药剂学液体制剂.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章,液体制剂,第一节 概述,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,第三节 低分子溶液剂,第四节,高分子溶液剂,第五节 溶胶剂,第六节 混悬剂,第七节 乳剂,第八节 不同给药途径用液体制剂（自学）,第九节 液体制剂的包装与贮存（自学）,第一节 概述,一、液体制剂的定义（掌握）,二、液体制剂的分类（掌握）,三、液体制剂的特点和质量要求（熟悉）,一、定义,液体制剂,(liquid pharmaceutical preparations),：,指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。,液体制剂是指将药物（,s,、,l,、,g,）以,不同的分散方法,（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和,不同的分散程度,（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。,二、液体制剂的分类,（一）,按分散系统分类,1.,均相液体制剂,2.,非均相液体制剂,（二）按给药途径和应用方法分类,1.,内服液体制剂,2.,外用液体制剂,1.,均相液体制剂,均相液体制剂,所形成的体系为,单相分散体系,，从外观看是,均匀,澄明溶液,，,药物以分子、离子状态分散于液体分散介质中,，,吸收速度和显效速度快,，,属,热力学稳定体系,。其中的溶质称为,分散相,，溶剂称为,分散介质,。,分类：,（,1,）低分子溶液剂 （,2,）高分子溶液剂,分散相 低分子药物 高分子化合物,微粒大小,1nm 1,100nm,2.,非均相液体制剂,非均相液体制剂,所形成的体系为,多相分散体系，,其中,固体或液体药物以分子聚集体,、,微粒,或,小液滴,分散在分散介质中，属于,热力学,不稳定体系,。,分类：,（,1,）溶胶剂,(,以胶粒形态（分子聚集体）分散，,1,100nm),（,2,）乳剂,(,以,液滴状态分散，,100nm),（,3,）混悬剂,(,以微粒状态分散，,500nm),不同分散体系中微粒大小及其特征,液体类别,微粒大小,(nm),特 征,低分子溶液剂,1,以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备,高分子溶液剂,1,100,以分子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，经溶胀后再溶解制备,溶胶剂,1,100,以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备,乳剂,100,以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备,混悬剂,500,以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。,二、液体制剂的分类,（一）,按分散系统分类,1.,均相液体制剂,2.,非均相液体制剂,（二）按给药途径和应用方法分类,1.,内服液体制剂,2.,外用液体制剂,如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。,（,1,）皮肤用液体制剂,：,如洗剂、擦剂等。,（,2,）五官科用液体制剂,：,如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。,（,3,）直肠、阴道、尿道用液体制剂,：,如灌肠剂、灌洗剂等。,1.,内服液体制剂,2.,外用液体制剂,第一节 概述,一、液体制剂的定义（掌握）,二、液体制剂的分类（掌握）,三、液体制剂的特点和质量要求（熟悉）,1.,优点,2.,缺点,3.,质量要求,1,、液体制剂的优点,药物的分散度大，吸收快,；,给药途径广泛，可内服，也可外用,；,易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者；,能减少某些药物的刺激性；,某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度。,2,、液体制剂的缺点,药物的化学稳定性问题,液体制剂的物理稳定性问题,液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；,水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，而且提高成本。,3,、液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液；,非均相液体制剂的分散相粒子应分散均匀；,口服的液体制剂外观良好，口感适宜；,外用的液体制剂应无刺激性；,所有液体制剂应浓度准确，稳定，,液体制剂应有一定的防腐能力，贮存和使用过程中不应发生霉变；,包装容器适宜，方便患者携带和使用。,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂,（一）极性溶剂,（二）半极性溶剂,（三）非极性溶剂,二、液体制剂常用附加剂,（一）极性溶剂,CH,2,-OH,CH-OH,CH,2,-,OH,O,CH,3,-S-CH,3,二甲基亚砜（,=45,）,C,2,H,6,OS,；,78.13,水（,=80,）,H,2,O,；,18.02,甘油（,=56,）,C,3,H,8,O,3,；,92.09,H,O,H,对药物具有较好的溶解性和分散性；,化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应；,不影响药效的发挥和含量测定；,毒性小、无刺激性、无不适的臭味、成本低廉。,选择溶剂的条件：,（二）半极性溶剂,本品为无色澄明易流动的液体，沸点,78.3,；,能与水、甘油、丙二醇、丙酮、氯仿、乙醚等溶剂任意比例混合；,能溶解生物碱、苷类、挥发油、树脂、色素等；,20%,以上的稀乙醇即有防腐作用，,40%,以上乙醇可延缓某些药物的水解；,但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧；,在药剂制造中用作,溶剂、防腐剂、消毒杀菌剂,。