新抗癌药开发全过程.ppt

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Drug Development Process,(1),Discovery,(2)Pre-Clinical Research,(3)Investigational New Drug,(IND),Application,(4)Clinical Research,(5)New Drug Application(NDA),(6)Post Marketing,新抗癌药开发全过程,管 忠 震,Drug Development:Discovery,寻找候选新药,新药发展的关键起动步骤,设计：基于对疾病发生、发展机制的了解,来源：天然物提取,化学合成,生物萃取,基因合成等等,价值：必须经过一系列筛选及临床研究证实,5,000,Chemicals,Pre Clinical,Screening&amp;study,5 prospective drugs,Phase,Clinical Study,1,drug,Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(1),Cytotoxics,Alkylating,Drugs-DNA Damage,Antimetabolites,-DNA Synthesis,Mitosis arrest,Tubulin,toxic,Tope-I inhibitor,Molecular,Targetinc,EGFR inhibitor:,C-225,Herceptin,Erbitux,ABX-EGF,EMD 72000,Drug Discovery:Anti-Cancer Drugs(2),Angiogensis,Inhibitor,Immunocytokines,Specific,monocloral,Antibodies,Rituxan,Campath,Zevalin,Bexxar,Gene Therapy,p53 gene,Antisense Oligonucleotide,Drug Development Process,(1),Discovery,(2)Pre-Clinical Research,(3)Investigational New Drug,(IND),Application,(4)Clinical Research,(5)New Drug Application(NDA),(6)Post Marketing,临床前研究主要项目,药效学试验,毒理学试验,急性毒性、长期毒性、局部毒性,过敏性、血管刺激性、溶血性,etc.,特殊毒理：致畸，致突变、致癌,依赖性,一般药理学,动物药代动力学,Drug Development Process,(1),Discovery,(2)Pre-Clinical Research,(3)Investigational New Drug,(IND),Application,(4)Clinical Research,(5)New Drug Application(NDA),(6)Post Marketing,临床研究的申请,报送材料(24项),选题目的与依据,国内外研究概况,研究工作综述,临床前研究资料：,药学,药理学,毒理学,药代动力学,赫尔辛基宣言,基本原则,第1条,“涉及人体的生物医学研究应在充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的,全面了解,的基础上进行。”,临床研究申请的审批,SDA,形式审查,SDA,行政机关技术审查,专家评审,目的：,考察临床研究的,必要性,可行性,预期安全性,Drug Development Process,(1),Discovery,(2)Pre-Clinical Research,(3)Investigational New Drug,(IND),Application,(4)Clinical Research,(5)New Drug Application(NDA),(6)Post Marketing,临床研究的实施,由,SDA,批准,国家新药临床研究基地,为试验的负责单位及参加单位,Helsinki,宣言,第3条,“在人体进行的生物医学研究应该由,专业有资格的人员,进行，并接受有关临床医学专家的指导监督。”,临床研究中应注意的事项,1.保障受试者权益,知情同意书、自愿的原则、退出试验的权利,伦理委员会审批,该项临床试验是否经,SDA,批准,必要性及安全性,有无注意保障受试者权益,研究者的资格,SAE,报告制度,临床研究中应注意的事项,2.