2023中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书.pdf

中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书China Oncolytic Virus Industry Development Blue Paper 2中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023摘要中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023沙利文谨此发布中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书，旨在深入剖析溶瘤病毒行业的发展现状、竞争格局、资本热度、研发壁垒等，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业发展潜力，分析市场发展背后的驱动因素，希望为溶瘤病毒行业的参与者梳理产业现状并反映未来增长趋势。患者需求及技术创新助推溶瘤病毒行业增长全球及中国的恶性肿瘤发病率持续上升，是主要的疾病死亡原因之一。肿瘤患者缺乏有效治疗手段，而溶瘤病毒因其独特抗肿瘤机制，联合化疗或免疫疗法疗效显著，为肿瘤患者带来希望。基因编辑技术及载体递送技术等的创新也推动着溶瘤病毒行业不断发展。60种在研溶瘤病毒药物处于临床试验阶段截至2023.04，目前全球已获批4款溶瘤病毒产品，全球60种在研溶瘤病毒处于临床试验阶段，其中17种药物在中国开展临床试验。全球在研溶瘤病毒药物的病毒种类以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒为主，适应症以黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胶质瘤、卵巢癌为主。中国溶瘤病毒行业未来可期1)科学技术的进步创新为溶瘤病毒产业发展蓄力；2)政府对溶瘤病毒行业监管制度的完善和支持性政策，为其带来更多商机；3)肿瘤患者众多且存在许多未被满足的临床需求，溶瘤病毒开拓了新的治疗路径；4)溶瘤病毒疗法与化疗药物、免疫检查点抑制剂等疗法联合应用时，具有协同效应，进一步提高肿瘤治疗的效果，带动市场快速发展。中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|20233第一章 抗肿瘤市场概览全球及中国肿瘤发病人数-07全球及中国抗肿瘤药物市场拆分-08肿瘤免疫疗法发展与分类-10第二章 溶瘤病毒疗法概览溶瘤病毒疗法概览-12溶瘤病毒的常见种类-13溶瘤病毒疗法的发展历程-14溶瘤病毒疗法的优化路径-15溶瘤病毒疗法的生产工艺-16美国、欧盟、中国溶瘤病毒监管比较-17第三章 已上市溶瘤病毒产品及在研管线已上市溶瘤病毒药物及领先在研管线-19已上市溶瘤病毒药物 安柯瑞-20已上市溶瘤病毒药物 Imlygic-21已上市溶瘤病毒药物 Delytact-22溶瘤病毒在研管线分析按病毒种类、适应症拆分-23按研发阶段、治疗方式拆分-24目录中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|20234第四章 溶瘤病毒联合疗法以溶瘤病毒为基础的联合疗法-26溶瘤病毒联合化疗-27溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂-28第五章 溶瘤病毒药物市场全球及中国溶瘤病毒治疗药物市场规模-30中国溶瘤病毒市场的驱动因素-31中国溶瘤病毒市场的发展趋势-32第六章 溶瘤病毒疗法资本市场表现溶瘤病毒疗法 收购、授权-34溶瘤病毒疗法 投融资-35第七章 溶瘤病毒领域部分公司介绍滨会生物-37亦诺微-39康万达-41恒翼生物-43阿诺医药-45复诺健-45目录中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|20235乐普生物-46荣瑞医药-46博腾生物-47和元生物-47法律声明-48联系我们-49目录601中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023第一章抗肿瘤市场概览7中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023中国肿瘤发病及死亡人数均约占全球四分之一，溶瘤病毒疗法领域具有强大的发展潜力2021年，中国恶性肿瘤总发病人数约为469万人，预计未来肿瘤发病人数将不断增加，2030年将达到581万，2025至2030年复合增长率为2.6%。2021年，中国恶性肿瘤死亡人数约279万人，预计2030年达到355万人。在患者增加以及肿瘤领域大量未被满足的临床需求推动下，溶瘤病毒疗法市场将不断扩大。