,乙醇（,=26,）,C,2,H,5,OH,；,46.07,CH,3,-CH,2,-OH,乙醇（,alcohol,）,药用品为,1,2-,丙二醇,，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性；,性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小，是优于甘油的常用溶剂；,能与水、甘油、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿混溶，但不能与脂肪油混溶；,用作,溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂,，,一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的,渗透促进剂,。,丙二醇（,propylene glycol,）,丙二醇（,=32,）,C,3,H,8,O,2,；,76.09,CH,3,-CH-CH,2,-OH,OH,通式为,H(OCH,2,CH,2,),n,OH,。,PEG200,、,300,、,400,、,600,为液体,，,PEG1000,、,2000,、,4000,、,6000,、,12000,、,20000,为固体,。,本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，,能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合,，增加药物的溶解度。本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。,用作,溶剂、助溶剂，水溶性软膏基质和栓剂基质，固体分散体载体、包衣材料、滴丸基质、增塑剂、囊材等,。,聚乙二醇（,polyethylene glycol,PEG,）,为常用非极性溶剂，包括,花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。,脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。,多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂,。,脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。,脂肪油（,fatty oils,）,（三）非极性溶剂,是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物,，为无色无臭无味的粘性液体，,有轻质和重质两种,，前者密度为,0.823-0.880g/cm,3,，多用于外用液体制剂；后者密度为,0.860-0.890g/cm,3,，常用于软膏剂。,本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化。可作口服制剂和擦剂的溶剂。,液体石蜡（,liquid paraffin,）,由异丙醇和肉豆蔻酸经酯化而制得,。为无色澄明易流动的油状液体，相对密度为,0.846-0.855g/cm,3,。化学性质稳定，耐氧化，抗水解，不易酸败。,不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙酸乙酯、丙酮、矿物油和乙醇，可与氯仿、乙醚、碳氢化合物和不挥发油混溶，可分散于蜡、胆甾醇和羊毛脂中。,本品无刺激性、过敏性，易于被皮肤吸收，可溶解甾体药物和挥发油，在外用制剂中,可取代植物油作为润滑剂,，也可作为外用药物的溶剂和,渗透促进剂,。,肉豆蔻酸异丙酯（,isopropyl myristate,）,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂,二、液体制剂常用附加剂,（一）增溶剂,（二）助溶剂,（三）潜溶剂,（四）防腐剂,（五）矫味剂,（六）着色剂,（一）增溶剂,(,solubilizer,),增溶,(,solubilization,),：,是指某些难溶性药物在,表面活性剂,的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。,增溶剂,(,solubilizer,),：,具有增溶能力的表面活性剂。,增溶质,(,solubilizates,),：,被增溶的物质。,增溶量：,每,1g,增溶剂能增溶药物的克数。,在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。,例如油溶性微生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等,。,例如煤酚在水中的溶解度仅,3%,左右，但在肥皂溶液中，却能增加到,50%,左右，这就是众所周知的,“,煤酚皂,”,溶液,。,常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。,司盘（,Span,）,吐温（,Tween,）,影响增溶的因素,（,1,）增溶剂的种类：,（,2,）药物（增溶质）的性质：,（,3,）增溶剂的加入顺序：,（,4,）增溶剂的用量：,用量不足或用量太多；,温度的影响；,增溶剂的用量可以通过实验确定。,（二）助溶剂,(hydrotropy,agent),助溶：,系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。,助溶剂,(hydrotropy,agent),：,在助溶过程中加入的第三种物质。,助溶剂多为,低分子化合物,（而不是胶体物质或表面活性剂），一般与药物形成络合物。,1.,助溶机理,（,1,）形成可溶性分子络合物,例如：碘在水中的溶解度为,1:2950,，而在,10%,碘化钾溶液中可制成含碘,5%,的水溶液，,碘化钾为助溶剂,。,I,2,+KI KI,3,=K,+,+I,3,-,（,2,）形成复盐,例如：茶碱在水中溶解度为,1:120,，用,乙二胺为助溶剂,形成氨茶碱，其溶解度为,1:5,。,例如：咖啡因的溶解度为,1:50,，用,苯甲酸钠作助溶剂,，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为,1:1.2,。,（,3,）形成分子缔合物,助溶剂种类多，机理复杂，许多至今尚不清楚。