抗恶性肿瘤药物.ppt
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1、1 1第四十八章抗恶性肿瘤药物AntineoplasticDrugs2 2肿瘤分类肿瘤分类良性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤生长生长膨胀式、慢膨胀式、慢浸润式、快浸润式、快分界分界有膜包绕,清楚有膜包绕,清楚 不清楚不清楚分化分化好好差差转移性转移性不易转移不易转移易转移易转移复发性复发性不易不易易易危害性危害性通常较小通常较小大大3 3名称名称n良性:通常称“瘤”,如:脂肪瘤;n恶性:发生于上皮组织:“癌”,如:乳腺癌;发生于中胚层:“肉瘤”,如:骨肉瘤,纤维肉瘤;来自胚胎细胞、未成熟组织,“母细胞瘤”;造血组织:“白血病”;淋巴组织:“何杰金病(霍奇金病)”。4 4恶性肿瘤的传统治疗方法恶性
2、肿瘤的传统治疗方法手术放疗化疗(药物治疗)中医治疗5 5化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤:白血病、多发性骨髓瘤、造血系统恶性肿瘤:白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤:皮肤癌、绒癌、某些化疗效果好的实体瘤:皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞睾丸癌、小细胞肺癌肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗,或有复发实体瘤术后或放疗后的巩固治疗,或有复发和播散者和播散者 实体瘤已有广泛转移,不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移,不适于手术或放疗者6 6化疗的两大障碍化疗的两大障碍化疗的两大障碍化疗的两大障碍 毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应 耐药性耐药性耐
3、药性耐药性7 7 恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗:免疫治疗、细胞因子治疗基因治疗:将目的基因、抑癌基因导入靶细胞 肿瘤耐药性逆转 抗肿瘤侵袭及转移 纳米药物(抗体包衣、高分子包裹、磁性)8 8恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药(如干扰素)肿瘤细胞诱导分化药(如维A酸)肿瘤细胞凋亡诱导药(如亚砷酸)新生血管生成抑制剂(重组人血管内皮抑素)分子靶向药物:单抗、蛋白酪氨酸激酶抑制剂 9 9第一节第一节 抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类 及作用机制及作用机制 一、分类1.根据药物化学结构和来源分类烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素其它(铂类、酶)10102.根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核
4、酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物 其他11113.根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物1212二、作用机制1.细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点:增殖基因被开启或激活,分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。机制:抑制增殖;诱导分化;诱导死(凋)亡肿瘤细胞肿瘤细胞增殖细胞群:处于不断按指数分裂增殖增殖细胞群:处于不断按指数分裂增殖的细胞;的细胞;非增殖细胞群:静止期细胞(非增殖细胞群:静止期细胞(G0期);期);无增殖力细胞:已分化细胞。无增殖力细胞:已分化细胞。肿瘤的生长比率肿瘤的
5、生长比率(GF):增殖细胞群在全部肿瘤细胞增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率;中所占的比率;G0期细胞:期细胞:是肿瘤复发的根源。是肿瘤复发的根源。1313细胞周期:细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止,称为一个细胞增殖周期。可分为以下四期:(1)G1期(DNA合成前期)(2)S期(DNA合成期)(3)G2期(DNA合成后期)(4)M期(分裂期)1414根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性,可将抗恶性肿瘤药分为二类:1)细胞周期特异性药物:仅对增殖周期中的某些时相作用较强。(1)S期特异性药物:如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷等;(2)M期特异性药物:如长春碱、长春新碱
6、、秋水仙碱。15152)细胞周期非特异性药物:对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。(1)烷化剂:如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素;(2)抗癌抗生素:如放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等;(3)其他:如顺铂、强的松等。1616171718182.生物化学角度生物化学角度干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡 其他1919第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药一、影响核酸生物合成的药物(抗代谢药)结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似,干扰核酸代谢,结构与叶酸、嘌呤、嘧
7、啶相似,干扰核酸代谢,S期,细胞周期特异性期,细胞周期特异性 1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate):):儿童急性白血病、绒癌儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤;同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。癌、消化道癌、头颈部肿瘤;同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil):):消化道癌、乳腺癌消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨(膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡
8、培他滨(capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤(mercaptopurine):儿童急淋儿童急淋(维持治疗)、绒癌。(维持治疗)、绒癌。硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲(hydroxycarbamide):):慢粒慢粒;同步化(;同步化(G1期)。期)。5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷(cytaraabine):急非淋(急粒、单核细胞白血病)。):急非淋(急粒、单核细胞白血病)。2020二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物1.烷化剂特点:化学性质高度活泼,具有一或两个烷基
9、。细胞周期非特异性作用机制:与DNA或蛋白质分子中亲核基团(氨基、羧基、羟基、磷酸基)起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡2121 分类及代表分类及代表药药药药(1 1)氮芥类氮芥类氮芥氮芥(chlormethine,HN(chlormethine,HN2 2):恶性淋巴瘤;高效、速效。:恶性淋巴瘤;高效、速效。环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)(cyclophosphamide,CTX):P450P450醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥;广磷酰胺氮芥;广谱;谱;恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、急淋急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发
10、骨髓瘤、神经母细、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤;免疫抑制;胞瘤;免疫抑制;丙烯醛丙烯醛 化学性膀胱炎。化学性膀胱炎。(2 2)乙撑亚胺类)乙撑亚胺类塞替哌塞替哌(Thiotepa,TSPA)(Thiotepa,TSPA):较广谱;乳腺癌、卵巢癌、:较广谱;乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌;局部刺激性小,可注射和腔内给药。膀胱癌、肝癌;局部刺激性小,可注射和腔内给药。(3 3)甲烷磺酸酯类)甲烷磺酸酯类白消安白消安(busulfan;(busulfan;马利兰马利兰,myleran),myleran):慢粒慢粒、原发性血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症;久用可致小板增多症、真
11、性红细胞增多症;久用可致肺纤维化肺纤维化(马利兰肺)、闭经、(马利兰肺)、闭经、睾丸萎缩。睾丸萎缩。(4 4)亚硝脲类)亚硝脲类卡莫司汀卡莫司汀(carmustine)(carmustine)、洛莫司汀洛莫司汀(lomustine)(lomustine)、司莫司汀司莫司汀(semustine)(semustine):脂溶性高,易透过:脂溶性高,易透过BBBBBB;脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。;脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。22222.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 细胞周期非特异性 博来霉素(bleomycin):含多种糖肽的复合抗生素;G2和M期;在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制
12、受阻;鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌;肺间质纤维化。丝裂霉素(mitomycin):含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团,具有烷化作用(与DNA双链交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);广谱;消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。23233.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 细胞周期非特异性顺铂(cisplatin,DDP):Pt2+与碱基(G、A、C)交叉联结;睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌;肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶(TOPO-I或-II)抑制药 细胞周期非特异性喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱:TOPO-I;S期 G1和G2期;胃肠癌
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