骨骼肌松弛药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,骨 骼 肌 松 弛 药及其拮抗药,（,Skeletal muscular,relaxants and the antagonist,）,辽宁医学院药理学教研室,王国贤,概念与分类,1,、,骨骼肌松弛药,，简称为,“,肌松药,”,是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与,N,2,（,N,M,）受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,2,、,分类,根据作用机制可分为,：,去极化肌松药,(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱,非去极化型肌松药,(nondepolarizing muscular relaxants),如,泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵,等,按时效分为：,超短效；短效；中效；长效,第一节,概,述,一、神经肌接头的兴奋传递,二、作用机制,三、药效动力学,四、药代动力学,五、理想条件,六、临床应用,神经肌肉接头有三部分组成：,轴突分支的终末部分以及其末端的接头前膜；,肌纤维膜在该部相应的增厚部分称终板膜即接头后膜；,介于接头前膜与接头后膜之间的神经下间隙即接头间隙。,一、神经肌接头的兴奋传递,1.,突触前膜（接头前膜）,2.,突触后膜（接头后膜）,3.,突触间隙（接头间隙）,接头后膜上的,N2,胆碱受体属,配体门控离子通道型受体,。,每个受体由两个,亚基和一个,、,、,亚基构成长度为,11nm,、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。,在两个,亚基上有,Ach,作用位点。,两个,蛋白亚基必需均与,Ach,结合,，如果其中一个或两个均未与,Ach,结合，则离子通道不开放。,当两个,蛋白亚基均与,Ach,结合时,蛋白亚基转动，受体蛋白构型变化，离子通道开放,Na+,、,K+,、,Ca2+,顺离子浓度梯度流动,Na+,和,Ca2+,迅速流入肌细胞内，,K+,流至细胞外，,产生,局部去极化电位,。,当终板电位超过肌纤维扩布性去极化,阈值,时,膜上,电压门控性离子通道,打开,大量,Na+,、,Ca2+,进入细胞,产生动作电位，导致肌肉收缩。,二、作用机制,竞争性阻滞,非竞争性阻滞,作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,1,、竞争性阻滞,两类肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与,Ach,竞争,受体上,蛋白亚基的,Ach,结合部位，所不同的是阻滞方式不同。,（,1,）,非去极化阻滞：,非去极化肌松药是,N,2,受体,阻断,药。,与受体上两个,Ach,结合部位之一或两个均被结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递，并妨碍了,Ach,进一步与受体结合。,（,2,）去极化阻滞：,去极化肌松药是,N,2,受体,激动,药。,与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放，产生与,Ach,相似但较持久的,去极化作用。长时间作用后,N,2,受体不能对,Ach,起反应。,阻滞方式由去极化（,相阻滞）转变为非去极化（,相阻滞或脱敏感阻滞）,即结合后产生,持续性,去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且妨碍递质（,Ach,）的作用。,2.,非竞争性阻滞,（,1,）离子通道阻滞,：,药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递,。,关闭型阻滞：阻塞通道外口。,在离子通道关闭时即可发生。,开放型阻滞：阻塞通道内口。,因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。,（,2,）,受体,脱敏感阻滞,：,受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合，但,不发生受体蛋白构型的变化,，不能使离子通道开放,表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性下降。,R,与,D,的亲和力虽增加，但,D-R,复合物解离延缓,；,R,恢复原状速率减慢。,产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。,脱敏感受体,数量增加使正常受体总量减少，脱敏感受体增加至受体所产生,终板膜电位达不到,引起肌纤维收缩的,阈值,时，则不再发生神经肌肉兴奋传递。,3.,作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触外受体：,指存在于,突触,后膜以外肌纤维膜上的受体,。,正常人少见,，,在失去神经支配等病理情况下大量合成。,这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维膜去极化，引起大量,K+,外流而致高钾血症。,突触前受体,兴奋时加速,Ach,的释放，正反馈调节使肌纤维适应高频刺激（,TOF,）的需要。,非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，减缓,Ach,由储存部向释放部运转，使,Ach,释放量减少，肌张力降低，即出现衰减。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达,75%,以上时，肌颤搐才,开始,减弱,受体被阻断达,95%,左右时，肌颤搐才,完全,抑制,（一）基本概念：,（,1,）,起效时间,：给药,最大肌松效应的时间,（,2,）,临床时效,：给药,肌颤搐,恢复,25%,的时间,（,3,）,总 时 效,：给药,恢复,95%,的时间,（,4,）,恢复指数,：,肌颤搐,由,25%,恢复至,75%,的时间,（,5,）,ED,95,（肌松药等效强度指标）：指在,N,2,O,、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药,抑制,单刺激,肌颤搐,95%,的药量。