,2.,常用助溶剂,有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠,酰胺类化合物,如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等,关于助溶剂的选择：,目前尚无明确的规律，一般只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。,关于助溶剂用量：,部分难溶性药物溶解度的增加与助溶剂的用量呈直线关系，有些药物这种规律不明显，大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。,使用助溶剂时应注意：,当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质。,（三）潜溶剂,(cosolvent,),为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。,当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为,潜溶,(cosolvency,),，这种溶剂称为,潜溶剂,(cosolvent,),。,与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油等。,机理：,两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合；潜溶剂改变了原溶剂的介电常数,。,（四）防腐剂（,preservative,）,防腐的意义,以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。,防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。,中国药典,药品微生物限度标准,1,、致病菌：,口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。,2,、活螨：,口服药品不得检出活螨和螨卵。,3,、杂菌总数及霉菌总数：,中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌、霉菌和酵母菌总数,1ml,不超过,100,个,防腐措施,1,、防止污染：,加强制剂车间的环境卫生管理；,加强操作人员个人卫生管理；,加强操作过程的卫生管理。,2,、,添加防腐剂：,防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性，无特殊气味；,能溶解至防腐有效浓度；,本身的理化性质和抗微生物性质稳定，贮存稳定，不与制剂成分发生作用；,能对大多数微生物有抑制作用。,对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）,苯甲酸及其盐,山梨酸及其盐,苯扎溴胺（新洁尔灭）,醋酸氯己定（醋酸洗必泰）,其它,常用防腐剂,名 称,尼泊金,苯甲酸及其盐,山梨酸及其盐,结构式,R=CH3,C2H5,C3H7,C4H9,尼泊金甲、乙、丙、丁酯,R=H,Na,苯甲酸、苯甲酸钠,R=H,K,Ca,山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙,防腐能力,对霉菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂,对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用,对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸低，但稳定性较差,使用浓度,（,g/ml,）,0.010.25%,0.030.1%,0.050.3%,作用特点,防腐作用主要是靠未离解的分子，因此受,pH,的影响较大，往往在酸性条件下抑菌作用最强。吐温类能增加其溶解度，但抑菌效果受到影响，需增大用量。此三种防腐剂抑菌种类不同，往往联合应用。,苯扎溴胺，又称新洁尔灭，,为,阳离子表面活性剂,。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇；性质稳定，毒性低，,可用于皮肤、器械消毒，常用浓度为,0.02,0.2%,。,醋酸氯己定，又称醋酸洗必泰，,本品为白色至淡米黄色的结晶性粉末，无臭，味味；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，,为广谱杀菌剂，可用于皮肤、器械、包装材料消毒，用量为,0.02%,0.05%,。,其他：,20%,的乙醇或,30%,以上甘油；,0.05%,薄菏油或,0.01%,的桂皮醛，,0.01%,0.05%,的桉叶油）等具有一定防腐作用。,（五）矫味剂,1.,甜味剂,天然甜味剂：蔗糖、甜菊苷,合成甜味剂：糖精钠、阿司帕坦,2.,芳香剂,3.,胶浆剂,4.,泡腾剂,蔗糖,是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆形式应用，兼矫臭；应用时，常添加甘油、山梨醇、甘露醇等多元醇，防止蔗糖结晶析出。,甜菊苷,源自植物甜叶菊，为微黄色或白色结晶性粉末，甜度比蔗糖大约,300,倍。常用量,0.025%-0.05%,。,本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病、肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。,糖精钠,本品为无色或白色结晶性粉末，易溶于水,(1:1.5),，但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在,pH8,时较稳定。甜度为蔗糖的,200-700,倍，常用量,0.03%,，常与单糖浆或甜菊苷合用，作咸味药物的矫味剂,。,阿司帕坦,也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂。,本品甜度为蔗糖的,150-200,倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。,2.,芳香剂,天然香料：,包括植物中提取的,芳香性挥发油,如薄荷,以及它们的制剂如薄荷水和,动物性香料,如麝香等。,人造香料：,又称调合香料，是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料，如桔子香精等。