恶性肿瘤的化疗.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一篇 第,7,章,恶性肿瘤的化疗,(,一,),肿瘤化疗的发展史及现状,化学药物的作用机制,抗肿瘤药物,(,化疗,),的分类,化疗药物的代谢动力学,抗肿瘤药物,(,化疗,),的常见毒性,主要内容,前 言,一、药物治疗肿瘤的历史,药物治疗肿瘤已有几千年历史。,埃及纸莎草时代（,Eber Pepyrus B.C 1500,年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤,希波克拉底时代（,B.C 400,年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤,中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤,1865,年,Lissauer,应用,Fowler,氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试,二、烷化剂与现代化疗的起源,氮芥的研究始于硫芥，,1859,年,Guthrie,合成硫芥（芥子气，代号,H,）,1917,年第一次世界大战，德国将,H,用为战争毒气,1929,年,Berenblum,第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长,1931,年,Adair,及,Bagg,试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃,Ward,合成一系列含氮之硫芥类似物,氮芥,HN,1,：,C,2,H,5,-N,HN,2,：,CH,3,-N,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,HN,3,:N,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降,药理研究显示,HN,3,对造血系统有抑制作用,1942,年起，美国,Gilman,、,Goodman,、,Philips,和,Rhoads,，英国的,Wikinson,等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。,1946,年发表文献，,Gilman,、,Philips,和,Rhoads,分别报告,HN,2,对人淋巴瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。,概念,广义,化疗是化学药物治疗的简称：是指细菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称。,狭义,肿瘤化学治疗,是利用化学合成药物,（细胞毒药物）治疗肿瘤的方法,杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方式,。,概 述,1943,年：,氮芥,应用为开端,1948,年：叶酸拮抗剂诱导,ALL,缓解,（,血液肿瘤,）,1958,年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（,实体瘤,）,60,年代：,联合化疗,治疗儿童白血病,70,年代：,辅助化疗及新辅助化疗,（综合治疗）,80,、,90,年代：,新药,开发及止吐、升白等,支持治疗,21,世纪：,个体化治疗,一、肿瘤化疗的发展简史,肿瘤药物治疗的发展历史，可粗略地分为三个阶段：,第一阶段：,1960,年以前,主要靠经验式的研究方法，发展,单一药物的化学治疗,；建立临床评价抗癌新药疗效及毒性的标准；对白血病、恶性淋巴瘤获得第一批较有效的结果，对晚期实体瘤的效果很差。,40年代：,HN,2,(,淋巴瘤),MTX(,白血病),己烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌),50年代：5-,Fu 6-TG 6-MP ACD(,绒癌、肾母细胞瘤),CTX MEL,术前 术后辅助化疗,一、肿瘤化疗的发展史,第二阶段：,1960,1970,药物作用原理特别是,细胞动力学,知识应用于临床化疗获得成绩。,药物代谢动力学,的概念也开始介绍到肿瘤化疗中，临床上发展了对照、随机等的评价研究，建立了较客观的药物研究方案和评价标准，扩大了临床化疗的实验基础。白血病、淋巴瘤的治疗取得了更好的成绩，对一些脏器实体肿瘤的治疗也取得了进展，并开始探讨,联合化疗,的问题。