中国慢性乙型肝炎防治指南更新版解读.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/8/15,#,中国慢性乙型肝炎防治指南,2015,年更新版解读,1,国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新,2015,年,10,月,25,日,中国,慢性乙型肝炎防治指南,（,2015,年版）更新要点正式发布,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD,Keeffe,治疗流程,APASL,Keeffe,治疗流程,Keeffe,治疗流程,AASLD,EASL,APASL,AASLD,2000,APASL,NIH,2009,EASL,20,10,中国指南,AASLD,EASL,2012,2015,WHO,中国,指南,APASL,NICE,20,13,APASL,Keeffe,治疗流程,2,数字指南,1,个目标：长期抑制,HBV,复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间,2,类药物：,IFN,和,NAs,，强调一线治疗的重要性,3,个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点,4,点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测,22,条推荐意见：其中特殊患者和,难治,性患者占,11,条，孕妇和儿科患者是重中之重,10,个待,解决问题,：关注中国,实际,临床需求,3,基于循证医学证据，,列出推荐意见的证据等级和推荐等级,级别,详细说明,证据级别,A,高质量,B,中等质量,C,低质量,进一步研究,不大可能,改变对该疗效评估结果的信心,进一步研究,有可能,对该疗效评估结果的信心产生重要影响,进一步研究,很有可能,影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变,推荐等级,1,强推荐,2,弱推荐,充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出,证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐,4,术语,流行病学和预防,病原学,自然史及发病机制,实验室检查,肝纤维化非侵袭性诊断,影像学诊断,病理学诊断,临床,诊断,2015,年版中国慢乙肝防治指南的主要内容,治疗目标,抗病毒治疗的适应证,普通,IFN,和,PegIFN-,治疗,NAs,治疗和监测,抗病毒治疗推荐意见及随访管理,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,待解决的问题,2015,年,10,月,25,日，中国,慢性乙型肝炎防治指南,（,2015,年版）,流行病学,预防,2006,年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国,1-59,岁一般人群,HBsAg,携带率为,7.18%,。据此推算，我国有慢性,HBV,感染者约,9300,万人，其中,CHB,患者约,2000,万例,。,在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种,我国,HBsAg,流行率变化,根据,2014,年全国血清流行病学调查结果,1.Xia GL,Liua CB,et al.Int Hepatol Commun 1996;5:6273.,2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7.doi:10.1016,1,2,6,实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断,肝纤维化非侵袭性诊断,2015,年版指南新增内容,1.,APRI,评分,：天冬氨酸转氨酶（,AST,）和血小板（,PLT,）比率指数（,APRI,）可用于肝硬化的评估。,成人,APRI,评分,2,分,，预示患者已经,发生,肝硬化,。,2.,FIB-4,指数,：基于,ALT,、,AST,、,PLT,和患者年龄的,FIB-4,指数可用于,CHB,患者肝纤维化的诊断和分期。,3.,瞬时弹性成像（,TE,）,：能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。,病理学诊断,Metavir,评分系统,实验室检查,2015,年版指南新增内容,在,HBeAg,阳性的,CHB,患者中，,基线抗,-HBc,定量,对聚乙二醇化干扰素（,Peg-IFN,）和,NAs,治疗的疗效有一定的预测价值。,血清,HBsAg,定量,检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。,APRI AST/ULN)100/PLT(10,9,/L),FIB4=,（年龄,AST,）,（血小板,ALT,的平方根）,7,胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者,17.5kPa,12.4,10.6,9.4,7.4,6.0,显著肝纤维化,肝硬化,排除肝硬化,进展性肝纤维化,排除进展性肝纤维化,无法决策考虑肝穿,进展性肝纤维化,(ALT30,岁,，伴有肝硬化或,HCC,家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（,B2,）。,明显的肝脏炎症（,2,级以上）,或纤维化，特别是肝纤维化,2,级以上（,A1,）。,抗病毒治疗的适应证,持续,HBV DNA,阳性、达不到治疗,标准的患者,抗病毒治疗,存在,肝硬化,的客观依据时，无论,ALT,和,HBeAg,情况，均建议积极抗病毒治疗（,A1,）。,ALT,持续处于,1ULN,至,2 ULN,之间，特别是年龄,30,岁,者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗,(B2),。