药剂学第二章基本理论.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药剂学,第二章,药物制剂的基本理论,基本理论,溶解理论,粉体学理论,表面活性剂,药物高分子,药物制剂的稳定性,第一节 溶解理论,一、概述,溶解,：一种或一种以上物质以分子或离子状态分散,在另一种物质中形成,均匀分散体系,的过程。,溶解过程：动态平衡,溶质,溶剂,溶质,溶解,结晶,溶质,溶解的规律：,相似者相溶,溶质与溶剂极性相似可溶,常用的溶剂：,1,、极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（,DMSO,）,溶解可溶性电解质与极性化合物,2,、非极性溶剂：氯仿、苯、液状石蜡、乙醚,溶解非极性物质,3,、半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮,诱导非极性分子产生一定极性而溶解,二、溶解度,1,定义,在一定温度下（或一定气压下），一定量溶剂中能溶解溶质的最大量。,2.,表示方法,一定温度下,100g,溶剂中,(,或,100ml,溶液,),溶解溶质的最大克数（）、摩尔数（,mol/kg,或,mol/L,）,例如：咖啡因在,20,水溶液中溶解度为,1.46%,药典表示方法：,1g,药物所需溶剂量,ml,极易溶解,(1:1),易溶,(1:10),溶解,(1:30),略溶,(1:100),微溶,(1:1000),极微溶,(1:10000),不溶,(1:10000),药物的溶解度数据可查阅各国药典、,默克索引,(The Merk Index),、专门性的溶解度手册等,3.,测定方法,常规测定法,加热后冷却法（达平衡时间很长的物质）,增加第二溶剂法（水难溶性药物）,4.,影响溶解度的因素,1,）药物的极性和分子结构,相似相溶原则,2,）溶剂,3,）温度,取决于溶解过程是吸热，还是放热。,吸热,T S,放热,T S,4,）药物的晶型,无定形,亚稳定型,稳定型,5,）粒子的大小,可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大,难溶性药物：粒子越小溶解度越大,例如：硫酸钙在,25,水中，当,r,2000nm,时，溶解度为,15.33mmol/L,；当,r=300nm,时，溶解度为,18.2mmol/L,6,）第三种物质,加入助溶剂、增溶剂,5.,增加溶解度的方法,1,）制成可溶性盐,2),引入亲水基团,难溶,分子,亲水基团,难溶,分子,Na,或,K,离子型极性分子,亲水型分子,3),使用复合溶剂,4),加入助溶剂,常用：水和半极性溶剂组成潜溶剂,例：苯巴比妥溶于,90,乙醇,加入第三种物质可因形成配位化合物、复盐等而增加,S,例：咖啡因苯甲酸钠 茶碱乙二胺,I,2,KI,5),加入增溶剂（表面活性剂）,三、溶解速度,1,、定义：单位时间内溶解药物的量,.,饱和层,扩散层,溶液主体,固体溶解示意图,D,扩散系数；,A,药物粒子表面积,V,溶出介质的体积；,h,扩散层的厚度,2,、溶解过程符合,Noyes,Whitney,方程,3,、影响溶出速度的因素：,1,）固体的表面积,2,）浓度差,3,）,扩散系数,4,）,溶出介质的体积,5,）扩散层的厚度,与溶解速度成正比,与溶解速度成反比,第二节 粉体学简介,一、概述,粉：小于,100m,粒：大于,100m,粉体学：研究粉体及组成粉体的固体粒子性质。,粉体学理论意义：,影响制剂的处方设计、制备、质量控制、包装等。,二、粉体粒子大小,（一）粒子大小（粒度）和测定方法,1,、几何学径（显微镜法测定）,短径、长径、定向径、等价径、外接圆等价径,2,、比表面积径（气体吸附法或透过法测定）,4,、平均粒径（显微镜法测定）,3,、有效径（,stokes,径，沉降法测定）,5,、筛分径（筛分法测定）,筛分法,：用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法,中国药典规定九个标准筛：一号筛,九号筛,一号筛孔最大，九号最小,药筛分类,：标准筛和工业筛,工业筛号常用,“,目,”,表示：,“,目,”,：在筛面的,25.4mm,（,1,英寸）长度上开有的孔数,标准筛与工业筛对照表,筛号 筛孔内径,m,工业筛目数,一号筛,2000,70 10,二号筛,850,29 24,三号筛,355,13 60,四号筛,250,9.9 65,五号筛,180,7.6 80,六号筛,150,6.6 100,七号筛,125,5.8 120,八号筛,90,4.6 150,九号筛,75,4.1 200,粉末的分等：,最粗粉：过一号，不超过,20,过三号,粗 粉：过二号，不超过,40,过四号,中 粉：过四号，不超过,60,过五号,细 粉：过五号，,95,以上过六号,最细粉：过六号，,95,以上过七号,极细粉：过八号，,95,以上过九号,（三）粒度分布,定义：某一粒径范围内的粒子占有的百分率。