,图,解,肌颤搐抑制百分率,%,100,75,50,25,0,起效时间,临床时效,总,时,效,恢复指数,时间,(h),（二）药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同,颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢,呼吸肌（肋间、膈肌），,最后松驰最早恢复,监测：刺激,尺神经,引起的,拇内收肌,的收缩,阻断,N,1,-R,、,M-R,（分子结构与,Ach,相似）,自主神经系统反应；（神经节阻滞）,心血管系统反应；（抗迷走作用）,组胺释放作用：外周血管扩张，血压,，,心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛,无中枢作用：不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,季铵盐,:,口服难吸收，皮下、肌注吸收少，,静注,不易通过血,-,脑屏障,分布：细胞外液，,Vd,小，呈二室模型,消除：,主经经肾排泄（无重吸收）,：,泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长）,主要经肝、胆消除,:,罗库溴铵、维库溴铵（中）,霍夫曼消除：阿曲库铵，顺式阿曲库铵,主要经假性,AChE,：米库氯胺、琥珀胆碱,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短,消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等,反复应用无蓄积性和耐受性,其代谢产物无肌松作用和不良反应,无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用,作用机制为非去极化型,有特异性拮抗药,六、临床应用,用于气管插管,麻醉中肌松的维持,用于复合麻醉,用于控制严重惊厥，强直,第二节 去极化肌松药,【,特点,】,1,、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩,2,、无强直,性,衰减：对强直刺激或,TOF(,四个成串刺激,),肌颤搐不出现衰减，,T,4,:T,1,0.9,（肌收缩幅度之比）,3,、无强直,后,易化,(post-,tetanic,potentiation,PTP),：对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4,、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗,AchE,药增强,5,、,反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（,相阻滞）发展成带有非去极化阻滞特点的,相阻滞（,脱敏感阻滞）,T,4,:T,1,0.7,或,0.5,6,、有快速耐受性,琥珀胆碱,（,succinycholine,、司可林）,1,、,两分子,Ach,组成，去极化肌松药，对,NM-R,亲和力,Ach,，持续去极化,2,、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌松弛完全,3,、被血浆假性,chE,水解，,t,2,4min,，代谢产物琥珀单胆碱肌松作用弱，但作用时间长,4,、快速耐受,5,、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大,6,、静注用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作；持续静输用于较长时间手术,不 良 反 应,1,、,相阻滞,：长时间静滴或反复静注易发生。假性,chE,异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴铵等可促使,2,、,心血管,：激动,N1,、,M-R,，引起,多种心律失常,：窦性心动过缓、交界性心律、室性心律失常。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。,3,、,高血钾,：肌纤维去极化使细胞内,K,+,释放的结果,产生心律紊乱、心脏停搏。,术前血钾已达,5.5mmol.L,-1,，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。,不 良 反 应,4,、,肌颤,：肌纤维成束收缩,5,、,眼内压升高,：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。,6,、,颅内压升高,：,PaCO,2,颅内血管扩张，脑血流量,有关。时间短暂、已升高时应注意。,7,、,胃内压升高,：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸，禁用。,不 良 反 应,8,、,术后肌痛,：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。,9,、,恶性高热,：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰等,(,丹曲林,),。,10,、,类过敏反应,：组胺释放，,Bp,，支气管痉挛等。