,or,or,or,or,12,HBsAg+,HBV DNA-,（连续,3,次每次间隔,3,个月）,HBV DNA+,否,是,肝硬化,1,？,立即启动抗病毒治疗,HBeAg+,患者：,HBV DNA20 000 IU/mL,HBeAg-,患者：,HBV DNA2000 IU/mL,持续监测,ALT,ALT,持续正常但同时存在：,肝硬化,肝癌家族史,年龄,30,岁,1,2ULN,2ULN,排除,ALT,升高的其他原因,2,持续波动（,12ULN,）,3,个月以上,应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断,持续,3,个月,ALT2ULN,以上,应启动抗病毒治疗,随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗,存在明显的炎症或纤,维化时启动抗病毒治疗,证据不足时，继续监测,对于所有,HBsAg/HBV,DNA,+,患者，应每,6,个月筛查肝细胞癌：,B,超,AFP,1,肝硬化：,1,）组织学或临床提示存在肝硬化的证据；,2,）病因学明确的,HBV,感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如,HCV,感染,酒精和药物等。,2,ALT,升高的其他常见原因：其他病原体感染,药物,酒精,免疫,脂肪肝等。,每,612,个月：血常规,生物化学,病毒学,AFPB,超等,慢性,HBV,感染者管理流程图,13,HBeAg+,&HB,eAg-,推荐意见,5&8,：,对,初治,患者优先推荐选用,ETV,、,TDF,或,PeglFN,（,A1,）。,对于已经开始服用,LAM,、,LdT,或,ADV,治疗的患者，如果治疗,24,周后病毒定量,300copies/ml,，改用,TDF,或加用,ADV,治疗（,A1,）。,代偿期,&,失代偿期肝硬化,推荐意见,11,：,对,初治,患者优先推荐选用,ETV,或,TDF,（,A1,）。,IFN-,有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（,A1,）。,抗病毒治疗推荐意见,药物选择,2010,年指南：最好,选用,耐药发生率低的核苷,(,酸,),类药物,治疗。,14,抗病毒治疗推荐意见,普通,IFN-,和,Peg IFN-,具有以下因素的,HBeAg,阳性,CHB,患者接受,PegIFN-,治疗,HBeAg,血清转换率更,高：,1,）,HBV DNA20,000 IU/mL,，建议停止治疗（,B1,）。,HBeAg-,，推,荐疗程为,1,年,。若经过,12,周,治疗未发生,HBsAg,定量的下降，且,HBV DNA,较基线下降,210,6,IU/m,，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第,24,28,周开始给,予,TDF,、,LdT,或,LAM,，建议于产后,1,3,个月停药，停药后可以母乳喂养,（,B1,）。,24,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,2015,年版指南新增儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量,药物,体质量（,Kg,）,剂量,(mg/d),ETV,（年龄,2,岁，体质量,10Kg,。体质量,30Kg,，按成人剂量）,10,11,11,14,14,17,17,20,20,23,23,26,26,30,30,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0.40,0.45,0.5,TDF,（年龄,12,岁）,35,300,注：,ETV,在中国仅被批准用于,16,岁以上青少年和成人,CHB,患者，,TDF,在中国批准用于成人和年龄,12,岁的儿童慢乙肝患者,1,2,儿童患者,推荐意见,21,：,对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。,1,岁以上儿童可考虑,IFN-,治疗。,2,岁以上可选用,ETV,治疗，,12,岁以上可选用,TDF,治疗,(A1),。,1.Baraclude,China package insert,September 2013;2.Viread,China package insert,June 2008,25,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,肾功能损害,患者,推荐意见,22,：,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者，应尽可能避免应用,ADV,或,TDF,。对于存在肾损害风险的,CHB,患者，推荐使用,ETV,或,LdT,治疗（,B1,）。,新增关于“肾功能不全患者”的推荐意见,26,2015,年版指南相较于,2010,年版指南更新内容,删除辅助治疗,聚焦,抗病毒,免疫调节治疗,中药及中药制剂治疗,抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗纤维化治疗,抗病毒治疗适应征进一步放宽,（尤其肝硬化）,明确推荐,ETV,、,TDF,、,Peg-IFN,作为一线抗病毒药物,NAs,抗病毒疗程延长,特殊人群的抗病毒推荐意见更为,详细和清晰,27,待解决的问题,1.,生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；,2.,肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用；,3.NAs,和,IFN-,联合,/,序贯方案的疗效确认及成本效果分析；,4.,寻找预测,NAs,停药的临床标准及生物学标志；,5.,长期,NAs,治疗对肝硬化逆转、,HCC,发生率的影响；,6.,长期,NAs,治疗的安全性以及妊娠期,NA,治疗对母婴长期安全性的影响；,7.,基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；,8.,探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；,9.,开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；,10.,探索清除,HBsAg,的新疗法及,HBsAg,清除后的长期临床转归。