,主要成果：,VLB VCR BCNU,ADM,PCB,Ara-C BLM,DDP,MMC DTIC,联合化疗,治疗,ALL、HD、,睾丸肿瘤等,一、肿瘤化疗的发展史,第三阶段：1970年到现在,综合治疗,的概念取得成就，改进了肿瘤外科、放疗和化疗三者之间的合作，逐步形成肿瘤内科治疗。止吐、升白等药物上市。,70年代：联合化疗方案,PVP(,睾丸肿瘤)、,COPP CHOP(NHL)、MOPP(HD),CMF CAF(,乳腺癌),80年代：铂类 蒽环类 长春硷类,BRM VP-16 NVB,90,年代：,Taxel,CPT-11 GEM L-OHP,IFN IL-2 Mebthera Herceptin,21,世纪：,Gene Therapy(Biotherapy),一、肿瘤化疗的发展史,抗肿瘤药物研究的,50,年是富有成果的,50,年，化疗不仅仅是一种姑息疗法或辅助疗法，而已经成为一种根治性的方法和手段。目前有,50,多种药物对不同种类的恶性肿瘤有效，至少有,10,种肿瘤单用化疗有获得治愈的可能，约有,20,余种肿瘤可以得到缓解，化疗已成为当前临床上不可缺少的重要手段之一。,一、肿瘤化疗的现状,给药途径,口服,肌肉注射,血管外给药,分布,全 身,局部,靶向,代谢与排泄,血管内给药,动脉,静脉,体腔注射,化学药物的吸收,二、化疗药物的代谢动力学,（一）化学药物的吸收,抗肿瘤药物的给药途径：,1.,血管外给药：,口服、肌内、腔内和鞘内注射,口服：生物利用度（,bioavailability,）较低，药物进人血液循环的时间有不同程度的延迟。,2.,血管内给药：,静脉注射和动脉给药,静脉：不存在药物的延迟吸收和生物利用度问题。,（二）化学药物的分布,吸收入血的化疗药物迅速分布于：,血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。,但血脑屏障、血睾屏障阻止化疗药物进入脑实质和睾丸内。,特殊的给药途径或改变剂型,(,脂质体、单克隆抗体、某些高分子物质,),可使肿瘤组织内血药浓度增高。,（三）化学药物的代谢与排泄,肝脏是药物的主要代谢器官,巴比妥类诱导肝微粒体酶,hepatomicrosome,enzyme,）的产生增强药物活性，而异烟肼等药,物能抑制肝微粒体酶使药物代谢减慢。,注意,药物的相互作用,大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部,分药物在体内转化为活性更强的成分。,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,胸苷磷酸化酶,（,TP,酶）,CyD,5-DFCR=5,脱氧氟胞苷,;5-DFUR=5,脱氧氟脲苷,;,CyD=,胞苷脱氨酶,;CE=,羧酸酯酶,CE,希罗达（,5-,脱氧,-5-,氟,-N-(,戊氧基,),羰基,-,胞嘧啶核苷,）,的作 用 机 制,肿瘤,（三）化学药物的代谢与排泄,肾脏是药物的主要排泄器,其次通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。,化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。,基因多态性,（,polymorphism,）影响药物的代谢如,UGT1A1,基因多态性与伊立替康（,irinotecan,，,CPT-11,）的毒性具有明显的相关性。,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,按作用机制,分,（对生物大分子的作用靶点）,细胞周期特异性药,细胞周期非特异性药,按来源、化学结构,机制,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,植物碱类,激素,杂类,三、化疗药物的作用机制（作用靶点）,1,干扰核酸合成（见第四节：抗代谢药物）,3,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,2,破坏,DNA,结构和功能的药物,5.,影响体内激素平衡的药物（见第四节）,（二）破坏,DNA,结构和功能的药物,1,烷化剂,可与,DNA,形成交叉联结，引起,DNA,断裂破坏。,2,抗生素,与,DNA,起烷化作用的抗生素，如,MMC；,产生自由基而破坏,DNA,结构的抗生素，如平阳霉素、博莱霉素,、,匹来霉素及链霉黑素等。,3,拓扑异构酶抑制剂,作用于拓扑酶,I,如喜树碱,(,CPT),、,羟喜树碱,(,HCPT),；,作用于拓扑酶,VP,16、VM26,等。,4,与,DNA,结合的,金属化合物,如顺铂及卡铂。