保证试验的科学性,合理的试验程序,统一规定诊断标准、疗效标准、不良反应分级标准,统一规定病灶测量要求,CT1,1cm,临床,2,2,cm,合并用药：规定允许及不允许项目,试验前：至少1个月清洗期,疗效评价：4周复核,Confirm,Perprotocol,及,ITT,评价,独立的疗效评定委员会,I,期临床研究,(1)人体耐受性试验,(2)人体药代动力学研究,I,期临床研究的先决条件,(1)完成临床前研究，并经国家药物行政管理部门批准进入临床试验,(2)已制定严密的,I,期临床试验方案并经伦理委员会批准,(3)已取得受试者知情同意书,(4)试验样品经国家认可的药检部门检定合格,I,期临床研究,人体耐受性试验,目的：,考察人体对该药物的耐受性,毒性靶器官,急性毒性，特别是剂量限制性毒性 (,DLT),毒性的可逆程度，毒性与剂量的关系,最大耐受剂量,I,期临床研究：,受试者的选择标准,(1)健康成年人志愿者,(抗癌药:可用癌症患者),(2)各器官功能正常,血象正常,(3)具有良好的认知能力及便于合作,临床研究的步骤,I,期临床研究：,人体初始研究,目的:,Safety,对象：,健康志愿者,或病人,*,2030例,目的：,1、人体耐受性试验,了解毒性靶器官、剂量限制性毒性、,最大耐受剂量及推荐,II,期剂量,2、人体药代动力学研究,注意事项：,密切观察、保障安全、,知情同意、,IEC,期临床研究,方法：,先用单剂观察。完成单剂,MTD,定量后，也可再试 用多剂量方案观察。,内容：,(1)了解毒性靶器官及,DLT(Dose Limiting Toxicity),DLT,的,定义：不可接受强度或持续时间的毒性,例如:,ANC500,待续5-7天以上,ANC37.5,血小板33%（3例或6例中超过2例发,生,DLT）,（3）,推荐,II,期临床剂量（通常,MTD,减,低一个剂量级）,（4）药代动力学研究,I,期临床研究,初试剂量,由临床医师及临床药理研究人员根据动物试验资料研究确定,一般可用大动物最低毒性剂量(,MTD),的,1/51/3(按体表面积)或小鼠,LD,10,的,1/10(按体表面积),疗程,参照动物试验资料及药动学特点拟定,I,期临床研究:,用药剂量的递增,初试剂量:,12个疗程,观察24周,无毒性反应:递增剂量,每剂量级3例,递增方法:,改良,Fiboracci,法,n,+100%,+67%,+50%,+33%,+33%,每一剂量级观察：无,DLT：,递增至下一剂量级,1例出现,DLT：,同剂量再做3例,2例出现,DLT：,停止增量,I,期临床试验：,确定人体最大耐受剂量,定义：,50%病例出现,II,级以上毒性,20%30%出现,III,级毒性,或36例中,2例发生,DLT,(WHO,或,NCI,分级标准),I,期临床研究：,注意事项,(1)注意保障受试者的安全,(2)应留院观察,(3)全面观察机体各系统是否出现毒性反应,(4)对动物试验发现的毒性靶器官应重点监测,(5)注意毒性的可逆性,(6)同一受试者不得进行递增剂量观察,(7)结合药代动力学研究，观察毒性出现及恢复的规律,临床研究的步骤,II,期临床研究,目的:,Efficacy,对象：,特定疾病患者,目的：,初步药效学考察(,e.g.,是否具有抗癌活性),进一步了解安全性及不良反应,例数：,14 3050 100例,评价指标：,有效率(,CRPR),不良反应发生率及分级,II,期临床研究,试验例数,1.每一瘤种不少于14例,如连续14例均无客观疗效,即可终止该瘤种试验,2.如出现有效病例,可增加至30-50例,并测算其有效率,3.如有效率20%或出现,CR,病例,尚可进一步扩大试验例数,II,期临床研究,方法要点,1.根据,I,期试验结果拟定用药剂量及方案.通常至少观察2-4周期或出现,PD,2.,通常应选择标准治疗失败的病例(二线治疗).缺乏有效标准治疗药物的病种。,3.对某些预后恶劣患者，新药可允许短期试用于初治患者，然后转用标准治疗（,Phase II Window Trial）。,II,期临床研究,疗效判断指标,1.以近期客观疗效为主,即,CR,PR,SD,及,PD,的发生率.,2.条件许可时应包括缓解持续时间,TTP,及生存期资料.,3.同时观察症状变化,不良反应,必要时,QOL,评价.,II,期临床研究,目的：,进一步了解药物在特定人群的安全性及有效性。抗癌药：确定有无抗癌活性,Efficacy,剂量:,根据期试验推荐剂量,但期试验仍为探索性试验，可以包含多个剂量，以了解在某一剂量范围内的安全性及有效性。,对照:,对多数自限性疾病通常应设对照,对癌症患者通常不设对照，以客观有效率(,Response Rate),为,end point.,II,期临床研究,总结,1.对目标肿瘤有或无客观疗效,2.观察到的急性及亚急性毒性,是否可耐受,可恢复.,3.给药剂量/方案是否适宜.,4.该品种是否应淘汰或值得继续研究开发.,III,期临床研究,目的:,Superiority(,随机对照研究),与,BSC(,对症支持治疗)对比,有无生存期优势，证实疗效。,与原有标准治疗对比，有无生存期/有效期优势。