肿瘤已成为危害人类健康最严重的疾病之一，发病人数持续增加，死亡率高，当前传统肿瘤治疗手段仍存在许多未被满足的临床需求，溶瘤病毒疗法提供了新的治疗方式全球及中国肿瘤发病人数来源：National Cancer Registry(NCCR),International Agency for Research on Cancer(IARC)，沙利文分析全球肿瘤患者人群基数大，发病及死亡人数逐年增长2021年，全球恶性肿瘤总发病人数达到1,974万人，随着人口老龄化、不良生活习惯以及社会环境因素的影响，预计肿瘤发病人数将持续增加，2030年发病人数将达到2,404万，2025至2030年复合年增长率为2.1%。2021年，全球恶性肿瘤死亡人数约931万人，预计2030年达到1,294万人。溶瘤病毒作为一种新型肿瘤免疫疗法，通过直接裂解肿瘤细胞或者抗肿瘤免疫反应达到杀伤肿瘤细胞的目的，而不影响正常细胞的生长，为广大恶性肿瘤患者带来希望。中国肿瘤发病人数，2017-2030E万人全球肿瘤发病人数，2017-2030E万人1,764.01,973.72,161.82,404.4201720212025E2030E+2.8%+2.3%+2.1%417.2468.8519.6581.2201720212030E2025E+3.0%+2.6%+2.3%中国肿瘤死亡人数，2017-2030E万人全球肿瘤死亡人数，2017-2030E万人931.11,022.81,138.01,294.0201720212025E2030E+2.4%+2.7%+2.6%248.8278.9311.8354.52025E201720212030E+2.9%+2.8%+2.6%78中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023中国肿瘤患者众多，抗肿瘤药物市场约占全球五分之一在中国药物市场当中，抗肿瘤药物市场销售近些年来一直呈现稳步增长趋势。从2017年到2021年，市场规模在2021年达到人民币2,311亿元，在过去5年当中的复合年增长率达到13.5%。癌症治疗方法的进展使得中国抗肿瘤药物市场未来几年也处于上升态势。预计中国抗肿瘤药物市场在2025年将会达到人民币4,005亿元，2021-2025年年复合增长率为14.7%，到2030年达到6,513亿元，2025-2030年年复合增长率为10.2%。全球及中国抗肿瘤药物市场近年来持续增长，随着肿瘤患者的增加以及肿瘤治疗技术不断创新，预计全球及中国抗肿瘤药物市场将进一步扩大全球及中国抗肿瘤药物市场拆分来源：沙利文分析全球抗肿瘤药物市场以靶向药物为主，未来肿瘤免疫治疗市场占比将扩大全球抗肿瘤药物市场蓬勃发展，尤其是免疫治疗出现后，推动了抗肿瘤药物市场的进一步增长。目前全球抗肿瘤药物市场规模从2017年的1106亿美元增长到2021年的1,817亿美元，年复合增长率为13.2%，并且预计到2030年，其市场规模将达到4,845亿美元，年复合增长率为9.6%。全球抗肿瘤药物市场规模，2017-2030E十亿 美元110.6128.1143.5150.3181.7209.6239.8273.1306.1341.1376.1411.9448.5484.520192017201820202030E2028E20212022E2023E2024E2025E2026E2027E2029E+13.2%+13.9%+9.6%中国抗肿瘤药物市场规模，2017-2030E十亿 人民币139.4157.5182.7197.5231.1254.9303.4351.9400.5448.5496.5546.2597.5651.32024E2022E201720212018201920202023E2025E2026E2027E2028E2029E2030E+13.5%+14.7%+10.2%89中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023中国抗肿瘤药物市场中靶向药物及肿瘤免疫治疗占比将上升2021年，中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导，占整体市场的60.4，其他靶向药物包括小分子靶向药物、生物药等占32.5，其余7.1为免疫治疗药物。随着相关有利政策推动，新药上市及患者负担能力的提高，到2030年靶向治疗和免疫治疗预计分别占据市场的47.1%和39.4%。全球抗肿瘤药物市场现以靶向药物为主，中国抗肿瘤药物市场滞后于全球，随着技术不断成熟，未来肿瘤免疫治疗将占据全球及中国主要的抗肿瘤药物市场全球及中国抗肿瘤药物市场拆分来源：沙利文分析全球抗肿瘤药物市场以靶向药物为主，未来肿瘤免疫治疗市场占比将扩大2021年，全球的抗肿瘤药物市场以靶向药物为主导，占整体市场的61.0，肿瘤免疫治疗药物，包括抗体和小分子靶向药物等，占比23.4%，化疗仅占15.6%，预计到2030年，靶向治疗和免疫治疗将分别占据全球癌症药物市场的44.9%和44.7%。