,（三）干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,抗生素,1.,放线菌素,D,2.,蒽环类药物：柔红霉素,(DRN),、阿霉素,(ADM),、表阿霉素,(,表柔比星，,EPI),、吡喃阿霉素,(,吡柔比星，,THP),、米托蒽醌,(MIT),等,（四）影响蛋白质合成的药物,1.,微管蛋白活性抑制剂,抑制细胞中微管蛋白的聚合：,长春碱,2.,微管蛋白活性抑制剂,阻止微管蛋白解聚,：,紫杉类,3.,干扰核蛋白体功能,三尖杉生物碱,4.,影响氨基酸供应,L-,门冬酰胺酶,23,1.,烷化剂,6.,杂类,4.,抗肿瘤,植物药,5.,激素类,2.,核苷酸还原酶,抑制剂及其抗,代谢药,3.,抗生素类,四、抗肿瘤药物（化疗）的分类,（二）,：,根据化疗药物的来源、化学结构以及作用机制分类,定义：,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，,进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，,如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等,如,DNA,、,RNA,或某些重要的酶类,发生共价结合，使其丧失活性或者使,DNA,分子发生断裂。,（一）烷化剂,抗肿瘤,活性强,，,半衰期短，毒性较大，,选择性低，,为,细胞,周期非特异性药物。,1.,氮芥类,氮芥类是一类含有双,-,（,-,氯乙基）氨基的化合物,抗肿瘤活性的功能基,改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的选择性和抗肿瘤活性，降低毒性,烷化剂,按化学结构,分,6,类,包括环磷酰胺（,CTX,）、,异,环磷酰胺（,IFO,）、,苯丙酸氮芥（,MEL,）、苯丁酸氮芥（,CLB,）、,消瘤芥（,AT-1258,）、氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺,氮芥使,DNA,鸟嘌呤,N,7,部位烷化机制,H,3,C-N,CH,2,CH,2,Cl,CH,2,CH,2,Cl,Cl,碱性或中性,PH,H,3,C-N-CH,2,CH,2,-CH,2,-Cl-Cl,CH,2,乙撑亚胺离子,H,3,C-N-CH,2,CH,2,CH,2,-CH,2,-Cl,-,正碳离子,H,2,N N N,N,O,H,N,CH,R,DNA,鸟嘌呤,CH,2,CH,2,-N-CH,2,CH,2,Cl,CH,3,H,2,N N N,N,OH,N,CH,R,鸟嘌呤,N,7,部位烷化,乙撑亚胺离子,正碳离子,CH,2,-CH,2,NCH,2,-CH,2,CH,3,H,2,N N N,N,OH,N,CH,R,N N NH,2,HC,N,N,OH,R,与另一鸟嘌呤,N,7,部位烷化,2,.,乙,烯,亚胺类,：,塞替哌,3,.,亚硝基脲类,：,卡莫司汀、,尼莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀,4,.,甲基,磺酸酯,：,白消安,5.,三氮烯咪唑类,：达卡巴嗪,(DTIC),6.,肼类,：丙卡巴肼（甲基苄肼，,PCB,）,（二）,核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药,该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤结构相似，通过抑制合成,DNA,、,RNA,的酶，干扰肿瘤增殖。,主要包括,5,类：,1.,叶酸类似物：,MTX,2.,胸苷酸合成酶抑制剂：,5-FU,抑制胸腺嘧啶合成,3.,嘌呤核苷酸合成抑制剂：,6-,巯嘌呤,4.,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,5.DNA,多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、双氟脱氧阿糖胞苷,1,叶酸类似物,抑制二氢叶酸还原酶的药物能阻止有活性四氢叶酸生成，从而阻止胸苷酸等的形成，以干扰核酸合成。,甲氨蝶呤,(,MTX),为此类代表药,，,甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶几乎不可逆结合，从而阻止,DNA,合成和细胞复制所必须的四氢叶酸的形成。,X,2.,胸苷酸合成酶抑制剂,(,过去称抗嘧啶药,),此类药能阻止尿嘧啶脱氧核苷酸,(,dUMP),转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸,(,dTMP),，,从而干扰,DNA,合成。