液的许多物理性质（如摩尔电导、粘度、渗透压、密度、光散射等）均发生,急剧变化,，此时浓度为,CMC,。,测定,SAA,溶液这些物理性质的变化可推导出,CMC,，,但应注意温度、浓度、电解质、,pH,等因素的影响。,二、,亲水亲油平衡值,（,HLB,）,SAA,分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力（,hydrophine-lipophile,balance,HLB,）。,HLB,范围：,0,40,非离子,SAA,的,HLB,：,0,20,，,完全由疏水碳氢基团组成的石蜡为,0,，完全由亲水性的氧乙烯组成的聚氧乙烯为,20,，有碳氢链和氧乙烯链组成的,SAA,介于之间。,亲水性,SAA,的,HLB,值较高，而亲油性,SAA,的,HLB,值较低。,亲油性、亲水性很大的,SAA,易溶于油或水，在溶液界面的正吸附较少，因此降低表面张力作用强。,SAA,的,HLB,值与其应用性质有关，不同的,SAA,其,HLB,值不同（,P,265,表,10-5,）,1,3,6,9,12,15,18,亲水,亲油,大部分消泡剂,W/O,型乳化剂,润湿剂、铺展剂,O/W,型乳化剂,去污剂,增,溶剂,非,离子,SAA,的,HLB,值具有,加和性。,HLB,=,HLB,a,W,a,+,HLB,b,W,b,W,a,+,W,b,HLB,值的计算,将,SAA,分子各基团数贡献的总和作为,HLB,值，则,HLB,=(,亲水基,HLB,数,)-(,亲油基,HLB,数,)+7,常用计算,HLB,值的基团数,亲水基团 基团数 亲油基团 基团数,SO,4,Na 38.7 CH 0.475,SO,3,Na 37.4 CH,2,0.475,COOK 21.1 CH,3,0.475,COONa,19.1 =CH 0.476,N=9.4 CH,2,CH,2,CH,2,O 0.15,酯（失水山梨醇环）,6.8 CHCH,2,O 0.15,酯（自由）,2.4,COOH 2.1,苯环,1.662,OH,（,自由）,1.9 CF,2,0.870,O 1.3 CF,3,0.870,OH,（,失水山梨醇环）,0.5,（,CH,2,CH,2,O,）,0.33 CH,2,CHO 0.15,CH,3,CH,3,三、,SAA,的增溶作用,（,一）胶束增溶,SAA,在水溶液中达到,CMC,后，一些水不溶性或微溶性物质在水中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为,增溶（,solubilization,）,。,甲酚：水（,2%,），肥皂水（,50%,）,胶束增溶,体系属热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。,在,CMC,以上，增加,SAA,用量，胶束数量增加，增溶量随之增加。,1g,的,SAA,增溶药物达到饱和浓度时为最大增溶浓度,（,MAC,，,maximum additive concentration,）。,继续增加溶质：液体（乳浊液），固体（沉淀）。,SAA,的,CMC,及缔合数不同，则,MAC,不同。,CMC,越低，缔合数越大，,MAC,越高。,（,二）温度对增溶的影响,温度对增溶的影响表现在三方面：,（,1,）影响胶束的形成,（,2,）影响增溶质的溶解度,（,3,）影响,SAA,的溶解度,对离子型,SAA,，,温度升高，溶质在胶束中的溶解度及,SAA,的溶解度增加。,1,、,Krafft,点,10,20,40,60,0.04,0.06,0.08,浓度,(,mol/dm,3,),温度（,0,C,）,Krafft,点,Krafft,点是离子,SAA,的特征值，是,SAA,应用温度的下限，即只有温度高于,Krafft,点时,SAA,才能最大程度地发挥其作用。,十二烷基硫酸钠：,8,0,C,十二烷基磺酸钠：,70,0,C,2,、起昙和昙点,聚氧乙烯型非离子,SAA,在温度升高时可导致聚氧乙烯链与水分子间的氢键断裂；在温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，,SAA,的溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊。,因加热聚氧乙烯型非离子,SAA,溶液而发生混浊的现象称,起昙,，此时的温度称,浊点,或,昙点（,cloud point,）,。,聚氧,乙烯链相同，,CH,链越长，浊点越低；,CH,链相同，聚氧乙烯链越长，浊点越高；,T,20,（,90,0,C,）、,T,60,（,76,0,C,）、,T,80,（,93,0,C,）,多数此类,SAA,的浊点在,70,100,0,C,多数聚氧乙烯类非离子,SAA,在常压下观察不到浊点（泊洛沙姆,108,、,188,）。,四、,表面活性剂的复配,SAA,相互间或与其它化合物的配合使用可增加增溶能力并减少,SAA,的用量称为复配,（如增溶应用中）。,（,1,）中性无机盐,（,2,）有机添加剂,（,3,）水溶性高分子,（,4,）,SAA,混合体系,（,一）与中性无机盐配伍,在,离子,SAA,溶液中加入可溶性中性盐，反离子结合率越高和浓度越高,CMC,降低越显著,使胶束数量增加,烃核总体积增加,烃类增溶质的,增溶量增加。,如果无机盐使胶束栅状层分子间电斥力减小,分子排列紧密,极性增溶质的有效增溶空间减小,极性物质的,增溶量降低。,溶液中存在多量,Ca,2+,、,Mg,2+,等多价反离子时，可降低阴离子,SAA,的溶解度产生盐析现象。