全球抗肿瘤药物市场按照治疗方式拆分，2021 VS 2030E15.6%61.0%23.4%202110.4%44.9%44.7%2030化疗靶向药物肿瘤免疫治疗药物中国抗肿瘤药物市场按照治疗方式拆分，2021 VS 2030E60.4%32.5%7.1%202113.6%47.1%39.4%2030化疗肿瘤免疫治疗药物靶向药物910中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023概述优势劣势免疫检查点抑制剂（抗体）检查点单克隆抗体和双特异性抗体通过干扰癌细胞避免免疫系统攻击，以帮助免疫系统更有效的抗击癌症细胞。阻断通路并刺激免疫系统调节细胞信号传导以减少癌细胞免疫逃逸过敏反应和副作用治疗后复发率高由于抗原表达缺失和抗体敏感性的差异，对某些患者的影响有限细胞免疫疗法一种将体内承担免疫功能的细胞移至体外大量增殖并提高其免疫力，然后再将其重新重新输回患者体内，借助增强的免疫细胞功能以对抗癌细胞的治疗方法。CAR-T治疗在临床试验中显示出有显著性差异的临床结果，并且已经有多款产品上市副作用包括细胞因子释放综合征以及神经毒性对于实体瘤治疗还处于临床开发中溶瘤病毒溶瘤病毒可以在癌细胞中复制，但不能在正常细胞中复制，导致肿瘤肿块的溶解，并且可以通过增强抗原释放/识别和随后的免疫激活来刺激免疫系统，以减弱恶性细胞的免疫逃避性。经过基因编辑/基因工程改造的溶瘤病毒可以特异性识别肿瘤，从而增加有效性，减少副作用配合化疗或者免疫类药物可提升有效率，给药途径拓展进一步增加临床应用细胞因子细胞因子是调节淋巴细胞扩增、活化和存活的蛋白质。它们促进T细胞，B细胞和NK细胞增殖和功能，从而增强抗肿瘤反应。细胞因子能抑制肿瘤细胞的生长，显著延长患者寿命缺乏特异性，毒性可导致自身免疫或组织损伤治疗性癌症疫苗旨在刺激增强患者自身针对肿瘤抗原的免疫系统。通过触发免疫系统，治疗性疫苗可以激发持久的抗肿瘤反应，从而清除肿瘤细胞并提高生存率。副作用轻微，少数患者可能有严重的症状，如呼吸问题和高血压治疗效果有限免疫疗法由于其疗效显著、靶向性等优势为肿瘤治疗带来希望，在发展过程中其也面临了诸多挑战，随着肿瘤微环境的深入探索，肿瘤免疫疗法在不断进步肿瘤免疫疗法发展与分类来源：FDA、NMPA文献检索，沙利文分析肿瘤免疫疗法的发展历程肿瘤免疫治疗各分类的优劣势对比10美国骨科医生William Coley发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开肿瘤免疫疗法序幕IFN-被批准用于毛细胞白血病治疗，成为第一个被批准的肿瘤免疫疗法Piere Goldstin首次发现CTLA-4，后被证实抑制CTLA-4可帮助释放免疫系统的杀伤能力日本Tasuu Hunjo教授首次发现PD-1FDA批准首款治疗性肿瘤疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌189319861987199220102004全球第一款OV产品Rigvir于拉脱维亚上市，用于治疗黑色素瘤2011第一款靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab获FDA批准上市，用于治疗黑色素瘤2014BMS的Opdivo获FDA批准上市，为全球首款上市PD-1抗体；同年，默沙东的Keytruda也获批上市2018Opdivo和Keytruda获NMPA批准在中国上市2017诺华的Kymriah获得FDA批准，成为全球首款CAR-T产品2021第一三共Delytact在日本获批上市，治疗神经胶质瘤复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液相继获NMPA批准上市，中国CAR-T治疗迎来商业化阶段1102中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023第二章溶瘤病毒疗法概览12中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023溶瘤病毒疗法概览来源：文献检索，沙利文分析溶瘤病毒疗法概览溶瘤病毒是具有复制能力且可分解破坏肿瘤的一类病毒，利用病毒对肿瘤细胞的特异性选择，在不杀伤正常细胞的情况下，选择性地感染肿瘤组织并在肿瘤细胞内大量复制，最终让肿瘤细胞裂解，溶瘤后释放的子代病毒继续感染邻近的肿瘤细胞。同时，溶瘤细胞死亡后，肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，诱导全身抗肿瘤免疫反应，致使未暴露于病毒的远处肿瘤消退。目前，溶瘤病毒药物已在多个实体瘤领域开展临床试验，包括黑色素瘤、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等恶性肿瘤。