,氟尿嘧啶,(5,FU),为此类的代表药；,抑制胸苷酸合成酶的药物,还有：,（,1,）,.,卡培他滨,（,2,）,.,替吉奥（,S-1,）：以替加氟为药物主体，加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。,（,3,）,.,呋喃氟尿嘧啶（替加氟，,FT-207,）,（,4,）,.,卡莫氟,3,、,嘌呤核苷酸合成抑制剂,抑制嘌呤核苷酸合成的药物,(,过去称抗嘌呤药,),主要能阻止腺苷转变为胸苷酸和,(,或,),鸟苷酸的过程。主要药物是巯嘌呤,(6,MP),或其衍生物,4,、,核苷酸还原酶抑制剂,主要阻止核糖核苷酸,(,NMP),中的核糖还原而变成,脱氧核糖核苷酸,(,dNMP),，,从而干扰,DNA,合成。主要药品为,羟基脲,(,HU),5,、,DNA,多聚酶抑制剂,阻止四种脱氧核苷酸,(,dNTP),聚合成,DNA,链。主要药品为阿糖胞苷,(,Ara,c),，,双氟脱氧阿糖胞苷,(,dFdC,，,健择,),等,（三）,抗生素类抗肿瘤药,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,主要包括：,放线菌素,D,蒽环类抗生素,其他抗肿瘤抗生素：,MMC,、平阳霉素、博来霉素,A,环的几何结构和取代基对保持活性至关重要，,C,13,羰基,和,C,9,羟基与,DNA,双螺旋的碱基对产生氢键，结构中的蒽醌嵌合到,DNA,的,C,G,碱基对层之间，每,6,个碱基对嵌入,2,个蒽醌环。,嵌入作用使碱基之间的距离由,3.4A,增至,6.8A,引起,DNA,裂解。,蒽环类抗生素：嵌入型抗肿瘤药物,包括：阿霉素、吡柔比星、表柔比星、,米托蒽醌,心脏毒性是蒽环类抗生素突出副作用,预防：控制药物总剂量，使用右丙亚胺等，定期检测,蒽环类抗生素各种之间疗效相当，副作用有差别,（四）抗肿瘤植物药,来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物,主要包括：,(1),紫杉类,(2),长春碱类,(3),三尖杉生物碱类,(4),喜树碱类（拓扑异构酶,I,抑制剂）：,羟基喜树碱、拓朴替康、伊立替康,(5),鬼臼毒素（拓扑异构酶,II,抑制剂）：,依托泊苷、替尼泊苷,抗肿瘤植物药作用机制：,紫杉类，,促进微管聚合并抑制其解聚。,(2),长春碱类，作用于,M,期：通过抑制细胞中微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止于中期，如,VCR,、,VLB,、,VDS,、,NVB,等。,(3),三尖杉生物碱类，干扰核蛋白体合成。,三尖杉碱及高三尖杉酯碱,抗肿瘤植物药作用机制：,(4),喜树碱类（拓扑异构酶,I,抑制剂）：,羟基喜树碱、拓朴替康、伊立替康,(5),鬼臼毒素（拓扑异构酶,II,抑制剂）：,依托泊苷、替尼泊苷,1,、长春新碱（,VCR,）,不良反应,剂量限制性毒性是神经系统毒性,骨髓抑制和消化道反应较轻,2,、硫酸长春地辛（西艾克，,VLB,）,不良反应,骨髓抑制较最常见。,神经毒性：可逆性的末梢神经炎，较长春新碱轻。,长春碱类,3,、长春瑞滨（,NVB,）,不良反应：,血液系统毒性：粒细胞减少是长春瑞滨主要的剂量依赖性毒性,血管发生静脉炎,长春碱类,长 春 花,紫杉类,紫杉醇（紫素，,Paclitaxel,），艾素,适应症,抗瘤谱广，可用于卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、,NSCLC,、头颈癌、食管癌、胃癌等,不良反应,1,、,过敏反应,2,骨髓抑制,3,、神经毒性,4,、肌肉关节疼痛,5,、胃肠道反应,盐酸伊立替康注射液（开普拓，,CPT-11,）,适应症,开普拓适用于晚期大肠癌患者的治疗,不良反应,急性胆碱能综合征：阿托品治疗,延迟性腹泻,：一旦出现第一次稀便开始用药，易蒙停,血液学毒性,喜树碱类,鬼臼毒素,依托泊苷（,VP-16,）,适应症,主要用于治疗小细胞肺癌（,EP,）,恶性淋巴瘤（,E-CHOP,），恶性生殖细胞瘤（,PEB,）。,不良反应,可逆性的较明显骨髓抑制,（五）激素类,调节体内激素平衡的药物,包括雄激素、雌激素、孕激素、,抗雌激素受体药物如三苯氧胺(,TAM)、,托瑞米芬,芳香化酶抑制剂（,AI,）,促性腺激素释放激素类似物,(GnRH-A),（六）杂类：,铂类,类似双功能基烷化剂，,破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键,，与,DNA,形成链内链间交联，致使,DNA,复制、转录失败。铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物。,顺铂及作用机制,1,、铂类药物有，一代：顺铂；,二代：卡铂；三代：奥沙利铂,其它：洛铂、奈达铂、,2,、铂化合物的作用特点：,广谱抗肿瘤活性，缓解期短，,是一类周期非特异性抗癌药物。,水溶性差，肾毒性及神经毒性明显。,3,、铂化合物的毒性,1,）顺铂有明显的肾毒性，需水化；其次有神经系统毒性。,2,）卡铂骨髓抑制较明显,3,）奥沙利铂神经毒性较明显,四、抗肿瘤药物（化疗）的分类：,根据化疗药物作用于细胞周期的不同进行分类,Howard,和,Pele,（,1953,）应用,32,P,标记核苷酸法证明，,DNA,合成（,S,期）是在间期。从而确立了细胞周期（,Cell Cycle,）的概念。,细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个过程称为一个细胞周期。,常规分为4个期,:,G1,S,G2,M,.,细胞周期的概念,细胞周期示意图,DNA,合成期,DNA,合成后期,分,裂,期,DNA,合成前期,53,细胞增殖周期及药物作用示意图,10,1,0.1,0.01,细胞存活率（,%,）,0,100,肿瘤细胞,正常造血细胞,剂量,细胞周期非特异性药物,细胞存活率（,%,）,10,1,0.1,0.01,0,100,肿瘤细胞,正常造血细胞,剂量,细胞周期特异性药物,对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。,只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。,氟尿嘧啶,(5-FU),甲氨蝶呤,(MTX),长春碱和紫杉类,环磷酰胺,顺铂（,DDP,）,(,一,),周期非特异性药物,(,CCNSA),本类药物能与细胞中的,DNA,发生共价或非共价结合，阻碍其功能。对增殖细胞群中各期细胞及,G,0,期细胞均有杀伤作用。其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。如,烷化剂、抗癌抗生素、激素、铂类等,常用的细胞周期非特异性药物,抗肿瘤抗生素,阿霉素,表阿霉素,吡柔比星,柔红霉素,丝裂霉素,杂类,顺铂,卡铂,奥沙利铂,奈达铂,烷化剂,马利兰,氮芥,环磷酰胺,异环磷酰胺,卡氮芥,氮烯咪胺,环己亚硝脲,美法兰,达卡巴嗪,(二)周期特异性药物(,CCSA),对增殖周期中的某一期有较强的作用，对,G,0,期细胞不敏感。其特点是呈给药时间依赖性，宜小剂量持续给药。如羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤,5,FU,等生物合成的药物对,s,期细胞作用显著；长春碱、长春新碱、秋水仙碱等影响蛋白质合成的药物主要作用于,M,期。,这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而细胞数下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，形成一个坪。此时即使再增加剂量，也难奏效，总有一部分细胞不敏感,常用的细胞周期特异性药物,S,期特异性药物,氨甲蝶呤,5-,氟脲嘧啶,培美曲赛,6-,巯基嘌呤,羟基尿,阿糖胞苷,健择,拓扑异构酶,I,抑制剂,（喜树碱类）,M,期特异性药物,长春碱类,紫杉类,G1,期特异性药物,左旋门冬酰胺酶,肾上腺皮质激素,G2,期特异性药物,博来霉素,平阳霉素,拓扑异构酶,II,抑制剂 （,VP-16,）,毒性反应的分类,一、按发生时间分类：,（,1,）近期毒性：,A.,立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、皮疹、过敏反应、发热、体位性低血压、腹痛、腹泻,.,B.,近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、心脏毒性、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性。