,3.,胶浆剂,胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉而矫味，降低药物的刺激性。加入甜味剂可增加矫味作用。,常用的有羧甲基纤维素钠、淀粉、琼脂、明胶等。,4.,泡腾剂,应用,碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）,混合后，遇水产生的,CO,2,溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味。,常与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,（六）着色剂,着色剂,又称色素，能改善制剂的外观颜色，用来识别制剂品种、区分应用方法和减少病人的服药顺应性。,1.,天然色素,2.,人工合成色素,（,1,）食用色素,（,2,）外用色素,只有天然色素和人工合成食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。,天然色素,植物色素：,红色,如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；,黄色,如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；,蓝色,如松叶兰、乌饭树叶等；,绿色,如叶绿酸铜钠盐；,棕色,如焦糖。,矿物色素：,棕红色,氧化铁。,合成色素,内服：,苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄，通常配成,1%,贮备液使用，用量不得超过万分之一，,具体使用量和使用范围见,GB2760-81,食品添加剂使用卫生标准,的着色剂项下。,外用：,伊红（,或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液,）、品红,（适用于中性、弱酸性溶液）,、美蓝,（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）,、苏丹黄,G,等。,（七）其它附加剂,增加液体制剂的稳定性：,pH,调节剂,抗氧剂,金属离子络合剂等,（详见本书第十一章）,第三节 低分子溶液,剂,低分子溶液剂,系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。,一、溶液剂（,solutions,）,三、糖浆剂（,syrups,）,二、芳香水剂（,aromatic waters,）,四、醑剂（,spirits,）,五、甘油剂（,glycerins,）,六、涂剂（,paint,）,七、酊剂（,tincture,）,（于第,8,章讲授）,自 学,一、溶液剂（,solutions,）,溶液剂,(,solutions,),：,系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂。,通常,适用于不挥发性化学药物，其溶剂多为水，少数为氨、乙醇或油溶液。,制备方法,（一）溶解法,（二）稀释法,（三）化学反应法,举例,制备溶液剂时应注意的问题,(,一,),溶解法：,将固体药物直接溶于溶媒的方法，适用于稳定的化学药物。,操作要求,正确选择称量器具（仪器精度）和器械。,三查三对：标签、记录、称量。,配制顺序：,取处方总量,1/23/4,的溶剂,+,助溶剂,+,稳定剂,+,药物（溶解）,补溶媒,全量,过滤,质检,包装。,(,二,),稀释法：,将高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液作为原料稀释成治疗浓度范围，供临床使用的方法。,例,如，,H,2,O,2,溶液含,H,2,O,2,为,30%(g/ml)2.5%(g/ml),。,注意事项：,(1),浓度换算。,(2),挥发性药物因挥发而影响浓度的准确性。,(,三,),化学反应法：,适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。,举例：复方碘溶液,(compound iodic,solution),【处方,】,碘（,I,2,）,50g,（主药）,碘化钾（,KI,）,100g,（助溶剂）,蒸馏水（,aquar,）适量至,1000ml,（溶剂）,【制法,】,取碘化钾，加入蒸馏水,100ml,溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶解，再加入蒸馏水适量至,1000ml,，即得。,【作用与用途,】,本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。,【注解,】,本品俗称卢戈氏液（,Lugol,s,solution,），碘在水中溶解度为,1:2950,，加碘化钾作助溶剂使形成,KI,3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。,为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加少量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。,本品可供外用或内服，内服应先用水稀释,5-10,倍。,制备溶液剂时应注意的问题,处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，此时在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施；,易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化；,对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解；如处方中含有糖浆、甘油等粘稠液体时，应用少量水稀释后再加入溶液剂中。,制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。过滤可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。过滤后的药液应进行质量检查。制得的溶液剂应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。