溶瘤病毒治疗肿瘤具有杀伤效率高、靶向性好、安全性高、不良反应小等特点，溶瘤病毒疗法已经成为肿瘤治疗研究领域的新热点溶瘤病毒疗法的作用机制溶瘤病毒肿瘤细胞感染与病毒复制肿瘤细胞裂解以及释放肿瘤抗原和细胞因子肿瘤细胞碎片病毒攻击其他肿瘤细胞T 细胞的激活和产生抗肿瘤免疫反应肿瘤细胞死亡12溶瘤病毒药物与野生型病毒的区别溶瘤病毒根据所采用的毒株类型可以被分为天然病毒株（野生型病毒株）和基因改造病毒株两类。天然病毒株可以优先在肿瘤细胞内进行自然复制，且对人体无致病性。但天然溶瘤病毒株具有可控性差、杀伤力有限和易被宿主免疫系统清除等局限性，因此目前的应用有限。基因改造病毒株是经人为基因改造的病毒株，改造方法包括插入肿瘤特异性抗体序列或敲除某致病序列等。其优势在于增强免疫原性的同时，通过使病毒丧失在正常细胞内复制的能力从而减弱致病性，避免了病毒引起的全身性免疫应答而导致病毒被清除，最终达到延长病毒作用时间，增强病毒杀伤力的效果。由于溶瘤病毒药物针对肿瘤特异性进行基因改造，病毒只在肿瘤细胞内复制而不感染正常细胞，溶瘤病毒药物的整体安全性较高。同时，溶瘤病毒药物的给药方式通常为局部注射，因此药物的毒性和不良反应发生率极低。但是在病毒基因改造过程中，病毒有发生突变、进化和重组的风险，故而可能会造成病毒株产生较强毒性。13中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023溶瘤病毒的常见种类来源：文献检索、FDA、NMPA、clinicaltrials，沙利文分析溶瘤病毒种类简介病毒因其天然的细胞裂解功能，是杀伤肿瘤细胞的有效选择。从最初的天然病毒到经过基因编辑的病毒，溶瘤病毒的种类也从最初的疱疹病毒发展到十多种常用的病毒，其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成为了最为常用的溶瘤病毒。其它常用的病毒包括单纯疱疹病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等。溶瘤病毒的种类跨越单链到双链，从RNA到DNA，从天然到基因编辑，极大地提升了该疗法的在实体瘤临床治疗中的灵活性。溶瘤病毒疗法基于病毒的细胞裂解能力对肿瘤细胞进行杀伤，有多种常用病毒并可通过基因编辑技术进行修饰以提高靶向效率主要的溶瘤病毒对比腺病毒痘苗病毒新城疫病毒疱疹病毒呼肠孤病毒柯萨奇病毒基因组双链DNA双链DNA单链RNA双链DNA双链RNA单链RNA大小70-90nm70-100nm100-500nm150-200nm75nm28nm宿主种类分裂/非分裂细胞分裂细胞为主分裂细胞为主分裂/非分裂细胞分裂/非分裂细胞分裂细胞为主货物基因容量8kb25kb10kb30kb-常见基因改造E1敲除；GM-CSF嵌入F14.5L、J2R、A56R删除；GM-CSF嵌入自然衰减；IL-12嵌入自然衰减；ICP34.5、ICP47敲除；GM-CSF嵌入-血脑屏障穿越感染性滴度1012PFU/ml109 PFU/ml108 PFU/ml1010 PFU/ml109 PFU/ml109 PFU/ml上市/临床试验产品举例安柯瑞（已上市）Olvi-Vec（临床III期）MEDI5395（临床I期）Imlygic（I型，已上市）BS001（II型，临床III期）Pelareorep（临床III期）Cavatak（临床II期）1314中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023溶瘤病毒疗法的发展历程来源：文献检索，沙利文分析溶瘤病毒疗法早期经历了长期探索溶瘤病毒的发现具有极大的偶然性，早在20世纪初，医生就发现慢性粒细胞白血病病人在患上流感类病毒疾病后白血病病情得到缓解，同时期的罹患宫颈癌的病人也因为接种狂犬疫苗，病情得到改善。这些早期的临床案例为日后溶瘤病毒疗法的发展奠定了基础。20世纪中期，伴随着临床试验结构的完善和对肿瘤疗法的需求，溶瘤病毒疗法的研究进入快速发展阶段，20世纪50到70年代，多个溶瘤病毒疗法进入临床试验，病毒种类包括腺病毒、新城疫病毒、细小病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒，治疗适应症包括宫颈癌、白血病、肉瘤等其它实体瘤。但是局限于天然病毒的致病性、靶向性缺失、弱免疫致敏等缺点，适应症疗效一直不佳，因此，在此后的约二十年里溶瘤病毒的研究局限在高校实验室和少数具备较高临床资质的医院。基因工程技术不断进步为溶瘤病毒疗法的发展提供了广阔的创新空间1970年代，限制酶、DNA连接酶和凝胶电泳的联合发现使DNA的特定片段能够从一种环境移动到另一种环境，例如将特定基因从染色体剪切到质粒上。20世纪末，对于溶瘤病毒的基因编辑大多停留在使用细菌或者酵母菌穿梭载体的同源重组技术上，虽然该技术效率底下，但特别适合对大型病毒的编辑，例如痘苗病毒和疱疹病毒。新的基因编辑技术例如锌指核酸酶（ZFN）技术、转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）技术、成簇规律性间隔的短回文重复序列（CRISPR）技术和单碱基编辑（Base Editing）技术也逐步运用到溶瘤病毒的修饰中。