重症肌无力指南(优质PPT文档).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,“,”,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,重症肌无力指南,优选重症肌无力指南,ppt,重症肌无力,(myasthenia gravis,，,MG),是一种由乙酰胆碱受体,(AChR),抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分,MG,患者由肌肉特异性酪氨酸激酶,(muscle specific tyrosine kinase,，,MuSK),抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白,4(lowdensity lipoprotein receptorrelated protein 4,，,LRP4),抗体介导。,其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。,年平均发病率为,(8.0,20.0)/10,万人,1,。,MG,在各个年龄阶段均可发病。,在,40,岁之前，女性发病率高于男性；,40,50,岁男女发病率相当；,50,岁之后，男性发病率略高于女性。,一、临床表现,患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。,经常从一组肌群无力开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。,部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。,骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。,眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和,(,或,),双眼复视是,MG,最常见的首发症状，见于,80%,以上的患者,2,；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。,瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。,颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸,3,4,5,。,二、临床分类,改良的,Osserman,分型,1,型：,眼肌型，病变仅局限于眼外肌，,2,年之内其他肌群不受累。,2,型：,全身型，有一组以上肌群受累。包括：,A,型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理；,B,型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。,3,型：,重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。,4,型：,迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。,2,年内逐渐进展，由,、,A,、,B,型进展而来，累及呼吸肌。,5,型：,肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。,实验室检查,一、甲基硫酸新斯的明试验,成人肌肉注射,1.0,1.5 mg,，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品,0.5 mg,，以消除其,M,胆碱样不良反应；儿童可按,0.02,0.03 mg/kg,，最大用药剂量不超过,1.0 mg,。注射前可参照,MG,临床绝对评分标准。,选取肌无力症状最明显的肌群，记录,1,次肌力，注射后每,10,分钟记录,1,次，持续记录,60 min,。记录改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。,相对评分,(,试验前该项记录评分,注射后每次记录评分,)/,试验前该项记录评分,100%,，作为试验结果判定值。其中,25%,为阴性，,25%,至,3,岁,),和少年,MG,患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。,因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后,3,6,个月起效，,1,2,年后可达全效，可以使,70%,90%,的,MG,患者症状得到明显改善。,初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。,使用方法：儿童每日,1,2 mg/kg,，成人每日,2,3 mg/kg,，分,2,3,次口服。如无严重和,(,或,),不可耐受的不良反应，可长期服用。,开始服用硫唑嘌呤,7,10 d,后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。不良反应包括：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功能损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的,MG,患者，在服药期间至少,2,周复查血常规、,4,周复查肝、肾功能各,1,次。,有条件的情况下，建议在用硫唑嘌呤前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。,部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。,四、血浆置换12,此类药物是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG患者8。,不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。,胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。,长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。,不良反应包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。,同时给予甲泼尼龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。,通常2周内起效，68周效果最为显著。,疑为胸腺瘤的MG患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。,7抗人CD20单克隆抗体(利妥昔单抗，rituximab)：,瞳孔大小正常，对光反应正常。,20%25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状7。,20%25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状7。,甲泼尼龙与醋酸泼尼松相比较起效快，无须肝脏转化直接发挥抗炎作用。,3,环孢菌素,A,：,用于治疗全身型和眼肌型,MG,的免疫抑制药物。通常使用后,3,6,个月起效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的,MG,患者；环孢菌素,A,也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中,AChR,抗体滴度。如无严重不良反应可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但不良反应较硫唑嘌呤少。,使用方法：每日口服,2,4 mg/kg,，使用过程中注意监测血浆环孢菌素,A,药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要不良反应包括：肾功能损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各,1,次，以及监测血压。,4,他克莫司：,为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的,MG,患者，特别是抗,RyR,抗体阳性的,MG,患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其不良反应。他克莫司起效较快，一般,2,周左右起效。使用方法：口服,3.0 mg/d,，有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型,MG,患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。如无严重不良反应，可长期服用。不良反应包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能,1,次。,胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。,MillerFisher综合征：属于吉兰巴雷综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹；,成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，为尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗效、减少激素不良反应，应早期联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素A或他克莫司等。,半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。,此疗法适用于胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。,本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的MG患者，特别是抗RyR抗体阳性的MG患者；,MG患者合并其他疾病,代谢性肌病：肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病，表现为弛缓性肢体无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官受损。,本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应或对其疗效差的MG患者，特别是抗RyR抗体阳性的MG患者；,服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。,颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。,如无严重不良反应可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但不良反应较硫唑嘌呤少。,共济失调和腱反射或消失；,但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；,咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。,5,环磷酰胺：,用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性,MG,患者及胸腺瘤伴,MG,的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并可在,6,12,个月时减少糖皮质激素用量。,使用方法为：成人静脉滴注,400,800 mg/,周，或分,2,次口服，,100 mg/d,，直至总量,10,20 g,，个别患者需要服用到,30 g,；儿童每日,3,5 mg/kg(,不大于,100 mg),分,2,次口服，好转后减量为每日,2 mg/kg,。,不良反应包括：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。,胸腺摘除手术后，多数MG患者原用药物剂量明显减少，甚至部分患者可停用药物、痊愈。,眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是MG最常见的首发症状，见于80%以上的患者2；,多发性肌炎：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性肢体无力和疼痛。,多数MG患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。,1骨骼肌AChR抗体：,分次日量12 Gy，每周5次，一般总量5060 Gy，可获疗效。,眶内占位病变：眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致，表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。,不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。,半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。,使用方法为：成人静脉滴注400800 mg/周，或分2次口服，100 mg/d，直至总量1020 g，个别患者需要服用到30 g；,是治疗MG的一线药物。,多数MG患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。,儿童每日35 mg/kg(不大于100 mg)分2次口服，好转后减量为每日2 mg/kg。,眼肌型MG和全身型MG皆可使用，可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量。,糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，被广泛应用于MG的治疗9。,6,吗替麦考酚酯,(MMF):,MMF,为治疗,MG,的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法：,0.5,1.0 g/,次，每日,2,次。,MMF,与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾不良反应小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药第,1,个月,1,次,/,周查全血细胞计数，第,2,、,3,个月每个月,2,次，,3,个月后每个月,1,次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。,7,抗人,CD,20,单克隆抗体,(,利妥昔单抗，,rituximab),：,利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病,10,。在治疗,MG,时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的,MG,患者，特别是抗,MuSK,抗体阳性的,MG,患者。作为成年,MG,患者单一治疗药物，推荐剂量为,375 mg/m,2,体表面积，静脉滴注，每周,1,次，,22 d,为一疗程，共给药,4,次。,利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护,24 h,，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。不良反应包括：发热、寒战、心脏毒性、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。,在使用上述免疫抑制剂和,(,或,),免疫调节剂时应定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的不良反应，则应停用或者选用其他药物。对抗乙型肝炎抗原抗体阳性且肝功能不全的,MG,患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前,2,4,周应该使用核苷,(,酸,),类似物进行预防性治疗。,三、静脉注射用丙种球蛋白,11,主要用于病情急性进展、手术术前准备的,MG,患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后,5,10 d,左右起效，作用可持续,2,个月左右。与血浆置换疗效相同，不良反应更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度,MG,患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。,使用方法为：每日,400 mg/kg,，静脉注射,5 d,。不良反应：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。,四、血浆置换,12,主要用于病情急性进展期、出现肌无力危象患者、胸腺切除术前和围手术期处理以及免疫抑制治疗初始阶段，长期重复使用并不能增加远期疗效。,血浆置换第,1,周隔日,1,次，共,3,次，若改善不明显则其后每周,1,次，常规进行,5,7,次。置换量每次用健康人血浆,1 500 ml,和,706,代血浆,500 ml,。多于首次或第,2,次血浆置换后,2 d,左右起效，作用可持续,1,2,个月。在使用丙种球蛋白冲击后,4,周内禁止进行血浆置换。,不良反应：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的,MG,患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。,五、胸腺摘除手术治疗,7,疑为胸腺瘤的,MG,患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术可使部分,MG,患者临床症状得到改善，而部分,MG,患者可能在手术治疗后症状加重。,对于伴有胸腺增生的,MG,患者，轻型者,(Osserman,分型,),不能从手术中获益，而症状相对重的,MG,患者,(Osserman,分型,),，特别是全身型合并,AChR,抗体阳性的,MG,患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。,胸腺摘除手术后通常在,2,24,个月病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分,MG,患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分,MG,患者胸腺摘除术后几年甚至数年后,MG,症状复发，但总体来说多数胸腺异常的,MG,患者能从手术中获益。,一般选择手术的年龄为,18,周岁以上。,MG,症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物。,六、胸腺放射治疗,13,随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟，,MG,胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。分次日量,1,2 Gy,，每周,5,次，一般总量,50,60 Gy,，可获疗效。,七、其他,进行呼吸肌训练和在轻型,MG,患者中进行力量锻炼，可以改善肌力。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控制。,不同类型,MG,患者的治疗,一、单纯眼肌型,MG,任何年龄均可起病，相对的发病高峰是,10,岁之前的儿童和,40,岁之后的男性。,80%,以上的,MG,患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗。,近年来回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如醋酸泼尼松等治疗新发的单纯眼肌型,MG,患者，与单纯使用胆碱酯酶药物或未经治疗者比较，可显著改善眼部症状，并能有效地预防向全身型,MG,的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究证据。为了得到满意而稳定的疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其不良反应。,二、全身型,MG,单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，应早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或,MMF,等。部分全身型,MG,患者需要甲泼尼龙冲击治疗，其中部分,(40%,50%),患者在冲击过程中出现病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲泼尼龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。,成年全身型,MG,患者如伴有胸腺异常，如胸腺肿瘤或胸腺增生，应积极早期胸腺摘除治疗。胸腺摘除手术后，多数,MG,患者原用药物剂量明显减少，甚至部分患者可停用药物、痊愈。儿童全身型,MG,患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。,三、,MG,危象,14,15,呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难，危及生命者，应积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管或气管切开，监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压，并进一步判断,MG,危象的类型,(,表,1),。,如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如有比较严重的胆碱能过量反应，应酌情使用阿托品拮抗；如不能获得满意疗效时考虑用甲泼尼龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。,。,如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般,5,7 d,后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品；同时给予甲泼尼龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。,随着医学科学技术的发展，目前胆碱酯酶抑制剂的使用剂量有限,(,一般日总剂量不超,480 mg),，胆碱能危象已极为少见。若血气分析已发现呼吸衰竭,(,型或,型均可见,),，即应及时气管插管，并考虑正压通气,.,人工辅助呼吸的,MG,患者需加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通过辅助呼吸模式的逐步调整等尽早脱离呼吸机。,四、妊娠期,MG,16,MG,患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数,MG,患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全，其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用。,如欲计划近期怀孕，就应避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的药物，否则就需明确指出其风险性并做好有效的避孕。,五、,MuSK,抗体阳性的,MG,患者,一般而言，,AChR,抗体阴性而,MuSK,抗体阳性的全身型,MG,患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道，抗,CD,20,单抗可能对此类型肌无力有效,9,；多次行胸腺摘除手术可使部分,MuSK,抗体阳性的,MG,患者从中获益。,MG,患者合并其他疾病,MG,患者可合并,Graves,病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、,Hashimoto,病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、吉兰,巴雷综合征、再生障碍性贫血等疾病；部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗,MG,的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。,