,表示方法：粒子分布图（频度分布图）,三、粉体粒子的比表面积,定义,单位重量或体积的固体所具有的粒子表面积,测定,吸附法、透过法和折射法,四、粉体粒子的孔隙率及密度,孔隙率,粉体内孔隙率,V,内,/(Vt+V,内,),粉体间孔隙率,=,V,间,/(Vt+V,内,+V,间,),全孔隙率,=,V,内,+V,间,/(Vt+V,内,+V,间,),体积,Vt,：粉体的真体积,V,内：粉体内孔隙的体积,V,间：粉体间孔隙的体积,V,Vt,V,内,V,间,密度,真密度,M/Vt,粒子密度,M/,（,Vt,V,内）,松密度（堆密度）,M/V,五、粉体的流动性,（一）表示方法,1,、休止角（,）,：粉堆层的自由斜面与水平面所形成的最大角,休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好,40,可以满足生产的需要,2,、流出速度,流动性,3,、内摩擦系数,流动性,（二）影响因素与改善方法,1,、粒度 粒度休止角,增大粒度流动性,加入一定的粗粒子,2,、粒子形状 球形流动性好,3,、吸湿性 吸湿性休止角,干燥、控制含湿量流动性,4,、助流剂,加入细粉或润滑剂流动性,六、粉体的吸湿性,1,、吸湿性,2,、临界相对湿度（,CRH,）,：,当相对湿度增大到一定值时，,吸湿量急剧增加,此时的湿度为,CRH,。,3,、,CRH,的特征：,CRH,越小，越易吸潮,几种水溶性的药物混合：,CRH,AB,CRH,A,CRH,B,（,Elder,假说）,水不溶性药物没有,CRH,4,、测定,CRH,的意义：,CRH,可作为药物吸湿性指标，,CRH,越大，越不易吸潮,控制生产、贮存的相对湿度在,CRH,以下以防吸潮,为选择防吸湿性辅料提供参考，选择,CRH,大的物料,总结,粉体学在药剂学中的应用,粒子大小,含量均匀度、生物利用度、释药速度、稳定性等,流动学含量均匀度、片重差异、装量差异,吸湿性流动性、稳定性,润湿性崩解性、溶解性,习题,一、,A,型题,1,、半极性溶剂是,A,、水,B,、丙二醇,C,、甘油,D,、液体石蜡,E,、醋酸乙酯,2,、下列（）不能增加药物的溶解度。,A,、加助溶剂,B,、加增溶剂,C,、成盐,D,、改变溶媒,E,、加助悬剂,3,、表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的含量,百分量的粒度分布是,A,、频率分布,B,、累积分布,C,、对应分布,D,、数率分布,E,、积分分布,4,、采用哪种方法可测定粉体比表面积,A,、沉降法,B,、筛分法,C,、显微镜法,D,、库尔特记数法,E,、气体吸附法,5,、,药典一号筛的孔径相当于工业筛的目数,A,、,200,目,B,、,80,目,C,、,50,目,D,、,30,目,E,、,10,目,6,、,15gA,物质与,20g B,物质（,CRH,值分别为,78%,和,60%,），按上述,Elder,假说计算，两者混合物的,CRH,值为,A,、,26.2%B,、,46.8%C,、,66%,D,、,52.5%E,、,38%,二、,B,型题,A,、定向径,B,、筛分径,C,、有效径,D,、比表面积等价径,1,、显微镜法,2,、沉降法,3,、筛分法,4,、吸附法,ACBD,A,、粉体润湿性,B,、粉体吸湿性,C,、粉体流动性,D,、粉体粒子大小,E,、粉体比表面积,4,、,CRH,用来表示,5,、休止角用来表示,6,、粒径用来表示,BCD,三、,X,型题,1,、,粉体的流动性的评价方法正确的是,A,、休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最,大角，常用其评价粉体流动性,B,、休止角常用的测定方法有管法、漏斗法、柱孔法等,C,、休止角越大，流动性越好,D,、流出速度是将物料全部加入于漏斗中所需的时间来,描述,E,、休止角大于,40,度可以满足生产流动性的需要,AB,2,、,下列关于粉体的叙述正确的是,A,、,直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法,B,、,粉体真密度是粉体质量除以不包颗粒内外空隙的,体积求得的密度,C,、,粉体相应于各种密度，一般情况下松密度粒密,度,真密度,D,、孔隙率分为颗粒内孔隙率、颗粒间孔隙率、全孔,隙率,ABD,第三节 表面活性剂,一、概述,（一）表面现象,1,、界面：,物质的相与相之间的交接面。