基因编辑的目的在于对病毒致病性的基因敲除，病毒靶向性的提升以及免疫致敏能力的加强，极大地丰富该疗法的适应症范围和使用的灵活性。溶瘤病毒疗法经历了早期对于天然病毒的摸索，后期基因工程技术的进步提升了OV靶向性及免疫致敏能力，推动其快速发展1904病毒首次被发现有清除血液瘤的作用发展阶段时间狂犬病毒疫苗有益于宫颈癌治疗19121950s-1970s多个天然病毒首次用于系统性的临床试验首个基因编辑溶瘤病毒ONYX015进入临床试验1996三维生物的安柯瑞被NMPA批准上市，治疗难治性晚期鼻咽癌2005安进生物Imlygic于美国上市，治疗黑色素瘤第一三共Delytact在日本获批上市，治疗神经胶质瘤20152021至今截至2023.04,全球60种在研溶瘤病毒药物处于临床试验阶段14溶瘤病毒疗法的发展历程15中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023靶向性基因修饰的溶瘤病毒可以克服天然溶瘤病毒受体亲和力弱、感染效率低以及非特异性感染等问题，能更有效、更安全地靶向感染肿瘤细胞。武装在溶瘤病毒体表的抗体可以有效地加强对于癌细胞的针对性打击。构建结合单抗的溶瘤病毒：如结合HER2的单抗的单纯疱疹病毒1型能特异识别高表达HER2的肿瘤细胞，其他如上皮细胞黏附分子（EpCAM）、癌胚抗原（CEA）等也是被设计单抗识别的备选蛋白。构建结合双特异性的T细胞适配蛋白（BiTE）的溶瘤病毒：EphA2-TEA-VV、EnAdSA-EpCAM 表达的 BiTE 不仅能结合T细胞表面的CD3，也能特异结合肿瘤细胞表面抗原，如 EphA2、EpCAM，表现出良好的T细胞活化和抗肿瘤效应。安全性抑制致病基因和在正常细胞中病毒复制相关的基因表达，可以极大降低其致病性，提高安全性如被FDA批准用于治疗黑色瘤的Imlygic删除了单纯疱疹病毒1型中具有神经毒性的ICP34.5和ICP47基因片段有效性目前增强抗肿瘤效应的3种策略重组表达活化性配体而促进免疫细胞活化重组表达免疫刺激性细胞因子而促进免疫细胞活化和增强抗肿瘤效应重组表达趋化因子，招募免疫细胞，促进浸润给药方式多途径给药包括静脉注射为早期无法治疗的实体瘤创造机会瘤内注射-BS001治疗黑色素瘤静脉注射-Pelareorep治疗乳腺癌颅内注射-Tasadenoturev治疗胶质母细胞瘤腹腔内注射-Olvi-Vec治疗卵巢癌膀胱内注射-CG0070治疗膀胱癌溶瘤病毒疗法的优化路径来源：文献检索，沙利文分析早期溶瘤病毒疗法的不足，生物技术的进步为溶瘤病毒疗法加码因为技术的局限性和对人体微观生物学了解的不足，早期溶瘤病毒疗法大多使用天然病毒，该方法虽然在实体瘤和少量血液瘤的治疗中取得了一定的效果，但是其局限性也较为突出。早期溶瘤病毒的不足主要体现在四个方面。第一，天然溶瘤病毒靶向性缺失，造成健康细胞被感染，副作用较大。第二，天然溶瘤病毒带有致病因子，特别是可以和宿主染色体结合的病毒，会带来长期的隐患。第三，天然溶瘤病毒无法突破免疫抑制的环境，即使能够裂解一些肿瘤细胞，也无法吸引足够的免疫细胞到达患病处。第四，给药途径局限于瘤内注射，较多适应症无法有效给药。21世纪以来，随着基因编辑技术的发展和人体生理学的进步，溶瘤病毒疗法逐步脱离了天然病毒的局限性，能够针对适应症调整溶瘤病毒的基因序列和给药途径。为了降低病毒毒性并提高安全性、提高肿瘤靶向感染性、增强抗肿瘤效应，目前溶瘤病毒大多经过基因改造溶瘤病毒疗法提升方法举例1516中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023溶瘤病毒疗法的生产工艺溶瘤病毒生产工艺简介溶瘤病毒药物生产步骤主要包括细胞培养，病毒的感染复制及规模化培养、病毒收集与纯化、质量检测及药物包装等。细胞培养根据相关工艺类型可分为加血清工艺、无血清贴壁工艺及无血清悬浮工艺。无血清悬浮培养由于可以避免血清中动物来源成分引入，降低下游纯化成本以及易于放大生产等优势，成为生产中使用的重要培养方法。生产中细胞培养放大工艺尤为重要，微载体生物反应器发展日趋成熟，由于细胞收获相对容易等优势已被广泛使用。对于细胞裂解型病毒和非细胞裂解型病毒一般采取不同的病毒收获方式，收获病毒后将进行下游纯化工艺去除杂质，常见手段包括核酸酶处理、澄清、超滤浓缩、离子交换填料、分子筛及亲和层析等。在最终包装过程之前会进行质量分析，对病毒滴度、杂质浓度、安全指标等进行评估，以测试批次质量。