思考林科会(神内).ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,胞磷胆碱,在中枢神经系统疾病中的应用,中国急性缺血性脑卒中诊治指南,2010,神经保护治疗中指出：,胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验显示无显著统计学意义，但,Meta,分析（,4,个试验共,1372,例患者）提示：脑卒中后,24h,内口服胞磷胆碱的患者,3,个月全面恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。,中华神经科杂志,2010,年,2,月第,43,卷第,2,期,中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组,胞磷胆碱,Citicoline,简介,胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的,一种,单核苷酸,，是人体本身所具有的,内源性核苷酸,。,是细胞膜,磷脂,生物合成的,中间体,及限速酶。,胞嘧啶核苷二磷酸,胆,碱,CDP-,choline,或,cytidine,diphosphate,choline,二磷酸胞嘧啶,胆,碱,C14H25N4O11P2=487.3,神经细胞膜结构,neural cell membrane,细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。,细胞膜的结构：,细胞膜,膜蛋白,膜 脂,糖（少量）,磷脂,cell membrane,phospholipids,糖脂,胆固醇,磷脂酰胆碱,磷,脂酰乙醇胺,脂,磷脂酰肌醇,phosphatidylcholine,细胞膜结构图,胆固醇,磷脂,磷脂占细胞膜脂质总量的,70%,以上,，且磷脂双分子层构成了,细胞膜的主要骨架,。,神经细胞膜磷脂的生理特点,大量存在于神经组织中,具有非常高的生物转换率,参与维持体内的生理平衡,维持细胞膜上的酶活性,细胞内信号和受体的连接,参与神经冲动的传导及传递,胞磷胆碱与磷脂合成的关系,在神经系统,胞磷胆碱为磷脂合成的限速酶，,即,由,胞磷胆碱浓度,改变调控。,外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。,胞磷胆碱体内药代动力学特点,Pharmacokinetics,and Metabolism,L,pez,G.-,Coviella,I.,Agut,J.,Von,Borstel,R.,Wurtman,R.J.,Metabolism of,cytidine,(5)-,diphosphocholine,(CDP-,choline,)following oral and intravenous administration to the human and the rat,.,Neurochem,Int,1987,11:293-7,水溶性化合物,生物利用度超过,90%,。,口服,CDPC,在体内在,肠壁、肝脏,被水解为胆碱和胞苷，,穿过血脑屏障,后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。,血浆胆碱和,胞苷,水平在单次剂量口服,2 h,后达到峰值。,放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于,皮质、白质,和,中枢灰质核团,内。,药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。,The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-,cretion,.,药理作用,促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少,FFA,的聚积，降低脂质过氧化反应。,促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。,改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。,对抗,A,的沉积，改善神经元变性和痴呆。,临床试验,Clinical Trial,Gammans,R.E.,Sherman,D.G.,ECCO 2000 study of,citicoline,for treatment of acute ischemic stroke:Final results.,25th International Stroke Conference,New Orleans(USA),Feb 2000.,2000,年第,25,届国际卒中会议报告,899,名发病,24,小时以内的脑卒中患者，,随机口服胞磷胆碱,2000mg/d,（,n=453,）或安慰剂（,n=446,），疗程为,6,周，然后随访,6,周。,降低,62.1%,1997-2000,年美国四个临床试验,Meta-,分析,口服胞二磷胆碱对急性缺血性脑卒中病人的临床试验,Meta,分析,1,652,randomized patients,1,372,fulfilled the inclusion criteria,随机，双盲，安慰剂对照研究,安慰剂（,n=583),胞磷胆碱组（,n=789),500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,连续治疗,6,周，,12,周时做出医学评价,Dvalos,A.,Castillo,J.,lvarez-Sabn,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,Lpez,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M,.,Lozano,R.,Oral,citicoline,in acute ischemic stroke:an individual patient data pooling analysis of clinical trials.,Stroke 2002,33:2850-7.,1997-2000,年美国四个临床试验,Meta-,分析,患者,3,个月后的量表评分,结果,研究个数,患者例数,OR,值,IC95%,p,NIHSS1,4,1372,1.341.05;1.71,0.02,mRS,1,4,1351,1.451.11;1.90,0.007,BI95,4,1372,1.281.03;1.59,0.003,Recovery rate,25.2%,in,citicoline,treated and,20.2%,in placebo treated patients(p=0.0034).,The dose showing the largest difference with placebo