,三、糖浆剂（,syrups,）,A.,定义：,糖浆剂,系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。,纯蔗糖的近饱和水溶液称,单糖浆或糖浆,。,B.,质量要求：,含糖量应不低于,45%(g/ml),，澄清，在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。,C.,分类：,单糖浆,，浓度,85%(g/ml),或,64.7%(g/g),，不含药物，用作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。,矫味糖浆,，如单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味及助悬。,药物糖浆,，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。,D.,制备,1,、热溶法：,系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、过滤，再通过过滤加水至全量，分装即得。,蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。,加热过久或超过,100,，特别在酸性下蔗糖易转化成葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。因此,此法适合于热稳定性药物和有色糖浆的制备。,2,、冷溶法：,系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。,可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。,适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。,D.,制备,3,、混合法：,系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备而成。,（,1,）,适合于制备含药糖浆剂。,该法的优点是方法简便，灵活。,（,2,）含药糖浆一般含糖量较低，要注意防腐。,（,3,）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。,（,4,）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀。,（,5,）药物如为含醇制剂，可先与适量甘油混合，再与单糖浆混匀。,（,6,）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质易发酵变质，故应先加热至沸，使蛋白质凝固滤法，滤液加入单糖浆中，混匀。,continued,E.,举例：枸橼酸哌嗪糖浆（,Piperazine,Citrate Syrup,）,【处方,】,枸橼酸哌嗪,160g,（主药）,蔗糖,650g,（赋形剂）,尼泊金乙酯,0.5g,（防腐剂）,柠檬香精 适量,（矫味剂）,蒸馏水,（,aquar,）,适量加至,1000ml,（溶剂）,【制法,】,取蒸馏水,500ml,，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为,1000ml,，搅匀，即得。,【作用与用途,】,驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。,【注解,】,1.,枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，,5%,水溶液,pH,值为,56,。,2.,本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精,(0.72%),、桑子汁香精,(0.22%),的乙醇,(0.37%),溶液。,制备糖浆剂时应注意的问题,1.,制备糖浆的蔗糖，应为,药用白砂糖,，并符合,中华人民共和国药典,2000,年版标准。,2.,糖浆剂中的药物可以是化学药物或药材的提取物。,3.,单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂，并应符合微生物限度检查要求。,4.,糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。,5.,糖浆剂中可加入适宜的附加剂。,6.,糖浆剂宜密封，在不超过,30,处保存。,第四节 高分子溶液剂,/,第五节 溶胶剂,高分子溶液剂,系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂,。,一、亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂,二、非水性高分子溶液剂,三、涂膜剂,四、凝胶,溶胶剂,系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液,。,种 类,高分子溶液剂,溶胶剂,特 征,均相液体制剂，单分子分散状态，分子,1,100nm,，热力学稳定系统,非均相液体制剂，多分子聚集体分散状态，粒子,1,100nm,，热力学不稳定系统,理化性质,溶解特性（有限和无限溶胀）,胶凝性（凝胶,/,浓度、温度、电解质等因素）、聚结沉淀特性（盐析、絮凝）、荷电性（等电点）、渗透压、分子量、粘度,双电层构造（吸附层和扩散层）、光学性质（丁达尔现象）、电学性质（电位差、电泳）、动力学性质（布朗运动）、稳定性（聚结不稳定性和动力不稳定性）,剂 型,亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）、非水性高分子溶液剂、涂膜剂、凝胶,溶胶剂（疏水胶体溶液）,制备方法,分散、溶胀及溶解,分散法（机械分散法、胶溶法、超声分散法）、凝聚法（物理、化学凝聚法）,制剂举例,右旋糖酐溶液、胃蛋白酶合剂,胶体蛋白银制剂,第五节 混悬剂,一、定义,二、制备混悬剂的条件,三、混悬剂的质量要求,四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂,五、混悬剂的制备,六、评定混悬剂质量的方法,一、定 义,混悬剂,(suspensions),系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。