溶瘤病毒生产工艺中病毒培养放大及下游纯化工艺尤为重要，对于不同病毒种类采用的规模化培养、收获及纯化方式存在差异溶瘤病毒生产主要步骤来源：沙利文分析16病毒感染与规模化培养微载体生物反应器表面积/体积（S/V）大，单位体积培养液的用量小，培养基利用率较高而且细胞的收获过程相对容易，但剪切力会降低细胞的活率，微载体与细胞分离困难普通搅拌式生物反应器采购费用较低，简单易操作，使用方便，但剪切力过大，对某些剪切力反应明显的细胞，会增加培养难度细胞工厂适合于贴壁细胞，也可用于悬浮培养，规模放大不会改变细胞生长的动力学条件，其受污染风险低，产率高，可降低企业的质控成本和下游纯化成本，但对人工操作质量要求高，耗时较长病毒收获病毒收集上清液收集沉积物细胞整体收集细胞/病毒滴度较高，但细胞培养受到支撑表面面积限制，需要酶处理，工艺放大较为复杂病毒纯化质量控制与药物包装注射贴壁培养悬浮培养容易放大，更加安全，但细胞需要经过长期驯化，难以达到高密度培养细胞培养1234517中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023针对溶瘤病毒治疗的指南临床前临床上市后监督美国基于病毒或细菌的基因治疗和溶瘤产品的脱落研究的设计和分析动物物种选择，疾病或损伤的模型；概念验证研究、毒理学、产品运输考虑、GLP、动物替换等问题应详细且合理 从动物模型到人类的剂量缩减应该非常谨慎 应持续监测免疫原性、脱落、克隆生长研究脱落研究应作为常规进行。应密切监测延迟的不良反应欧盟ICH 考虑因素 溶瘤病毒（CHMP/GTWP/607698/08）还应进行额外的临床前研究，例如种系传播、免疫原性和免疫毒性、生殖毒理学、致癌性、环境风险以及脱落研究等 应持续监测免疫原性、产品在体内的持续时间、脱落、克隆生长研究 应仔细收集和更新试验受试者是否具有预先存在的免疫力的数据几乎与FDA规定相同中国溶瘤病毒疗法临床试验设计指南（试行）溶瘤病毒产品药物研究与评价技术指南（试行）动物物种选择，毒理学、病毒来源、病毒机制和毒力应详细说明并证明其合理性。还应全面评估先前有关该病毒的临床数据 在有足够安全性数据的前提下，建议局部给药。应高度谨慎地进行剂量调整。对患者进行常规随访以监测病毒再激活的可能性脱落研究应作为常规进行。应严格控制潜在毒性、传染性和致病性的风险。美国在美国，CBER 负责人类基因治疗产品的监管。在 CBER 内部，对基因治疗产品的监督受管于 OTAT，OTAT 也发布了相应的监管政策和指导文件。溶瘤病毒疗法属于基因治疗产品，受PHS法案第351条规管，简称“351产品”。食品药品监督管理局(FDA)生物制品评估和研究中心(CBER)“351 产品”组织治疗和高级治疗办公室(OTAT)欧盟在欧盟，基因疗法必须通过 EMA 集中程序寻求市场授权。它们被归类为受 ATMP 法规管辖的高级治疗产品。CAT 负责规范 ATMP 的分类，并就基因产物是否应被视为 ATMP 提出建议。欧洲药品管理局(EMA)人用药物委员会(CHMP)高级治疗产品(ATMP)高级治疗产品委员会(CAT)中国在中国，溶瘤病毒疗法属于癌症免疫疗法产品，也是基因疗法的一种。CDE 监督基因治疗临床开发，并出台了溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）、溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）。国家药品监督管理局(NMPA)药物评价中心(CDE)癌症免疫治疗产品生物制品临床科中国、美国及欧盟对溶瘤病毒药物的监管架构比较来源：政府官网，沙利文分析溶瘤病毒疗法的市场审批规定溶瘤病毒疗法属于基因治疗产品。由于考虑在监管过程中基因疗法特有的风险，基因疗法产品在寻求市场批准时通常面临额外的监管挑战。溶瘤病毒疗法由于病毒独特的生物特性，对于实体瘤疗效显著，总体副作用较低，价格较其它创新疗法低，为肿瘤患者提供了新的治疗选择用于市场批准的溶瘤病毒疗法溶瘤病毒疗法的治疗规定由于溶瘤病毒疗法依赖于活的复制病毒或减毒病毒，它们容易引起免疫反应和毒性，因此它们在开发和患者使用过程中通常存在挑战和风险。在临床前、临床阶段和上市后监测期间，评估递送机制和溶瘤病毒疗法本身的安全性尤为重要。美国、欧盟、中国溶瘤病毒疗法的监管对比171803中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023第三章已上市溶瘤病毒产品及在研管线19中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023BS001Olvi-VecCG0070pexastimogenedevacirepvecAglatimagenebesadenovecPelareorep原研公司滨会生物GeneluxCG OncologySillaJenCandel