,五、抗肿瘤药物的常见毒性,（,2,）远期毒性：,器官特异性：心,(,心律失常、心衰,),，肺,(,呼吸功能障碍、纤维化,),，肝,(,肝功衰竭,),，,肾,(,肾功表衰竭,),，神经病变，性腺,(,不育症、乳房女性化,),全身性：免疫功能障碍,不育和致畸,肿瘤,(,包括白血病,),毒性反应的分类,二,、按后果分类：,（,1,）非致死性,:,长期或暂时影响病人的生活质量,限制化疗的剂量和疗程,影响疗效,（,2,）致死性,三、程度分类,1,、,Karnofsky,分级，,轻度反应（,+,）不需治疗,中度反应（,+,）需治疗,重度反应（,+,）威肋生命，但可恢复,严重反应（,+,）直接致死或促进死亡,2,、,ECOG,分级：分,0,、,1,、,2,、,3,、,4,度，因毒性 死亡者为,5,度,3,、,WHO,分级：分,0,、,1,、,2,、,3,、,4,度,抗肿瘤药物的毒性反应分度标准,0,度,1,度,2,度,3,度,4,度,血液学,HGB(g/L),110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 25,胃肠道,恶心、呕吐 无 恶心 暂时性 需治疗 难控制,呕吐 呕吐 呕吐,腹泻 无 暂时性 能耐受 不能耐受 血性腹泻,（,2,天）需治疗,周围神经,正常 感觉异常 严重异常 不能耐受 瘫痪,或腱反射 轻度无力 感觉异常,减退 运动障碍,1,、,药物外渗漏和化学性静脉炎,抗肿瘤药物的组织刺激性有关,强刺激性（组织坏死）,:,长春瑞滨、氮芥、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春花碱、放线菌素,D,等,刺激明显（灼伤）,：氮烯咪胺、替尼泊苷、鬼臼乙叉苷等,相对无明显刺激,：环磷酰胺、甲氨蝶呤、,博莱霉素、,氟尿嘧啶,、阿糖胞苷、顺铂等,刺激性分类,预防措施,静脉炎：防胜于治，一定比例稀释药物，调节滴速；选择好静脉,（中心静脉）及深静脉置管,；,渗漏：停止化疗；抽吸残留药物；冰敷；局部应用相关解毒剂（如：,0.25%,普鲁卡因溶液局部封闭），避免溃疡形成，促进损伤恢复,。,预防：中心静脉置管,2,、,过敏反应,局部表现,：沿,静脉,出现风团、荨麻疹或红斑，常见于,多柔比星和表柔比星,全身表现,：,型,型过敏反应，严重者导致死亡。常在用药开始后,15,分钟内出现症状或体征。可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、便意及焦虑等,紫杉醇,、多西他赛、,博莱霉素,、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、,奥沙利铂,等。,较易发生过敏反应药物,过敏反应的处理原则,过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗，如：,紫杉类、博莱霉素、,L,门冬酰胺酶,局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药,如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用,H,1,2,-,受体拮抗剂，糖皮质激素、升压药等对症治疗,3,、发热,易引起发热的药物有,博来霉素,、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、甲氨喋呤、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷,发热一般不需特别处理,可预防性抗过敏治疗,临床表现：,不同类的化疗药骨髓抑制的程度、出现及持续时间以及骨髓功能恢复时间均有不同，其中抑制较明显的药物有：紫杉醇、泰素帝、长春瑞宾、替尼泊甙、长春地辛（,VDS,）依托泊甙（,VP-16,）、,ADM,、吡喃阿霉素（,THP,）、,MTX,、硫嘌吟（,6,MP,）,、,GEM,、奈达铂、洛铂,和异环磷酰胺（,IFO,）等,一般先出现粒细胞，其次出现血小板，而,MMC,、,GEM,、奈达铂、洛铂等对血小板影响较明显，有时可先出现血小板和出血顺向。门冬酰胺酶对血象影响较轻，长春新碱、博来毒素和平阳霉素则无影响。,4,、,骨髓抑制,（化疗的最大障碍）,通常白细胞3.510,9,/L,血小板8010,9,/L,不宜应用骨髓抑制的化疗药物（急性白血病例外）。,无菌环境：,Laminar Air Flow,避免损伤性、侵入性操作及交叉感染,成分输血：血小板低于,2010,9,/L,，输血小板,造血生长因子：,G-CSF,GM-CSF,（特比奥）,抗菌素,处理：,（,1,）、恶心呕吐,临床表现：可发生于化疗数小时或数天，可致患者水电解质紊乱、脱水、衰竭造成拒绝或恐惧化疗。,引起较重呕吐的药物为,DDP,、氮芥、达卡巴嗪，放线菌素,D,、,CTX,、六甲嘧胺、卡铂、,CCNN,、,BCNN,、,ADM,、阿糖胞苷、丙卡巴肼等。,5,、,消化系统反应,最常见反应,迟发性呕吐,化疗后,24,小时以后发生，往往持续,24,天，,高峰期大约在,4872,小时，可能有,2093%,出现。