,干混悬剂,是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。,举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂,难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用；,在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；,两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物；,为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等；,但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。,二、制备混悬剂的条件,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；,混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；,粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；,应有一定的粘度要求；,外用混悬剂应容易涂布。,三、混悬剂的质量要求,混悬剂基本理化性质：,粒子,0.5-10,m,，小者可为,0.5,m,，大者,5,0,m,；,非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）；,电学性质（双电层结构产生,电势）；,荷电产生排斥作用 （中和电荷如电解质）,聚结稳定性 聚结不稳定性,水化膜阻止聚集 （电解质、脱水剂）,热力学不稳定性（分散度高,聚结不稳定性）,动力学不稳定性（重力作用,沉降,布朗运动,扩散）。,四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂,（一）沉降速度,Stokes,定律,V,=2,r,2,(,1,-,2,),g,/9,增加动力稳定性方法：,r,，,但,r,值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。,(,1,-,2,),，要求加入,助悬剂,。,沉降类型：,自由沉降和絮凝沉降,助悬剂,(suspending agents),定义：,系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。,作用途径：,增加介质的粘度；,微粒表面形成机械性或电性保护膜；,增加疏水性微粒的亲水性；,具触变性的助混悬剂。,低分子助悬剂：,甘油、糖浆剂,高分子助悬剂：,树胶类,、,植物多糖类,、,纤维素类,、硅皂土、触变胶,吸附层：,由离解或吸附的带电离子和少数反离子构成。,扩散层：,由扩散到溶液中的反离子构成。,双电层,(electric double layer),亦称扩散双电层：带相反电荷的吸附层和扩散层。,-,电势,(zeta-potential),：,双电层之间的电位差。,水化作用形成溶剂化膜,（二）双电层与水化,（三）絮凝与反絮凝,表面自由能公式,F,=,S,L,A,F,，,S,L,一定，,A,絮凝（,flocculation,）：,混悬微粒形式形成疏松聚集体的过程。,絮凝状态特点：疏松不结饼,反絮凝,（,deflocculation,）,：,系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。,絮凝剂,（,flocculating agents,）,：,形成絮凝过程中,加入的电解质。,-,电势：,2025mV,反絮凝剂,（,deflocculating agents,）,：,絮凝状态变为非絮凝状态的过程中加入的电解质。,絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。,微粒间存在静电斥力和引力（即范德华力）。,V,T,=V,R,+V,A,V,T,：微粒之间总位能；,V,R,：排斥力位能；,V,A,：吸引力位能。,当,V,R,V,A,时，不易聚集。,当,V,A,很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。,当,V,A,V,R,时，很快聚集在一起，不易再分散。,（四）微粒成长与晶型的转变,Ostwald Freundlich,方程：,logS,2,/S,1,=(1/r,2,-1/r,1,)2,M/,RT,S,1,和,S,2,分别为半径为,r,1,、,r,2,的药物的溶解度，,为表面张力，,为气体常数，,T,为绝对温度。,混悬剂体系中，微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大，沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。,制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。,有机药物存在多晶型现象，如无味氯霉素就有,4,种晶型,(A,、,B,、,C,与无定型,),。,多晶型药物制备混悬剂时，外界因素（如温度）加速晶型之间的转化。如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。,Higuchi,指出，难溶性药物在研磨粉碎过程中，可生成大量的无定型，在混悬剂中无定型亦能转化成结晶型，降低溶解度而析出药物的大颗粒状结晶。,对多晶型药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型；,尽量避免用研磨法减小粒径。向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯,80,等），能够延缓或防止微粒增大。,（五）分散相的浓度和温度,分散相浓度的增加，使微粒碰撞几率增大，沉降速度增加大，混悬剂的稳定性降低。,温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。,五、混悬剂的制备,1.,分散法,2.,凝聚法,（,1,）物理凝聚法,（,2,）化学凝聚法,1.,分散,法,含义：,将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。