,28,谢 谢！,Back up,30,2015,年版中国乙肝防治指南的主要内容,指南,主要内容,专家编写组,执笔,审阅组长,术语,魏来,李兰娟,流行病学和预防,、,病原学,李杰（流行病学和预防）,谢青（病原学）,庄辉,自然,史,及,发病机制,段钟平、王福生（自然史、发病机制）,赵景民（病理）,庄辉,检查和诊断,鲁凤民（实验室与影像学诊断）,成军（临床诊断、无创与病理诊断）,李兰娟,治疗,目标,和,适应证,任红（治疗原则）,盛吉芳（治疗适应证）,李兰娟,治疗药物和方案,选择及监测,、随访管理,唐红（干扰素治疗及监测,）,王贵强（,NUCs,治疗及监测）,侯金林,、孙剑（抗病毒治疗推荐意见及随访,管理）,贾继东,特殊,人群,抗病毒治疗,谢青（经治无应答、免疫抑制）,孟庆华（合并,HCV,、合并,HIV,、肝衰竭）,彭劼（,HCC,、肝移植、妊娠、儿童）,贾继东,待解决问题,贾继东,庄辉,31,术语（一）,非活动性,HBsAg,携带者,(inactive HBsAg carrier,),血清,HBsAg,阳性，,HBeAg,阴性，,HBV DNA,低于检测下限，,1,年内连续随访,3,次以上，每次至少间隔,3,个月，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数,(HAI),评分,2 000,IU/mL,。,临床复发,(clinical relapse,),病毒学,复发并且,ALT,2ULN,，但应排除其他因素引起的,ALT,增高。,33,预防,及发病机制,推荐意见,1,：对,HBsAg,阳性母亲的新生儿，应在出生后,24 h,内尽早（最好在出生后,12 h,内）注射,HBIG,，剂量应,100 IU,，同时在不同部位接种,10 g,重组酵母乙型肝炎疫苗，在,1,个月和,6,个月时分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（,A1,）。,推荐意见,2,：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为,10g,重组酵母或,20g CHO,重组乙型肝炎疫苗（,A1,）。,推荐意见,3,：新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳（,B1,）。,推荐意见,4,：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如,60g,）和针次；对,3,针免疫程序无应答者可再接种,1,针,60g,或,3,针,20g,重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第,2,次接种乙型肝炎疫苗后,12,个月检测血清中抗,-HBs,，如仍无应答，可再接种,1,针,60g,重组酵母乙型肝炎疫苗（,A1,）。,34,病原学、自然史及发病机制：主要更新内容,病原学,2015,年版指南新增内容,肝细胞膜上的,钠离子,-,牛磺胆酸,-,协同转运蛋白,(sodium taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP),是,HBV,感染所需的细胞膜受体,。,自然史及发病机制,2015,年版指南新增内容,我国,HBV,感染者多为,围产期或婴幼儿时期感染,。,HBsAg,消失,10,年后,，,约,14%,的患者肝脏中仍可检测出,cccDNA,。,HBsAg,消失,时患者年龄,50,岁，或已经发展为肝硬化，或合并,HCV,或,HDV,感染者，尽管发展为,HCC,的概率低，但,仍可能发生,。,代偿期性硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为,3%,5%,，失代偿性肝硬化,5,年生存率为,14%,35%,。,35,病理学诊断：,Metavir,评分系统,界面炎,小叶内炎症坏死,炎症活动度,组织学活动度*,0,（无）,0,0,1,（轻度）,1,2,（中度）,2,3,（重度）,0,（无或轻度）,1,（中度）,2,（重度）,0,，,1,2,0,，,1,2,0,，,1,，,2,0,（无）,1,（轻度）,2,（中度）,1,2,2,3,（重度）,3,2015,年版指南新增内容：组织学炎症活动度评分表,*组织学活动度,A,根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定,2015,年版指南新增内容：纤维化分期评分表,病变,分值,纤维化分期,无纤维化,汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成,汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成,多数纤维间隔形成，但无硬化结节,肝硬化,0,1,2,3,4,36,NAs,治疗中预测疗效和优化治疗,2010,年版指南,2015,年版指南更新内容,除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷,(,酸,),类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据,HBV DNA,监测结果给予优化治疗。,应用,NAs,治疗,CHB,，,强调首选高耐药基因屏障的药物,；如果应用低耐药基因屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。,低耐药基因屏障的药物进行优化治疗,可以提高疗效减少耐药的产生，但,总体耐药发生率仍高于,ETV,和,TDF,（非头对头比较）。