TherapeuticsOncolytics病毒类型单纯疱疹病毒痘苗病毒腺病毒痘苗病毒腺病毒呼肠孤病毒治疗方式单药/联药单药单药/联药单药/联药联药单药/联药给药途径瘤内注射静脉注射膀胱内注射瘤内注射瘤内注射静脉注射适应症1黑色素瘤、膀胱癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、结直肠癌、淋巴瘤、消化道癌、实体瘤、头颈癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤输卵管癌、腹膜癌、恶性胸腔积液、小细胞肺癌、实体瘤、头颈癌、卵巢透明细胞癌、卵巢癌膀胱癌、尿路上皮癌黑色素瘤、软组织肉瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、肝癌、结直肠癌、实体瘤、乳腺癌非小细胞肺癌、胶质瘤、胰腺癌、恶性胸腔积液、室管膜瘤、前列腺癌黑色素瘤、髓母细胞瘤、骨肉瘤、非小细胞肺癌、输卵管癌、轻链沉积病、软组织肉瘤、腹膜癌、胶质瘤、胰腺癌、肛门癌、结直肠癌、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、实体瘤、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、去势抵抗性前列腺癌、卵巢上皮癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤已上市溶瘤病毒药物及领先在研管线来源：FDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（统计截至2023.04），沙利文分析截至目前，4款溶瘤病毒药物获批上市，60种在研药物处于临床实验阶段，其中6种在研药物处于临床III期全球已上市的溶瘤药物全球处于临床III期的在研管线，以全球最高状态统计注释1：适应症为该在研药物开展临床试验的适应症，并非所有适应症开展的临床试验均处于临床III期19DelytactImlygicRigvir安柯瑞通用名称teserpaturevTalimogene LaherparepvecECHO 7重组人5型腺病毒公司第一三共安进Sia Latima三维生物首次批准日期2021-062015-102004-042006-01首次批准国家日本美国拉脱维亚(已退市)中国病毒类型单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒埃可病毒腺病毒适应症&治疗方式恶性胶质瘤（单药）黑色素瘤（单药）黑色素瘤（单药）鼻咽癌（与化疗联用）20中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023已上市溶瘤病毒药物 安柯瑞鼻咽癌概览鼻咽癌是多发于鼻咽腔或上咽喉部的实体瘤，是全球最为常见的头颈部肿瘤之一，全球发病率约为1/10万人。在亚洲某些地区和中国南部的广东省和香港，该肿瘤最为常见，发病率可达80100/10万人，因此现阶段主流意见认为该肿瘤和遗传有较大关联。除了遗传外，EB病毒感染、不良饮食习惯都是其危险因素。鼻咽癌的诊断通常包括临床表现、活体检验和影像诊断。鼻咽癌大多数情况下不适合手术切除，早期根治依赖全身或局部放疗，配合后期化疗等治疗手段5年生存率超80%，是预期较好的实体瘤之一。中晚期患者和复发患者因为分型复杂和转移率高，即使联合化疗或EGFR单抗，疗效差异性也较大，总体预期不理想、总体生存率较低，而溶瘤病毒为这类患者提供了新疗法。鼻咽癌是多发于亚洲的恶性肿瘤，传统疗法对于中晚期及复发患者预后不理想，OV的上市为这类患者带来了创新疗法安柯瑞简介 安柯瑞是由上海三维生物研发，于2006年获NMPA批准在中国上市。对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者可用安柯瑞与前述化疗方案联合使用，目前国内单剂零售价为3,690人民币。治疗原理：安柯瑞是一款基于安柯瑞是利用基因工程技术对人5型腺病毒（Ad5）进行基因重组而得到的一种溶瘤腺病毒药物。其机理如下：1）利用肿瘤细胞p53基因突变或p53蛋白信号通路异常而达到特异性感染和裂解肿瘤细胞。2）安柯瑞在正常细胞中没有E1B蛋白的协助不能完成出核，病毒复制受限；由于肿瘤细胞核孔变大、核膜不完整等，可以弥补E1B蛋白的作用，安柯瑞在肿瘤细胞内晚期mRNA出核不受影响。3）溶瘤病毒裂解肿瘤细胞之后，可以释放病毒抗原、肿瘤新抗原以及肿瘤相关抗原，进而改变肿瘤微环境，刺激机体产生免疫应答。安柯瑞可以杀伤肿瘤细胞，而不损害正常细胞。安柯瑞治疗复发鼻咽癌的原理E1b基因从腺病毒内敲除1咽喉部肿瘤直接注射2E1b缺失加速细胞裂解释放抗原和病毒致敏免疫细胞3病毒癌细胞抗原20来源：沙利文分析21中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023已上市溶瘤病毒药物 Imlygic来源：沙利文分析黑色素瘤概览黑色素瘤是由人体表皮黑色素细胞异常增殖而来，是最为常见的恶性实体瘤之一，2021年，全球黑色素瘤病例数约为33.0万例，中国的黑色素瘤病例数约为7,900例。因早期筛查不足，我国大多患者为中晚期，5年综合生存率不足50%。黑色素瘤的主要诱因为紫外辐射，患者通常长期无保护的在日照下工作或使用美黑机。黑色素瘤的诊断通常是组织活体检查。