,III,期临床研究,评价指标(,Study End Points),依重量性次序,(1)无进展存活期(,PFS),(2),总存活期(,OS),(3),有效率(,Resp,Rate),(4),症状控制,(,QOL),III,期临床研究,还应包括安全性比较,结合疗效指标/安全性,对比材料，评价新药的治疗价值,期,临床研究,目的:,了解药物在特定人群的实际治疗价值，应以病人的实际,Benefit,为主要观察指标在癌症患者，通常以,Survival(,特别是,DFS,或,PFS),为主要,end Point(Also QOL),对照:,期临床研究应为随机对照研究,在癌症患者,通常以,BSC(Best Supportive Care),或已知标准治疗药物/方案为对照组,研究目标往往为,Superiority,期临床研究要求病例数,往往为大型多中心研究甚至全球多国多中心研究,包括数百或数千病例,具体例数应按试验要求由统计学计算确定,An Inverse Square Law Applies,Absolute difference to be defected,Approx.#of pts required,20%,10%,5%,250,1,000,4,000,临床研究的规范化实施,研究者应熟识并执行下述文件(及参考文件),(1)我国药物临床研究规范,(2)我国各类药物临床研究指导原则,(3)赫尔辛基宣言,(4),ICH GCP Guidelines,(5)The FDA Guideline for the Monitoring of,Clinical Investigations,规范文件查询网址 (供参考),(,www.,clinicaltrials,.,gov,),(www.,fda,.,gov,),(www.,ich,.org),(www.,nih,.,gov,),非,细胞毒、分子靶点抗癌药的早期临床研究,目标：,寻找有效抑制生物靶点的剂量，可称为,Optimal Biologically Effective Dose(OBED),最佳生物有效剂量。,注意事项：,OBED,可能明显低于,MTD,提高剂量可能增加毒性，甚至丧失靶向特异性,I,期临床试验未见客观疗效不等于无治疗潜在价值,临床研究的步骤,IV,期临床研究(上市后监测),了解少见的不良反应,扩大及远期药效观察,联合用药研究,肿瘤化疗临床研究大致程序,(,1)确定化疗有无治疗价值,不可手术，晚期，转移性病例,化疗,R,BSC,肿瘤化疗临床研究大致程序,(,2)特定病种单药疗效,寻找有效药物,(3)联合化疗方案设计,II,期临床了解有效率,III,期临床寻找最优方案,肿瘤化疗临床研究,(,4)寻找最优方案,单中心研究,重复验证研究,多中心研究,大宗病例,meta-analysis,逐步形成标准治疗方案,一线,二线,三线,肿瘤化疗临床研究,特定病种的标准治疗方案,专家认定,Consensus,Guideline,制定,肿瘤化疗临床研究,标准治疗方案的衍变与进步,新的有效药物的出现与认定,制定新的有效联合化疗方案,II,期,III,期对照研究:新的标准方案形成,取代老方案,二线方案也可上升为一线方案,Level of Evidence from Clinical Trials,Level I:,Large randomized controlled trials or meta-analysis,Level II:,Smaller randomized controlled trials,Level III:,Non-randomized trails with concurrent controls,Level IV:,Non-randomized trials with historical controls,Level V:,Case series,II,期非随机对照研究的局限性,举例：,Osteogenic,Sarcoma:,adjuvant chemotherapy,是否改善预后,Challenge:Mayo Clinic,historical data,Randomized Phase III Trial:,证明疗效,Breast Cancer,Hi-dose chemo,ABMT,Challenge:MDAH,Dr.,Hotorbagi,Randomized Phase III Trial:no difference,Drug Development Process,(1),Discovery,(2)Pre-Clinical Research,(3)Investigational New Drug,(IND),Application,(4)Clinical Research,(5)New Drug Application(NDA),(6)Post Marketing,临床研究的步骤,III,期临床研究,目的:,Superiority,对象：,特定疾病患者,目的：,疗效证实研究,可包括：,扩大病例数的疗效及不良反应评价,与原来标准治疗的随机对照研究,包括：随机对照的联合用药研究,考察 无病存活率,总存活期,进展时间(,Time To Progression),有效率,不良反应发生率,例数：,300例 (150对),II,期临床研究,目的,1.对特定肿瘤是否具有客观抗肿瘤活性,通常为非对照研究,2.选择一系列目标肿瘤,淘汰无效瘤种,3.进一步考察不良反应,非,细胞毒药物的期临床研究,目的：寻找生物学有效剂量而非,MTD,如期临床研究不能发现有效生物学效应,通常认为是无效药物。,</p>