was,2,000 mg,.,very well tolerated with,no reported side effect,Meta-,分析，各变量均发现了显著性差异,明显提高病人康复率：,D,valos,A.,Castillo,J.,lvarez,-,Sab,n,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,L,pez,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.,Oral,citicoline,in acute,ischemic,stroke:an individual patient data pooling analysis of clinical trials.,Stroke 2002,33:2850-7.,脑卒中欧洲,Meta,-,分析报告,2002,年欧洲卒中年会，胞磷胆碱治疗脑卒中,Meta-,分析报告：,8,个随机对照试验，,2063,例脑卒中病人（胞磷胆碱,1171,例，对照组,892,例）。于发病,14,天内用药。主要终点指标为远期死亡或残障,(Rankin 3),，次要终点指标为随访期末总死亡。,结果提示,:,远期死亡或残废的绝对风险降低,10.4%,。认为胞磷,胆碱是一种有效的和安全的治疗脑卒中的药物。,Saver JL,Wilterdink,J.,Choline,precursors in acute and,subacute,human stroke:a meta-analysis J .,Simposium,Ferrer,:on the,neuroprotection,routes.Geneva.May 31 2002.,韩国,09,年试验,韩国从,06,年到,08,年共收集,4191,例急性缺血性脑卒中患者,，给予口服胞磷胆碱,500-4000mg/d,，连续治疗,6-12,周,。,早期治疗组,(,发病,24h,内给予治疗,),：,n=3736,，其中,125,名患者口服,12,周,;,晚期治疗组（发病,24h,以后给予治疗,),：,n=455,，其中,125,名患者口服,12,周,;,两组中根据服用剂量不同分为：低剂量组（,1000mg/d,）、中剂量组（,1000mg/d,and2000mg/d,）；高剂量组（,2000mg/d,）。,Methods Find Exp,Clin,Pharmacol,2009,31(3)171-176,H.-J.Cho,1,and Y.J.Kim,2,1,Department of Neurology,kunkok,University School of,Medicine,Seoul,Korea,2,Department of Neurology,Ewha,Womens,University School of,Medicine,Seoul,Korea,试验结果：,两组患者的神经功能评分均显著升高，且发病,24h,以内给予口服胞磷胆碱效果更好；另外高剂量组及连续服用,12,周的患者获得更大收益。,安全性：共,31,例患者（,0.73%,）出现相关副作用，主要有皮疹、精神系统、消化道等副作用，无因不能耐受而停药患者。,提示：口服胞磷胆碱越早应用，用药量越大效果越好。,Methods Find Exp,Clin,Pharmacol,2009,31(3)171-176,H.-J.Cho,1,and Y.J.Kim,2,1,Department of Neurology,kunkok,University School of,Medicine,Seoul,Korea,2,Department of Neurology,Ewha,Womens,University School of,Medicine,Seoul,Korea,两组神经功能评分对照,早期治疗与晚期治疗,NIHSS,评分变化对照,早期治疗与晚期治疗,BI,生活指数评分变化对照,Methods Find Exp,Clin,Pharmacol,2009,31(3)171-176,H.-J.Cho,1,and Y.J.Kim,2,1,Department of Neurology,kunkok,University School of,Medicine,Seoul,Korea,2,Department of Neurology,Ewha,Womens,University School of,Medicine,Seoul,Korea,*,p,0.05,不同剂量神经功能评分对照,6,周时不同剂量,NIHSS,评分变化对照,6,周时不同剂量,BI,评分变化对照,Methods Find Exp,Clin,Pharmacol,2009,31(3)171-176,H.-J.Cho,1,and Y.J.Kim,2,1,Department of Neurology,kunkok,University School of Medicine,Seoul,Korea,2,Department of Neurology,Ewha,Womens,University School of Medicine,Seoul,Korea,O,ngoing Trial,A large,(,2,600,planned,),placebo-controlled trial,is now underway at,56 centers in Spain,Portugal and Germany,to confirm the findings of these meta-analyses:,International,Citicoline,on Acute Stroke:ICTUS.,Ischemic,stroke patients within NIHSS 8 are treated with 24 h.,Citicoline,is given,1,000 mg i.v.b.i.d.for 3 days,then p.o.b.i.d.for 6 weeks.,The,NINDS TPA full recovery global outcome statistic,at 3 months is the primary efficacy outcome.,Enrollment is continuing with trial completion expected in 2010,.,胞磷胆碱治疗脑出血疗效明显,对照组,(,n=19,),治疗组（,n=20,),：,1000mg,/,天，口服,2,周,试验结果显示，加用胞磷胆碱治疗能够显著改善脑出血患者的,NIHSS,评分，缩小血肿体积（,P0.01,),。