辅助生育促排卵治疗.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,辅助生育促排卵治疗,生殖内分泌的基本概念,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素,(,GnRH,),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,相关腺体,皮层,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素,（,GnRH,）,垂体,卵泡刺激素（,FSH,）,黄体生成素（,LH,）,卵巢,甾体激素：,雌激素（,E,2,）,孕酮,（,P,0,）,睾酮（,T,0,）,蛋白激素,抑制素,-,激动素（,Inhibin-Actin,）,上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有副反馈也有正反馈作用,基础体温、激素水平与子宫内膜,114 28,基础,体温,垂体,激素,卵巢,激素,卵巢,内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,卵泡的发育,一个卵泡 从开始生长到最终成熟需约,85,天,募集（,MC1-4,天）,-,选择（,MC5-7,天）,-,优势化,患者群的定义,排卵诱导采用何种临床手段需要了解寡排卵无排卵的原因,WHO 1,类,低促性腺激素性机能不全,无排卵,WHO 2,类,正促性腺激素性机能不全,无排卵,WHO 3,类,高促性腺激素性机能不全,无排卵,WHO 1,类,低促性腺激素性机能不全性无排卵,这组妇女,(5-10%),通常无月经,她们的,FSH,水平低或低正常，且,(E2),水平低,WHO 2,类,正,常,促性腺激素性机能不全性无排卵,临床上遇到得最多的无排卵妇女,(70-85%),FSH,和,E2,水平正常，而黄体生成素,(LH),水平可能,正常,或升高,这组妇女包括多囊卵巢综合征,(PCOS),的患者，,且占大多数,WHO 3,类,高促性腺激素性机能不全性无排卵,占无排卵病例的,10-30%,主要原因是成熟前卵巢衰竭,通常对治疗无反应,排卵障碍的临床诊断,无排卵的症状,内分泌功能的测定,排卵监测,排卵的监测,基础体温测定,最低点,宫颈黏液,Insler,评分,8-10,分,B,超监测,最大卵泡直径,22-24 mm,激素的测定,尿黄体生成激素（,LH,）,+,血清雌激素,(E,2,),选择最佳扳机时间注射,hCG,排卵障碍的治疗,-,诱发排卵,随着生殖医学的进展，治疗目的不同，,在概念上又分为,超排卵,一般诱发排卵,单卵泡,无排卵,PCO(WHO II,型,),WHO I,型,多卵泡,无法解释的亚生育状态,IUI,IVF,卵巢刺激策略,排卵诱导,控制性卵巢刺激,超排卵（,Superovulation,）,以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟，,又称为,控制性超排卵,治疗的对象可以有正常的排卵功能。,用于辅助生育技术（,IVF,、,ICSI,等）刺激超排卵周期，目的是增加获取的成熟卵子的数目，通过选择优质胚胎而提高妊娠率，并提供多余的胚胎冷冻和以后的移植和供胚。,诱发排卵（,Induced,Ovuiation,）,在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的。,理想的,COH,用药物对卵巢进行超常的刺激以得到适当多数目的,高,质量的卵子,用药后体内的,内分泌环境及子宫内膜条件,要适合胚胎的着床、生长、发育,尽量减少,副作用,如卵巢过度刺激综合征（,OHSS,），整个过程可以被人们所调控,虽然到目前仍没有一种,COH,方案可以完全满足上述条件或适合所有病人，但随着人们经验的积累及新药研制成功，,COH,也在不断改进及完善。,方案,非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案,克罗米酚促排卵,促性腺激素促排卵,IVF,用促排卵,长方案,短方案,非卵巢性闭经,个体化,促排卵的有关问题,第一代：克罗米芬等；,(,一种抗雌激素药物,首次应用于,1959,年,),第二代：,HMG,；,第三代：,FSH,第四代：重组药物（,FSH,，,LH,）,科技含量高,高定价，受保护；,批量生产，来源无限,低成本；,高纯度,没有批间差异,一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。