,步骤：,粗颗粒,粉碎,分散。,常用设备：,乳钵、乳匀机、胶体磨等,分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法。,亲水性药物：,“,加液研磨法,”,：,药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常,1,份药物加,0.4-0.6,份液体。,“水飞法”：,将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度对于一些质硬或贵重药物可采用。,疏水性药物：,应先将其与,润湿剂（如表面活性剂）,研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。,举例：复方硫磺洗剂（,compound sulphur,lotion,）,【处方,】,沉降硫磺,30g,（主药一）,硫酸锌,30g,（主药二）,樟脑醑,250ml,（主药三）,甘油,100ml,（润湿剂）,羧甲基纤维素钠,5g,（助悬剂）,蒸馏水（,aquar,）适量加至,1000ml,（溶剂）,【制法,】,取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于,200ml,水中；另将羧甲基纤维素钠溶于,200ml,蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。,【作用与用途,】,防腐药及收敛药,抑制皮脂溢出、杀菌、收敛。用于治疗痤疮、酒渣鼻，皮脂溢出过多、疥疮等。,【注解,】,沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。,羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。,樟脑醑系,10%,樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,2.,凝聚法,（,1,）物理凝聚法,含义：,将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。,主要指微粒结晶法。,操作过程：,药物,+,适当溶剂,热饱和溶液,另一种泠溶剂,析晶沉降物,混悬于分散介质中,即得；可得到,10,m,以下的微粒占,8090%,的,混悬液。,注意事项：,本法制得的微粒大小是否符合要求，关键在药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。,该过饱和度受药物量、溶剂量、温度、搅拌速度、加入速度等多种因素的影响，应通过实验才能得到适当粒度、重现性好的结晶条件。,举例：醋酸可的松滴眼剂,醋酸可的松,+,氯仿,汽油,析晶沉降物,滤过，真空干燥,混悬于水中,即得。,（,2,）化学凝聚,法,含义：,是用化学反应法使两种或两种以上的药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制成混悬剂。,化学凝聚法现已少用，如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂。,制备注意事项：,为了得到较细的微粒，其化学反应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。,举例：,磺胺嘧啶混悬剂,（,Sulfadiazine Suspension,）,【处方,】,磺胺嘧啶,100g,（主药）,氢氧化钠,16g,（化学反应剂）,枸橼酸钠,50g,（化学反应剂）,枸橼酸,29g,（化学反应剂）,单糖浆,400ml,（矫味剂、助悬剂）,4%,尼泊金乙酯乙醇液,10ml,（防腐剂）,蒸馏水（,aquar,）适量加至,1000ml,（溶剂）,【制法,】,将磺胺嘧啶混悬于,200ml,蒸馏水中，将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸馏水至,1000ml,，摇匀，即得。,Continued,举例：,磺胺嘧啶混悬剂,（,Sulfadiazine Suspension,）,【作用与用途,】,磺胺类抗菌药。用于溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。,【注解,】,本品系用化学凝聚法制成的混悬剂，粒子大小均在,30um,以下。,若直接将磺胺嘧啶分散制成混悬剂，其粒子在,30-100um,的占,95%,，大于,100um,的占,10%,，从沉降容积比看，前者,1,小时为,1,，,96,小时为,0.92,，后者分别为,0.93,、,0.61,。两者在家兔体内相对生物利用度有显著差异,(P0.05),，前者明显高于后者。,六、评定混悬剂质量的方法,（一）微粒大小的测定,（二）沉降容积比的测定,（三）絮凝度的测定,（四）重新分散实验,（五）,电位测定,（六）流变学测定,（七）,中国药典,相关检查项目,（一）微粒大小测定,质量和稳定性,混悬剂微粒大小及其分布,药效和生物利用度,隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化，可大概预测混悬剂的稳定性。,测定方法：,显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。,沉降容积比,(sedimentation ratio),：,是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。,测定方法：,将混悬剂置于量筒内，混匀，测定混悬剂的总容积,V,0,，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的容积,V,，其沉降容积比,F,=,V,/,V,0,=,H,/,H,0,，,F,值在,1,0,之间，,F,值,愈大，表明混悬剂就愈稳定。,（二）沉降容积比的测定,沉降曲线：,沉降容积比,H,/,H,0,是时间的函数，以,H,/,H,0,为纵坐标，沉降时间,t,为横坐标作图绘制的曲线。,曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲线的斜率接近于零，其沉降速度最小，混悬剂稳定。,该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果。,中国药典