,第三节 非去极化肌松药,按化学结构：甾类；苄异喹啉类,【,特点,】,1,.,肌松前无肌颤,2.,有强直性衰减,T,4,:T,1,0.7,3.,有强直后易化,4.AchE,抑制药可拮抗,【,分类,】,作用时间：,短时效：米库氯胺,中时效：,维库溴铵,、罗库溴铵、,阿曲库胺,长时效：,泮库溴铵,、,哌库溴铵,、多库氯胺,化构：,甾体类,：维库、罗库、哌库溴铵,苄异喹啉,：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵,长时效：,泮库溴铵,（,pancuronium,、本可松）,甾体类，,长效、强效,，是筒箭毒的,5,倍，,无组胺释放作用,心血管兴奋,：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制,CA,摄取,心率,，,BP,，心排血量,静脉注射,90s,即可插管，恢复指数为,25min,主要经肾、肝、胆消除，代谢产物,3-OH,化合物作用较强,禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血,长时效：,哌库氯铵（,pipecuronium,),甾体类，,ED,95,=0.05,0.06mg/kg,无组胺释放，,无心血管不良反应,，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术,主要经肾排泄,(,几乎不被代谢,),受肾功能影响,长时效：,多库氯铵（,doxacurium,）,双季铵苄异喹啉,非去极化肌松药中作用最强,原形肾排，,无心血管反应和组胺释放,适用于长时间手术病人。,中时效,：维库溴铵（,vecuronium,）,又名“,万可松、去甲本可松”,化构似泮库溴铵，,A,环上季铵去甲基，,作用快而强,，肝摄取增加,对循环影响极小,，,为其突出优点。,无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人,主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）,肝代谢产物,3-OH,化合物肌松作用强,甾类中时效肌松药，新近用于临床,作用,快,，弱，,短,（强度相当于万可松的,1/7,，时效为其,2/3,）,起效,时间在所有非去极化肌松药中,最快,，,不释放组胺，对心血管无明显作用,肝消除为主，其次为肾消除,适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者,罗库溴胺（,rocurorium,),中时效：,阿曲库铵,（,atracurium,，卡肌宁，阿曲可林）,苄异喹啉类,组胺释放,(,大剂量时可致,Bp HR,，支气管痉挛,),体内消除不依赖肝肾功能，,2/3,为,酯酶代谢,，,1/3,为,霍夫曼（,Hofmann,）消除,，反复用药无蓄积,酶代谢产物,N-,甲四氢罂粟碱有,CNS,兴奋作用，使氟烷麻醉变浅,适用于,肝肾功能不全,、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,中效：,顺式阿曲库铵,（,cis-atracurium,，）,自主神经系统作用弱,不,释放组胺,无心血管兴奋,主要经,hofmann,消除,短,时效：米库氯铵（,mivacurium,）,苄异喹啉类，,又称,“,美维松,”,血浆,AChE,代谢，,t,2min,，血浆,AChE,异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢,大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）,ED,95,为,0.08mg/kg,，起效,3,6min,，恢复指数,6,8min,尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复的。,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂拮抗。,一,、抗,AchE,药,新斯的明（,neostigmine,）,吡斯的明（,pyridostigmine,）,依酚氯铵（,edrophonium,）。,作用机制,1,、抑制,AchE,使,Ach,分解而发挥作用。,新斯的明与吡斯的明,分子中带正电荷的氮原子能与,AchE,带阴电荷的催化部位发生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再与该酶的酯解部位发生共价键结合，使,AchE,氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。,依酚氯铵,分子中没有氨基甲酰基，依其阳电荷的氮原子与,AchE,分子中带阴电荷的酯解部位相结合，从而抑制,Ach,的降解。,2,、,作用于神经肌肉接头的前膜,引起神经末梢,逆向传导,，使单一兴奋变成重复刺激反应，从而,促进,Ach,释放,，,增强肌纤维的收缩；,3,、分子中氮原子上有数个甲基，可以,作用于受体或离子通道,，,增加离子流,和增强神经肌肉兴奋传递；,4,、,新斯的明,能直接激动,N,2,受体,不良反应,作用于神经肌肉接头及其它部位的,AchE,心率,腺体分泌，内脏平滑肌痉挛,，因此要合用抗胆碱药如阿托品或格隆溴铵（,glycopyrr01ate,），用以消除心血管系统、气管和肠道等的,M,胆碱样不良反应。,格隆溴铵,不易透过血,脑脊液屏障，其起效和时效较长，宜与,新斯的明和吡斯的明,合用,阿托品,可透过血,-,脑脊液屏障，起效快，与起效快的,依酚氯铵,合用较好。,二、钾通道阻滞药（,4-,氨基吡啶）,作用于接头前，阻滞钾外流，,APD,延长，,Ca,2+,内流增加，,Ach,释放,特异性不高，包括运动神经、自主神经、,CNS,系统，使多种神经递质释放,，不良反应多，限制临床广泛使用。,目前中医研究发现芍药也是钾通道阻滞剂。,表,1,：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较,非去极化肌松药 去极化肌松药,N,2,受体 阻断药 激动药,肌颤 无 有,强直性衰减 有 无,强直后增强 有 无,T,4,：,T,1,0.9,抗胆碱酯酶药 拮抗 协同,脱敏感阻滞 无 有,表,2,：常用肌松药作用比较,琥珀胆碱,泮库溴铵 维库溴铵 阿曲库铵,肌松作用 快强短 快强长 快强中 快强中,组胺释放,0 +,神经节阻滞,0 0 0 0,心血管反应,0 0,消除途径 假性,AchE,肾、胆 肝、肾,Hofmann,1/3,（主要）酯酶分解,2/3,：抑制，,：兴奋,思考题,比较两类肌松药的肌松作用有何特点？,简述琥珀胆碱的药理作用和不良反应。,