,一般无机盐对,非离子,SAA,的影响较小，在高浓度（,0.1mol/L,）,时可破坏,SAA,聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。,不溶性无机盐（,BaSO,4,）,能吸附,阴离子,SAA,使溶液中浓度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具负电荷固体可与,阳离子,SAA,生成不溶性复合物。,（,2,）有机添加剂,脂肪醇,与,SAA,形成混合胶束,烃核体积增大,CH,化合物的增溶量增大。,C,12,的脂肪醇较好，多元醇（果糖、木糖、山梨醇等）有类似效果。,C,1,C,6,短链醇不能形成混合胶束，还可能破坏胶束的形成。,极性有机物,（尿素、,N-,甲基乙酰胺、乙二醇等）能升高,CMC,（,竞争结合水），也是,SAA,的助溶剂，均影响胶束形成。,（,3,）水溶性高分子,水溶性,高分子（明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮等）能吸附,SAA,游离分子减少,CMC,升高。,阳离子,SAA,与含,羧基,（羧甲基纤维素、阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸）、,磷酸根,（,RNA,、,DNA,）,可生成不溶性复合物。,高分子溶液中一旦有胶束形成，其增溶十分显著（两者,疏水链结合,使烃核增大或,电效应,）,（,4,）表面活性剂混合体系,同系物混合体系,非离子,SAA,与离子,SAA,混合体系,阳离子,SAA,与阴离子,SAA,混合体系,同系物,混合体系,二个同系物等量,混合体系的表面活性介于各自表面活性之间，趋于活性较高的组分（,CH,链更长者），对,CMC,小的组分影响更大。,混合体系的,CMC,与各组分摩尔分数不呈线性关系，也不等于加和平均值。,非,离子,离子混合体系,易,形成混合胶束，,CMC,介于二者之间或低于二者。,阴离子,SAA,聚氧乙烯型非离子,SAA,体系：聚氧乙烯数增加,协同作用更强；加入电解质则减弱。,疏水基相同的聚氧乙烯型非离子,SAA,与阴离子,SAA,的协同作用强于阳离子。,阳,离子,阴离子混合体系,水溶液中带有相反电荷的离子,SAA,适宜配伍可形成具有很高表面活性的分子复合物，对润湿、增溶、起泡、杀菌等有增效作用。,两中离子,SAA,的,CH,链相近或越长，增溶作用越强。,混合比例、混合方法很重要。,五、表面活性剂增溶作用的应用,1,、增溶相图,增溶体系：溶剂,+,增溶剂,+,增溶质,如：薄荷油,吐温,20,水,0,50,100,0 50 100,0 50 100,薄荷油,水,吐温20,薄荷油（,7.5%,）：吐温,20,（,42.5%,）：水（,50%,）,2,、解离性药物的增溶,与带相反电荷的,SAA,混合时可能出现增溶、形成可溶性复合物、不溶性复合物等。,SAA,的烃链（疏水链）越长，出现不溶性复合物的可能性越大。,与非离子,SAA,混合很少形成不溶性复合物，但,pH,影响明显：弱酸（弱碱）药物在酸（碱）性条件下增溶明显；两性离子在,pI,时增溶最大。,3,、多组分增溶质的增溶,制剂中存在多组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与,SAA,的相互作用。,与主药竞争同一增溶位置、或某组分吸附,SAA,、,或与,SAA,结合,增溶量减小。,扩大胶束体积,增溶量增大。,4,、抑菌剂的增溶,抑菌剂或其它坑菌药在,SAA,溶液中往往被增溶而降低活性，需增加用量。,在,SAA,溶液中溶解度越大，要求的抑菌浓度越高。,5,、,SAA,溶液的化学稳定性,与胶束表面的性质、结构、胶束缔合体的反应性；药物本身的降解途径；环境的,pH,值；离子强度等多种因素有关。,酯类药物在碱性环境水解产生带负电荷的阴离子，阳离子,SAA,催化，阴离子,SAA,抑制。,-,内酰胺类的酸水解被阳离子及非离子,SAA,抑制，被阴离子,SAA,催化。,聚氧乙烯类非离子,SAA,在聚氧乙烯基发生部分水解或自氧化，生成的过氧化物将促进药物氧化降解。,6,、增溶剂加入的顺序,增溶效果可因组分加入顺序不同产生差别。,一般将增溶质与增溶剂先混合优于增溶剂与水混合。,实际中增溶药物达到平衡需较长时间。,在使用时如不需稀释，则用二元相图选择配比。,六、表面活性剂的其它应用,起泡剂与消泡剂,去污剂,消毒剂与杀菌剂,乳化剂、润湿剂、助悬剂,增溶剂,第四节,表面活性剂的生物学性质,一、,SAA,对药物吸收的影响,药物在胶束中的扩散,生物膜通透性的改变,对胃空速率的影响,粘度,长期大剂量使用损害胃、肠粘膜,二、,SAA,与蛋白质的相互作用,蛋白质在酸（或碱）性条件下水解而带电荷，分别与阴离子（或阳离子）,SAA,发生电性结合。,SAA,可破坏蛋白质结构（盐键、氢键、疏水键）而发生变性。,三、表面活性剂的毒性,离子型,非离子型,阳离子,阴离子,非离子,两性离子,阳离子,静脉注射,口服（非离子无毒）,溶血作用,一些,SAA,的,LD,50,（,mg/kg,）（小鼠）,品 名 口 服 静脉注射,苯扎氯铵,350 30,脂肪酸磺酸钠,1600,6500 60,350,蔗糖单脂肪酸酯,2000 56,78,吐温,20,25000 3750,吐温,80,25000 5800,泊洛沙姆,188 15000 7700,聚氧乙烯甲基蓖麻油醚,6640,四、表面活性剂的刺激性,均,可用于外用制剂，但长期、大剂量应用可出现皮肤、粘膜损害。,季铵类,1%,、十二烷基硫酸钠,20%,、聚氧乙烯醚类,5%,、吐温类的刺激性很小。,THE END,