,2,、相,：体系中物理和化学性质均匀的部分。,相：固、液、气 界面：固液、固气、液气等,3,、表面张力（,）,：使表面分子具有向内运动的趋势，使,表面自动收缩至最小面积的力。,4,、界面张力,：两种不相混溶的液体之间的张力。,5,、表面自由能：,使液体的表面增加所需要消耗的功。,W=,A,表面积,表面能 体系稳定性,提高稳定性：表面自由能,6,、液体的铺展：,一滴液体在另一种不相溶的液体表面,上自动形成一层薄膜的现象。,小的液体可以在大的液体上铺展,铺展性能,7,、固体的润湿：,液体在固体表面上的黏附现象。,接触角（,）决定固体的润湿情况。,180,完全不润湿,18090,不能润湿,0 90,能润湿,0,完全润湿,亲水性药物,90,不能润湿,润湿性,（二）表面活性剂,1,、定义：,具有很强的表面活性，溶解少量即能使液体,表面张力显著降低的物质。,结构特点：非极性亲油基团极性亲水基团,CH3CH2.CH2CH2-,OSO3,-,Na,如：脂肪酸硫酸酯钠,既有亲水性又有亲油性,2,、表面活性剂分子在溶液中的正吸附,水,亲水基团,亲油基团,表面活性剂集中在溶液表面形成单分子层,3,、表面活性剂在固体表面的吸附,极性固体,非极性固体,低浓度（单层）,极性固体,高浓度,(,双层）,回顾上节,溶解理论,溶剂分类,溶解度的定义，表示方法,溶解度的影响因素和增加方法,溶出速度的影响因素,粉体学,粒径大小、测定方法、分布频率,粒子比表面积定义、测定方法,粒子的体积、孔隙率、密度,粒子的流动性定义、影响和改善的因素,粒子的润湿性（,CRH,定义、意义）,表面活性剂,相、界面、表面张力、界面张力,表面自由能、液体的铺展、固体的润湿,表面活性剂的定义、在液体和固体的吸附,二、分类,表面活性剂,离子型,非离子型,阴离子,阳离子,两性离子,（一）阴离子表面活性剂,1,、肥皂类（高级脂肪酸）,硬脂酸钠、钙、镁等，有机胺皂,刺激性大，一般只供外用,2,、硫酸盐,十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠,外用的软膏剂的乳化剂或片剂的辅料,3,、磺酸盐,十二烷基苯磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠,渗透力强，易起泡和消泡，去污力强，常用于洗涤剂,（二）阳离子表面活性剂,1,、季铵盐,洁尔灭、新洁尔灭,消毒杀菌作用，眼用溶液的抑菌剂,在酸中成阳离子，在碱中成阴离子,1,、天然的：,卵磷脂,（制备注射用乳剂和脂质微粒）,2,、合成的：氨基酸（杀菌作用）,甜菜碱型,（三）两性离子表面活性剂,（四）非离子表面活性剂,1,、脂肪酸甘油酯如：脂肪酸单（二）甘油酯,HLB,值：,3,4,，作,W/O,型辅助乳化剂,2,、蔗糖脂肪酸酯,HLB,值：,5,13,，作,O/W,型乳化剂和分散剂,3,、脂肪酸山梨坦（脱水山梨醇脂肪酸酯）,商品名：,司盘,(20/40/60/65/80/85,）,HLB,值：,1.8,3.8,，作,W/O,型乳化剂,4,、聚山梨酯（聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,),商品名：,吐温,（,20,、,40,、,60,、,65,、,80,、,85,）,可作,O/W,型乳化剂、增溶剂,5,、聚氧乙烯脂肪酸酯,商品名：,卖泽,可作,O/W,型乳化剂、增溶剂,6,、聚氧乙烯脂肪醇醚,商品名：,苄泽,可作,O/W,型乳化剂、增溶剂,7,、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物,（泊洛沙姆,poloxamer,）,商品名：,普流罗尼克,(Pluronic),可作静脉乳剂的,O/W,型乳化剂,三、特性,(,一）胶束的形成,1,、临界胶束浓度（,CMC,）,：表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度,胶束：,亲水基团朝外、亲油基团朝内、大小不超过胶体粒子范围，在水中稳定分散的聚合体。