,克罗米酚促排卵,CC,在过去的,30,年中被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是,PCOS,的妇女。,CC,在多数情况下诱导单个卵泡发育，,OHSS,发生率低，多胎妊娠率低。,价廉，安全，有效，在,21,世纪仍是应用最广泛的促排卵药物之一。,CC,是抗雌激素（,E,）类药物，主要用于下丘脑,-,垂体水平竞争,E,受体，降低,E,水平，阻断内生,E,的负反馈作用，诱发下丘脑产生,GnRH,，刺激垂体分泌,FSH,、,LH,，以促进多个卵泡的发育。,C C,C C,不良反应,与用量大有关系，最常见的是面潮红（,10%,），腹胀或酸痛（,5.5%,）,乳房不适,(2%),，恶心、呕吐（,2.2%,）,视力障碍,(1.5%),头痛,(1.3%),。,CC,促排卵率,达,80%-90%,，但妊娠率仅为,40%,，而且不改善卵母细胞,质量，,因此对月经周期规律或排卵正常的妇女并不能改善其妊娠率,适应症,无排卵患者,体内正常雌激素水平,单用黄体酮撤退有出血,黄体功能不好,常规用法,自然月经或人工诱发月经周期第,5,天开始，最初用,100mg,，每日一次，共,5,天，停药后隔日一次,B,超监测，待卵泡直径,18mm,时给予,HCG,使卵泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精,。,建议在最后一次服药后,5,天开始性生活,隔天一次,共,8,天,.,C C,80%,排卵发生在停药后,5-10,天,10-15%,在停药后,11-15,天排卵,枸橼酸克罗米芬,排卵率,80%,妊娠率,30-40%,WHO II,类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵的累积排卵率和活产率,3,6,9,12,0,25,50,75,100,启动枸橼酸克罗米芬后的时间,(,月,),累积百分比,首次活产,(n=98;38%),首次排卵,(n=194;75%),n,total,=259,Imani,et al.,Fertil,Steril,2002;77:917,用,CC,诱发排卵失败的原因,：,未发生排卵形成,LUFs,有卵泡生长，停药,21,天以上未发生排卵,LUFs,的发生率高达,31%,，而自然周期仅为,10%,出现,CC,抵抗,使用,CC150mg,5,天无效时应怀疑,（,LH T,肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大）,抗雌激素作用 宫颈粘液,/,内膜,/LH,分泌,治疗,6,个月后,妊娠率非常低,继续下去没有意义,提高,CC,促排卵效果采取的措施,增加剂量，延长用药时间,糖皮质激素,溴隐停,促性腺激素,手术激光打孔,OC,：抑制下丘脑,-,垂体,-,卵巢轴,提高,CC,促排卵效果采取的措施,增加剂量,：,Gysler,发现,50%,患者用,50mg,即可导致排卵，,74%,患者增加至,100 mg,方可排卵，仍有,28%,者,150 mg,时仍不排卵，,18%,者,250 mg,时也无排卵发生。,提前用药,于月经周期的,13,天应用。研究认为早用,CC,尽管从月经来潮到排卵时间缩短了，但最后一次,CC,到卵泡成熟的时间却延长了，这就使外周感受组织（子宫颈子宫内膜）有时间摆脱抗雌激素作用。而且研究表明早给药可使卵泡晚期的血流阻力下降。,提高,CC,促排卵效果采取的措施,OC,：抑制下丘脑,-,垂体,-,卵巢轴,提高,CC,促排卵效果采取的措施,月经第,5,天起服用克罗米酚,100mg,150mg,，,7,天、,9,天或,11,天,基础体温测定和,/,或周期,21,天时测定孕激素的方法明确患者是否有排卵,月经稀发或不规律者予黄体酮,20mg/,日，肌注,3,天，撤退出血后应用此法,监测卵泡,监测卵泡至最大卵泡直径为,1.8-2.2cm,HCG 5000-10000,单位肌肉注射,卵泡数量越多则注射,HCG,的量应相应减少,如果,1.4cm,以上的卵泡超过,4,个则不注射,HCG,，,以避免出现过度刺激综合症,肌注,HCG 36,小时行,IUI,或指导同房,第,16,天如果未来月经，可查尿,HCG,了解是否怀孕,合并用药,雌激素,内膜薄,长期应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，导致宫颈粘液和内膜发育的异常,戊酸雌二醇（补佳乐或协坤）,0.5mg,1mg,、,倍美力,0.3mg,以及其他天然雌激素,月经第,5,天开始每天,1,次，连用,25,天,不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引起幼女阴道透明细胞癌,合并用药,FSH,或,HMG,卵泡发育不好,尿促性素（,HMG FSH/LH=1:1,）,国产,HMG,于,1983,年应用与临床，已成为高,效、重要的促排卵制剂之一。