,NIHSS:,美国国立卫生研究院卒中量表,Secades,J.J.,lvarez-Sabn,etal,.,Citicoline,in,intracerebral,haemorrhage,a,doubleblind,randomized,placebo-controlled,multi-centre pilot study.,Cerebrovasc,Dis,2006,21:380-5.,显著改善痴呆患者的,MMSE,评分,胞磷胆碱：口服,600mg/d,连续治疗,1,年,退行性：,n=129;,血管性：,n=124;,混合性：,n=61,Lozano,R.,Estudio,de la,evoluci,n del,deterioro,psicoorg,nico,en el,anciano,.,Tratamiento,con CDP-,colina,.Rev,Esp,Geriatr,Gerontol,1989,24(,supl,.1):65-72.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,p0.01,*p0.005,改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量,帕金森患者：,n=61,口服胞磷胆碱,500mg/d,14,周；其中,48,位患者已经在应用左旋多巴治疗。,与治疗第一天相比，加用胞磷胆碱后病人总体改善率达到,35.95%,，有显著的临床意义。,Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etal,Multicentre,trial:Treatment of Parkinsons disease with,CDPcholine,(,citicholine,).,In:New trends in clinical,neuropharmacology,:Calcium antagonists,acute neurology,headache and movement disorders.D.,Bartko,P.,Turc,ni,G.Stern(Eds.),John,Libbey,&Co.Ltd.,London,1988,289-96.,改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量,左旋多巴应用小于,2,年的患者：,42.12%,出现症状改善，其中,35.3%,的患者左旋多巴使用量减少,20%-100%,。,左旋多巴应用两年以上：,19.08%,患者症状改善，其中有,10%,的患者左旋多巴使用量减少,25%-33%,。,结论：应用胞磷胆碱能够延迟疾病早期开始应用左旋多巴的时间，对已经服用左旋多巴的患者能够稳定或减少左旋多巴的用量。,Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etal,Multicentre,trial:Treatment of Parkinsons disease with,CDPcholine,(,citicholine,).,In:New trends in clinical,neuropharmacology,:Calcium antagonists,acute neurology,headache and movement disorders.D.,Bartko,P.,Turc,ni,G.Stern(Eds.),John,Libbey,&Co.Ltd.,London,1988,289-96.,胞磷胆碱的抗抑郁作用,入组患者,40,名,健康对照组：,n=10,早发型,AD(EOAD):n=10,迟发型,AD,（,LOAD):n=10,多梗死性痴呆：,n=10,1000mg/,天，连续,3,个月,实验结果：,所有患者的,MMSE,得分均有明显提高,，同时，,汉密尔顿抑,郁量表评估显示该药还有明显的抗抑郁作用。,口服胞磷胆碱对痴呆患者的抗抑郁效果 *,p0.02;*p0.01;*p0.005,Cacabelos,R.,lvarez,X.A.,Franco,A.,Fern,ndez,-,Novoa,L.,Caama,J.,Del Valle-,Incl,n,F.,Therapeutic effects of,CDPcholine,in Alzheimers disease and multi-infarct dementia:Psychometric assessment and immune function,.Ann,Psychiatr,1992,3:233-45.,安全性研究,N=2817,具有各种神经系统疾病（主要是各个阶段的认知功能障碍患者）,应用时间：,15-60,天,平均应用剂量：,600mg/d,，,OR,5.01%,有相关副作用（,3.6%,为胃肠道不适），无因不能耐受副作用而停止服药患者。,结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。,Lozano,R.,Efficacy and safety of oral CDP-,choline,.Drug surveillance study in 2817 cases,.,Arzneimittelforschung,1983,33(II):1073-80.,思考林,-,胞磷胆碱钠胶囊,思考林临床适应症,缺血性、出血性脑卒中及其后遗症,脑外伤或术后后遗症,缺血缺氧性脑病,（新生儿、,CO,、酒精）,认知障碍,（,AD,、血管性痴呆）,帕金森,4,1,2,3,思考林具有广泛的临床适应症,视神经萎缩病变,（青光眼、钝挫伤、弱视等）,5,口服胞磷胆碱生物利用度高,口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代动力学特征。,口服和静注,4mg/kg,的胞磷胆碱，每,10ml,血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图,Agut J,Font E,Sacristn A,Ortiz JA,.,Bioavailability,of methyl-14C CDP-,choline,by oral route.,Arzneimittelforschung,.1983;33(7A):1045-7.,%,=0.92,14,C,标记的生物利用度试验,口服与静注相对生物利用度为：,口服血药峰值浓度,Cmax,=4.19%,，峰值时间,Tmax,=5.5h,，半衰期,23.1h,循证医学证据最强，唯一经美国、欧洲大规模临床试验,Meta,分析证实有效的脑保护药物。,口服胶囊制剂，临床应用方便，生物利用度高。,日本进口原料，更高质量品质。,思考林,-,胞林胆碱胶囊，作为我国首家上市的口服胞林胆碱制剂，多年的临床应用实践证明，尤其对脑血管意外及其所造成的神经系统后遗症具有确切的疗效。,学术优势,剂型优势,品质优势,思考林处方资料,商品名：思考林,通用名：胞林胆碱钠胶囊,用法用量：每日三次，每次,1-2,粒，温开水送服。稳定期一般是一次,1,粒，一日三次,一般口服,4-6,周及以上。,不良反应：偶见胃肠道反应，轻微，持续时间短。,规格：,0.1g/,粒，,12,粒,/,盒,Thank You!,www.,qilu,-,pharma,.com,