,真溶液,胶体溶液,无胶束,胶束,表面活性剂浓度,增溶性,起泡性,去污力,2,、,胶束的结构,基本结构,球状胶束,亲水基团,亲油基团,随着,C,：球状棒状六角束状板状,/,层状,非极性溶液中油溶性表面活性剂形成反向胶束,（二）亲水亲油平衡值（,HLB,值）,1,、,HLB,值：,表示表面活性剂亲水或亲油能力的大小。,HLB,值,亲水性,HLB,值,亲油性,HLB,值：,0,40,HLB,值的范围与应用的关系,HLB,值范围,应用,2,3,消泡剂,38,W/O,乳化剂,7,9,润湿剂与铺展剂,8,16,O/W,乳化剂,1316,去污剂,1518,增溶剂,2,、,HLB,的计算,HLB,值的理论值计算法：,非离子表面活性剂的,HLB,值计算法：,多种表面活性剂混合后的,HLB,值计算法：,例题,1,、等量的吐温,20,（,HLB,值为,16.7,）和司盘,80,（,HLB,值为,4.3,）组成的混合表面活性剂的,HLB,值为多少？,HLB=(16.7+4.3)/2=10.5,2,、用吐温,60,（,14.9),和司盘,60(4.7),制备,HLB,为,10.31,的,混合乳化剂,100g,，需要吐温和司盘各多少？,10.31=(14.9,*W,1,+4.7,*W,2,)/100,W,1,+W,2,=100,（三）增溶作用,1,、胶束增溶：,当水溶液中的表面活性剂达到,CMC,后，能显著,增加一些水不溶性或微溶性物质溶解度的作用。,2,、最大增溶浓度（,MAC,）,：,在增溶剂用量固定而增溶达到,平衡时，增溶质的饱和浓度。,超过,MAC,，再加入增溶质则会析出沉淀或成乳浊液。,3,、增溶机制,极性药物,非极性药物,半极性药物,4,、影响增溶的因素,增溶剂的性质：非离子,阳离子,阴离子,HLB,增溶作用,药物的性质：分子量越大，增溶量越小,加入顺序：先将增溶剂与药物混合后加水,增溶剂的用量：通过实验测定,温度：离子型表面活性剂存在,Krafft,点,聚氧乙烯类非离子型表面活性剂存在,昙点,Krafft,点,定义：当温度升高到一定值时，表面活性剂的溶解度会急剧升高，该温度点即,Krafft,点。,十二烷基硫酸钠溶解度与温度的关系,Krafft,点是离子型表面活性剂的特征值,只有在温度高于,Krafft,点表面活性剂才能更好的发挥作用,离子型：,T,S,和增溶质,昙点,当达到某一温度时，表面活性剂在水溶液中的溶解度急剧下降致析出，使溶液变浊，此温度为昙点（浊点）。,起昙是可逆的，当温度下降到昙点以下，恢复澄清；,在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，则昙点越低；,在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。,（四）表面活性剂的复配,中性无机盐、有机添加剂、水溶性高分子,提高表面活性剂的增溶能力,聚氧乙烯类非离子型：,T,增溶能力,四、生物学性质,1,、影响药物的吸收,2,、与蛋白质结合，使蛋白质变性,3,、毒性和溶血性：阳离子,阴离子,非离子,阳离子和阴离子少口服和注射，主要外用,溶血作用：,聚氧乙烯烷基醚,聚氧乙烯烷芳基醚,聚氧乙烯,脂肪酸酯,吐温,20,吐温,60,吐温,40,吐温,80,4,、刺激性,五、应用,（一）增溶作用的应用,1,、增溶相图,增溶体系：水、增溶剂、增溶质,可以通过三元相图或二元相图选择适宜的配比,保证配制澄明溶液,2,、解离药物的增溶,非解离药物,增溶作用好,解离药物离子型表面活性剂,增溶作用差复杂,解离药物非离子型表面活性剂,增溶作用受,pH,值影响大,3,、多组分溶质的增溶,主药的增溶量因其他组分与表面活性剂的相互作用提高或降低。,4,、抑菌剂的增溶,抑菌剂表面活性剂,抑菌活性 溶解度,5,、化学稳定性,表面活性剂在不同条件下产生加速或抑制药物降解,（二）起泡剂和消泡剂,起泡剂：可产生泡沫作用的表面活性剂,特点：较强的亲水性和较高的,HLB,值,消泡剂：用来消除泡沫的表面活性剂,特点：,HLB,值为,13,和较强的亲油性,（三）去污剂,特点：,HLB,值一般为,1316,（四）消毒剂和杀菌剂,（五）乳化剂、助悬剂和润湿剂,下面进入,第三章 液体药物制剂,