黑色素瘤与其他实体瘤在治疗路径上相似，因为直接化疗效果甚微，绝大多数早中期患者会选择手术切除，术后辅助治疗包括化疗和含抗PD-1或抗CTLA-4的抑制剂的免疫疗法。早期患者术后预期较好，中晚期患者手术风险大、疗效不理想、总体生存率较低，存在复发后面临无药可用或治疗效果欠佳的问题。黑色素瘤是全球最为常见的实体瘤，也是发展中国家致死率最高的肿瘤之一，OV的发展为其开拓了治疗路径Imlygic简介 Imlygic是由安进开发的一款针对局部不可切除的黑色素瘤的溶瘤病毒产品，于2015年10月被FDA批准在美国上市。单次定价约为6.5万美金。患者仅需使用几次或至黑色素瘤完全消失，不需长期用药，但其上市后销量平平，再加上关键专利于2022年3月到期，未来预期类似药会在需求更大的中国和印度市场发挥其可代替手术的作用。治疗原理：Imlygic是一个基于单纯疱疹病毒的注射型基因药物，它能够引起局部炎症，导致癌细胞的死亡。同时它所表达的人类GM-CSF蛋白能够有效的聚集树突状细胞，从而增加抗原递呈，以引起周边CD4+、CD8+T细胞的免疫反应，继而对肿瘤细胞起到破坏的作用，形成了一个消灭癌细胞的正循环，达到一次或少次用药即治愈的效果。Imlygic治疗复发黑色素瘤的原理药物肿瘤直接注射1病毒破坏癌细胞释放抗原2树突状细胞-递呈抗原3皮肤病毒癌细胞抗原T细胞免疫反应消灭癌细胞4T细胞癌细胞2122中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023已上市溶瘤病毒药物 Delytact来源：沙利文分析神经胶质瘤概览神经胶质瘤是死亡率最高的肿瘤之一，是一种最为常见的中枢神经系统肿瘤，其特点为分型众多，治疗困难，多发于白人，亚洲人和非洲人群中发病率则较为低。神经胶质瘤发病和多种原因相关包括肿瘤起源、家族遗传、病毒感染、生化环境、不良饮食习惯以及电磁辐射等。神经胶质瘤的诊断通常依靠神经影像学检查，神经胶质瘤主要治疗手段为手术切除，但是手术风险较大，特别是位于控制运动和语言脑叶的肿瘤，切除不当会导致患者的终身残疾，如果切除不完全则可能需要二次开颅手术。其次术后颅内压力可能会升高，需做分流术。除了手术切除外，放射治疗和化疗也可作为次要治疗手段，但是放疗疗效根据分型不同差异性大，神经胶质瘤的化疗则需要考虑血脑屏障，极大的限制了可使用的化药类型，体现患者治疗选择的局限性，因此众多药企都对该适应症做出创新疗法布局。神经胶质瘤是死亡率最高的肿瘤之一，患者通常局限于手术治疗，OV疗法为中晚期患者带来了希望Delytact简介 Delytact是由日本第一三共和东京大学联合开发的一款针对神经胶质瘤的溶瘤病毒产品，于2021年6月在日本获条件性批准上市，成为全球首款针对脑部肿瘤的溶瘤病毒产品，定价约为1.25万美元。根据其II期临床中期结果显示，13例神经胶质瘤患者的1年生存率达到92.3%，仅有两名患者有严重不良反应，均为2级发热。治疗原理：Delytact是一款基于第三代单纯疱疹病毒的注射型基因药物，通过基因工程的手段研究人员敲除了34.5、ICP6、47基因，这些敲除减弱了病毒性、加强了靶向性、增强了病毒复制率，对溶瘤病毒的功能性和安全性有了飞跃性的提高。Delytact治疗神经胶质瘤的原理敲除34.5基因-减弱毒性1敲除ICP6基因 加强靶向性2敲除47基因 增强病毒复制效率3受毒性影响无毒性影响2223中国溶瘤病毒产业发展蓝皮书|2023溶瘤病毒在研管线分析 按病毒种类、适应症拆分全球在研溶瘤病毒药物病毒种类多样，中国在研溶瘤病毒药物以单纯疱疹病毒为主截至2023年4月，全球60种溶瘤病毒药物已处于临床试验阶段，其中17种药物在中国开展临床试验。全球在研溶瘤病毒药物中，病毒种类多样，以腺病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒为主，还包括水疱性口炎病毒、脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒塞内卡谷病毒、细小病毒、M1病毒流感病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、流感病毒等。中国在研溶瘤病毒药物病毒种类较全球少，单纯疱疹病毒的占比超过一半(53%)。此外，中国临床试验中还包括腺病毒、痘苗病毒及呼肠孤病毒。全球在研溶瘤病毒药物病毒种类呈现多样化，主要针对黑色素瘤进行开发，中国在研溶瘤病毒药物病毒种类较全球少，预计未来病毒种类将不断拓展全球及中国在研溶瘤病毒药物，按病毒种类拆分按药品品种统计181712321111111139311脊髓灰质炎病毒腺病毒单纯疱疹病毒痘苗病毒呼肠孤病毒水疱性口炎病毒新城疫病毒细小病毒塞内卡谷病毒流感病毒柯萨奇病毒RNA病毒M1病毒全球中国全球及中国在研溶瘤病毒药物适应症主要为黑色素瘤，同时开展了针对多种实体瘤的临床应用由于溶瘤病毒对于黑色素瘤的疗效明显及技术较为成熟，并在已上市产品Imlygic治疗黑色素瘤的推动下，全球及中国均开展了较多针对黑色