,最常出现迟发性呕吐的药物：,DDP,最明,显，含有,IFO,、,CTX,的方案亦常见到。,预期性呕吐,以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。,多由条件反射引起。,条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。,可能有长期存在的现象,(2,年后仍可有,50%,病人持续,),。,发生率,7080%,。,处理,三联止吐,5,HT3,受体拮抗剂,NK1,拮抗剂,：阿瑞匹坦,地塞米松,安定,H2,受体拮抗剂（或质子泵抑制剂）,甲氧氯普胺（胃复安）,5-FU,、,CPT-11,、甲氨喋呤,、阿糖胞苷、更生霉素、羟基脲、柔红霉素、,伊立替康,、亚硝脲类、,紫杉醇,、吉非替尼、索拉非尼、干扰素和白介素,-2,等,易致腹泻药物,停止化疗并及时对症治疗,进低纤维素、高蛋白食物、补充足够液体避免对胃肠道有刺激的药物必要时静脉补充液体和电解质止泻药（易蒙停）,治疗原则,（,2,）、腹泻,5,、,消化系统反应,伊立替康迟发性腹泻的处理,（,1).,迟发性腹泻：在使用本品,24,小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。是开普拓的剂量限制性毒性反应。,（,2,）发生时间：静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是第,5,天，一旦发生应马上通知医生并立即开始适当的治疗。,（,3,）处理：一旦出现第一次稀便，开始饮用大量合电解质的饮料并马上开始抗腹泻治疗。目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺（易蒙停）,(2mg/2,小时,),这种治疗需持续到最后一次稀便结束后,12,小时，不得连续使用超过,48,小时。氯苯哌酰胺不应用于预防性治疗。可同时使用蒙脱石散止泻。,神经毒性的化疗,药物,长春,新碱、长春花,碱、长春酰胺、,长春瑞滨，依,托泊苷和顺铂,及多西他赛、,米托蒽醌,便秘,膳食富含纤维性食物及新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体,缓泻剂（果导片）,控制使用,5-HT,3,受体拮抗剂,腹部,X,光片了解肠道情况,（,3,）、便秘,5,、,消化系统反应,（,4,）,、粘膜炎,临床表现：化疗药会影响增殖活跃的粘膜组织，引起口腔炎、唇损害、舌炎、食道炎和口腔溃疡，常见药物为,MTX,、,5-F,、,ACT-D,及丙咪腙等，粘膜炎的严重程度与药物剂量及连续用药时间成正相关。,处理：注意用药剂量及时间，粘膜炎的治疗主要是对症，可用,20%,利多卡因液,15ml,进食前含漱止痛，外敷中药及治疗前口腔溃疡外用药，服用,VitB2,等多种维生素，病情重时应予静脉营养支持治疗。,5,、,消化系统反应,6,、皮肤反应,常见,脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素沉着症、皮疹,吉西他滨、蒽环类和植物类药物脱发最为明显,罕见,吉非替尼,西妥昔单抗,甲沟炎,卡培他滨,索拉非尼,手足综合症,赛来昔布,VitB,6,蒽环类药物最常见。剂量累积性毒性。,临床表现：,主要急性表现为窦性心动过速，心律失常，传导阻滞，,ST,段下降，,T,波低平，停药以后一般可逆，迟发的心脏毒性（用药后,9-280D,，中位数,34-63D,）表现为充血性心力衰竭，心肌纤维溶解。,7,、心脏毒性,2,、预防,A,化疗前全面评估患者心脏功能化状况,B,可采用,ECG,、左心室射血分数和经皮心腔内心肌活检（这一方法最敏感可靠）监测以早期出现心肌损害（但难开展）目前临床主要推荐正确掌握、控制用药总累积量，,ADM,的最大累积耐量为,500,550mg/m,2,，联合化疗时为,450mg/m,2,。,THP,、,EPI,的最大累积耐量为,900mg/m,2,。,曾做过胸部放疗者要及按照患者是否具有潜在高危因素，而适当减少剂量。,2,、预防,C.,右丙亚胺（,dexrazoxane,）是一种新的心脏保护药，抗癌药能产生一定程度的心脏毒性，特别是蒽环类抗生素如阿霉素。,右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂干扰铁离子中介的自由基的形成而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分。可减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度。