,37,HBeAg,阳性,CHB,患者各种抗病毒药物的疗效汇总,药物,Peg-IFN-2a,Peg-IFN-2b,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,HBeAg,血清学转换（,%,）,32,29,16-18,22,21,12-18,21,HBV DNA,转阴（,%,）,14,7,36-44,60,67,13-21,76,ALT,复常（,%,）,41,32,41-72,77,68,48-54,68,HBsAg,转阴（,%,）,3,7,0-1,0.5,2,0,3,短期治疗（,48 52,周）,长期治疗（,28,年）,药物,Peg-IFN,（停药后,3,年）,LAM,（,5,年）,LdT,（,2,年）,ETV,（,5,年）,ADV,（,5,年）,TDF,（,8,年）,HBeAg,血清学转换（,%,）,35,22,30,/,29,31,HBV DNA,转阴（,%,）,19,/,56,94,55,98,ALT,复常（,%,）,/,58,70,80,77,/,HBsAg,转阴（,%,）,11,/,1.3,5,（,2,年）,/,13,2015,年版指南更新数据：,ETV,和,TDF,作为临床一线,NAs,具有显著的临床优势,38,HBeAg,阴性,CHB,患者各种抗病毒药物的疗效汇总,药物,Peg-IFN-2a,LAM,LdT,ETV,ADV,TDF,HBV DNA,转阴（,%,）,19,72-73,88,90,51-63,93,ALT,复常（,%,）,59,71-79,74,78,72-77,76,HBsAg,转阴（,%,）,3,0,0,0,0,0,短期治疗（,48 52,周）,长期治疗（,28,年）,药物,Peg-IFN,（停药后,3,年）,LAM,LdT,（,2,年）,ETV,ADV,（,5,年）,TDF,（,8,年）,HBV DNA,转阴（,%,）,18,NA,82,NA,67,99,ALT,复常（,%,）,31,NA,78,NA,69,/,HBsAg,转阴（,%,）,8,NA,0.5,NA,5,1.1,39,各种,NAs,治疗的长期耐药率,药物（治疗时间）,长期耐药率（,%,）,ETV,（,5,年）,1.2,TDF,（,8,年）,0,LdT,（,2,年）,10.8,ADV,（,5,年）,29,LAM,（,4,年）,66,2015,年版指南更新数据：,ETV,和,TDF,作为临床一线,NAs,具有显著的临床优势,2015,年版指南明确指出：耐药是,NAs,长期治疗,CHB,所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭，甚至死亡。,40,代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗：,推荐意见,11,2010,年版指南,2015,年版指南更新内容,代偿期肝硬化,治疗指征：不论,ALT,是否升高，,HBeAg+:HBV DNA 10,4,拷贝,/mL,（,10,3,IU/mL,），,HBeAg-:HBV DNA 10,3,拷贝,/mL,（,10,2,IU/mL,）。,治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和,HCC,的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类药物治疗。,IFN,有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。,2015,年版指南进一步放宽了肝硬化患者抗病毒治疗指征：,对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗,。,明确了药物选择,推荐意见,11,：,对初治患者优先推荐选用,ETV,或,TDF,（,A1,）。,IFN-,有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（,A1,）。,失代偿期肝硬化,治疗指征：只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷,(,酸,),类药物抗病毒治疗。,治疗目标是改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类药物治疗。,IFN,治疗可导致肝衰竭，因此对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,41,2015,年版指南：抗病毒治疗过程中的患者随访,检查项目,IFN,治疗患者建议检测频率,NAs,治疗患者建议检测频率,血常规,治疗第,1,个月每,1,周检测,1,次，以后每月检测,1,次至治疗结束,每,6,个月检测,1,次直至治疗结束,生化学指标,每月检测,1,次直至治疗结束,每,3,6,个月检测,1,次直至治疗结束,HBV DNA,每,3,个月检测,1,次直至治疗结束,每,3,6,个月检测,1,次直至治疗结束,HBsAg/HbsAb/,HBeAg/HBeAb,每,3,个月检测,1,次,每,6,个月检测,1,次直至治疗结束,甲胎蛋白（,AFP,）,每,6,个月检测,1,次,每,6,个月检测,1,次直至治疗结束,肝硬度测定值（,LSM,）,每,6,个月检测,1,次,每,6,个月检测,1,次直至治疗结束,甲状腺功能,和血糖,每,3,个月检测,1,次，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平,根据既往病情决定,精神状态,密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护,根据既往病情决定,腹部超声,每,6,个月检测,1,次，肝硬化患者每,3,个月检测,1,次。如,B,超发现异常，建议行,CT,或,MRI,检查,每,6,个月检测,1,次直至治疗结束,其他检查,根据患者病情决定,服用,LdT,的患者，应每,3,6,个月监测肌酸激酶；服用,TDF,或,ADV,的患者应每,3,6,个月监测肌酐和血磷,2015,年版指南对抗病毒治疗过程中的检查项目及频率进行了充分的更新和细化,42,特殊人群抗病毒治疗推荐意见（一）,2015,年版指南更新内容,HBV,和,HIV,合并感染患者,若,CD4+T,淋巴细胞,500/L,时，无论,CHB,处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（,ART,），优先选用含有,TDF,加,LAM,，或,TDF,加,FTC,的方案（,A1,）。,43,