每安剖含有,FSH,及,LH,各,75,单位，直接促卵泡成熟发育。,1-2,支,/d,，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿）,需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生,合并用药,高水平的,LH,及,T,对卵子的质量及卵泡发育均有影响，因此在促排卵前应降低,LH,和,T,水平改善内分泌环境。,方法：可用口服避孕药和,Diane-35,（,cpa2mg,、乙炔雌二醇,35ng,）。对于雄激素明显增高者可加用雄激素受体拮抗剂安体舒通,40,80mg,，,qd,或肾上腺皮质激素。对存在胰岛素抵抗者给予二甲双胍,500 mg,tid,抑制糖原异生，促进周围组织对葡萄糖的利用，增强周围组织对胰岛素的敏感性。,CC,抵抗的对策,-,腹腔镜下手术治疗,手术激光打孔,引流卵泡液,E2,破坏卵泡基质,T,激光打孔,8-12,个,孔深,5mm,，直径,3-5mm,缺点,粘连,短暂效应,CC,抵抗的对策,-,腹腔镜下手术治疗：,适用于无明显代谢性紊乱、不肥胖者。,目的,使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破坏一定量的卵巢基质使,E,和,T,水平下降，促进自发排卵,效果,术后,LH,维持,2,个月低水平后缓慢上升，同时,E,，,2W,后恢复；,T,排卵率 升高，周期妊娠率,25%,CC,抵抗的对策,-,腹腔镜下手术治疗：,方法,：每侧卵巢表面打,810,孔，深,5mm,，直径,3 5mm,。,优点,：创面小、粘连少、同时可了解盆腔情况。,缺点,：没解决内分泌紊乱的根本因素，效果短，若术后,3,个月未妊娠，则宣告失败。由于卵巢组织受到破坏，影响以后卵巢的反应性。,IVF,促排卵方案,The Programs of Ovulation Induction Using,GnRHa,.,Short,-5051015202530,GnRH-a,FSH or HMG,hCG,Long,常用药物,促卵泡素,（,FSH,）,FSH/LH=75:1,HP-FSH,（高纯,FSH FSH/LH=75:0.1,）,Gonal,-F,（基因重组,FSH FSH/LH=75:0,）,瑞士,Serono,公司,75IU/,支,生物标称质量标称,常用药物,促性腺激素释放激素激动剂（,GnRHa,）,：,天然为十肽。,目前常用的几种制剂,阿拉瑞林（珠海丽珠）,150g/,日,达必佳（德国辉灵）,0.1mg/,支，,1,支,/,日,Buserelin,（德国）,600-900g/,日，喷鼻,长方案,机制,用,GnRHa,降调节的原理，完全抑制自主促性腺激素分泌，特别是排卵前,LH,高峰,在前一周期黄体期开始用药，避开一过性促性腺激素高峰,从早卵泡期开始用外源性促性腺激素促卵泡生长,适应症,准备行体外受精,年龄小于,35,岁,血,FSH10miu/ml,过去用长方案反应不好,机制,在,早卵泡期开始应用,GnRHa,利用发生降调节之前的一过性内源性,FSH,高峰与外源性促性腺激素联合作用募集卵泡,以后持续,GnRHa,作用抑制自主,LH,高峰,外源性促性腺激素促卵泡生长,方法,月经第,2,天开始每日,GnRH,-,a,0.1mg,及,HP-FSH 225300IU,第八天开始监测,B,超和,E,2,水平,至少有,3,个大于,18mm,直径的卵泡时，停用,GnRH,-a,和,HP-FSH,，,给予,HCG 10000IU,HCG,注射后,36,小时取卵,ET,后黄体支持,HCG 1500,单位隔,2,天注射一次，共,3,次,黄体酮,40mg,100mg,每日一次,如果有卵巢过度刺激综合征的危险则不用,HCG,预 防,体会：预防为主,高危人群，严密监测；,Gn,及,HCG,用量；,取消周期，,coasting,，,冷冻胚胎；,提前取卵（注射,HCG,后,10,和,36,小时）；,取卵时尽可能吸取所有卵泡；,黄体支持：黄体酮，不用,HCG,；,及早应用白蛋白预防：降低游离,E,2,和有害因子,预后：,OHSS,是,一种,自限性疾病，如果给予及时、恰当的治疗，一般在,10-14,天治愈，一旦妊娠可加重,OHSS,，,症状可持续,2-3,个月，多数患者不会出现严重后遗症，但是也有不可预测的情况，出现肾衰、肝功损害、血栓形成、栓塞引起的神经系统障碍、,ADRS,甚至危及生命。,谢谢！,