,右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。有证据表明，右丙亚胺一开始就和,FAC,并用，影响抗肿瘤效果。因此右丙亚胺只限用于阿霉素治疗累积量达,300mg/m2,并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者对刚开始使用阿霉素者不推荐用此药。,推荐剂量比为,10,：,1,（右丙亚胺,500mg/m2,：阿霉素,50mg/m2,），快速静脉滴注，,30,分钟内滴完。,30,分钟后使用,蒽环类抗生素,。只能保存,6,小时。,常用蒽环类药物的推荐剂量表,药物,推荐剂量,柔红霉素,500,600mg/m,2,阿霉素,450,550mg/m,2,，如与长春新碱、博来霉素、环磷酰胺联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至,300,450mg/m,2,表阿霉素,以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为,900mg/m,2,；如曾用过阿霉素但低于,550mg/m,2,，则用量为阿霉素剩余量的,2,倍,阿克拉霉素,不宜超过,1100mg/m,2,；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在,600mg,以下,吡喃阿霉素,同表阿霉素,米托蒽醌,安全系数为表阿霉素的,2,倍,常见药物：,BLM,、,MMC,、,MTX,、亚硝脲类、,CTX,表现：,弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化,预防：控制药物总剂量,BLM300mg,；,卡氮芥,1200mg/m,2,，环己亚硝脲,1100mg/m,2,密切观察、,X,线、肺功能检查,处理：及时停药,皮质激素、抗感染、对症支持,8,、肺毒性,大剂量,MTX,、,CTX,、亚硝脲类、紫杉类、,鬼臼毒类、,DTIC,等,多以,ALT,升高为主，可逆,预防：了解患者肝炎病史、用药史、饮酒史,肝损害明显的药物预防性保肝,处理：停药、调整药物及剂量,保肝对症支持治疗,定期查肝功能,9,、肝毒性,10,、肾及膀胱毒性,临床表现,轻度损害可无明显症状而出现血清肌酐升高，轻度蛋白尿镜下血尿,严重则可出现尿少、无尿、急性肾功能衰竭、尿毒症、甚至致命、,常见引起肾及膀胱毒性的药物有顺铂、,MTX,、链脲毒素、,CTX,、,IFO,、,MMC,等。,2,、处理：,1,）治疗前全面评估患者的肾功能状况,2,）应用大剂量顺铂、,MTX,、,CTX,及,IFO,均应给予充分,水化、尿液碱化（,PH7,），保持尿量,100ml/h,以上，监,测血清,Cr,水平，大剂量,MTX,应给予,CF,解救及监测血清,MTX,水平，用,IFO,时，使用保护剂疏乙磺酸纳（美司纳）,3,）化疗敏感肿瘤（如淋巴瘤）化疗同时水化等,4,）应用具有肾毒性药物要注意药物间相互作用,临床表现：,常发生周围神经炎，指（趾）端麻木、键反射减弱，感觉异常，少数可发生感觉消失，膀胱张力减弱，便泌或麻痹性肠梗阻。,使用奥沙利铂出现“呼吸困难”或“喉痉挛”剂量依赖性毒性，停药后可恢复,长春碱类、奥沙利铂、,DDP,、,5-Fu,、,MTX,等,11,、神经系统毒性,处理：,（,1,）个体差异，用药时应急切观察毒性反应，及时调整用药剂量。及时停药。,（,2,）鞘内用药要正确掌握用药剂量，避免药物浓度过高，用药间隔不宜过短，谨防药物外漏至硬膜外，注意脑脊液循环有部分梗阻时可能造成药物局部浓度过高。,（,3,）,营养神经药物：,VitB12,。,抗癌药物神经毒性缺乏有效治疗方法，一旦出现毒性反应应及时停药防止严重毒性反应，及时停药后神经毒常常是可逆的，一般需,1,2,个月或更长，可慢慢恢复。,（,4,）使用奥沙利铂注意事项：前避免冷刺激，在整个治疗期间应注意保暖，避免冷空气或冰水的刺激，避免触摸冷物，避免冷饮、冷食物等。,如有,“,呼吸困难,”,或,“,喉痉挛,”,时，将输液持续时间从,2,小时延长至,6,小时常可预防复发。,预防性静脉使用葡萄糖酸钙,1.0g,，具体用法：在乐沙定给药前，,10%,葡萄糖酸钙溶液,10ml,加,5%,葡萄糖液,100ml,缓慢静脉滴注。,1.,性腺机能障碍 不育、闭经,常见药物：烷化剂,2.,致畸,3.,第二肿瘤,停止治疗后,2-10,年，高峰在,5,年左右,常见药物：烷化剂、亚硝脲类,最常见：急非淋、,淋巴瘤及膀胱癌,处理 正确掌握化疗适应症,避免不适当长期维持治疗,合理制定和选择化疗方案,12,、远期反应,谢谢！,