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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,非典型抗精神病药在孕期的用药安全性,1,目 录,Contents,1,前言,6,4,2,3,5,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,对于女性而言，许多精神疾病的发病率在生育期会有明显上升，如精神分裂症。,在美国，有一半以上严重精神障碍的患者经历孕期。为了控制病情、防止复发，胎儿还未出生就暴露于抗精神病药物当中。,非典型抗精神病药已经取代典型抗精神病药成为精神病性障碍治疗的一线用药，且获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的许可用于急性躁狂发作的治疗，并逐渐应用于难治性抑郁及焦虑障碍的治疗。,HowardLM,et al.Br J Psychiatry.2001,Einarson A,et al.J Psychiatric Pract.2009,Howard LM.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2005,McCauleyElsom K,et al.J Psychiatr Ment Health Nurs.2010,前言：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,美国食品药品监督管理(Food and Drug Administration),将孕期用药分为A、B、C、D和X级。,药物,级别,动物实验,动物实验,结果,足够标准,的孕妇相关实验,实验结果,利培酮,C,+/-,+/-,-,-,氯氮平,B,+,+/-,+/-,-,奥氮平,C,+/-,+/-,-,-,喹硫平,C,+/-,+/-,-,-,阿立哌唑,C,+/-,+/-,-,-,氨磺必利,C,+/-,+/-,-,-,齐拉西酮,C,+/-,+/-,-,-,“,+,”有或有副作用；“,-,”无或无副作用。,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,由于伦理学等原因，关于非典型抗精神病药的孕期用药安全性的临床试验无法开展。,有关研究对非典型抗精神病药孕期用药对致畸性、妊娠并发症、产后疾病及不良反应、婴幼儿生长发育等的影响结果不一。,美国妇产科医师协会和世界生物精神病学会联合会（World Federation of Societies of Biological Psychiatry）均未推荐孕期使用抗精神病药。,临床医师急需非典型抗精神病药孕期用药安全性的相关研究为临床合理用药提供决策依据。,有必要对非典型抗精神病药在孕期的用药安全性进行系统综述。,Toh S,et al.Arch Womens Ment Health.2013,www.wfsbp.org,ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2008,前言：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,致畸性：,非典型抗精神病药,先天畸形患病率,相对危险度和95%可信区间,奥氮平,3.5%（1090/38）,1.0（0.7-1.4）,喹硫平,3.6%（443/16）,1.0（0.6-1.7）,利培酮,5.1%（432/22）,1.5（0.9-2.2）,阿立哌唑,5.0%（100/5）,1.4（0.5-3.1）,奥氮平可作为孕期的一线药物，喹硫平和利培酮也可合理使用，因阿立哌唑入的样本不足，未推荐孕期使用。,Ennis ZN1,et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2015,丹麦的一项涵盖了12项队列研究的研究,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,一项研究显示（美国国家非典型抗精神病药妊娠登记处数据）：相比于未暴露个体，妊娠期暴露于非典型抗精神病药的胎儿严重畸形的比例并未显著升高，差异无统计学意义。,一项截至目前最大样本量（1967）的前瞻性队列研究显示：娠期暴露于非典型抗精神病药可增加房间隔缺损和室间隔缺损的风险，但没有任何药物被发现具有特异性。,Cohen L S,et al.American Journal of Psychiatry.2016,Frank Habermann,et al.J Clin Psycholpharmacol.2013,致畸性：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,一项前瞻性研究（礼来公司（Eli Lilly and Company）全球安全数据库数据）：孕期暴露于奥氮平的胎儿先天性畸形的患病率与一般人群无统计学意义上的差异。,一项回顾性队列研究显示（瑞典国家卫生登记中心数据）：孕期暴露于奥氮平及氯氮平与胎儿巨头畸形呈正相关。,Elizabeth Brunner,et al.BMC Pharmacology and Toxicology.2013,Bod,n R,et al.Arch Gen Psychiatry.2012,致畸性：,单一用药的研究,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,奥氮平可作为孕期的一线药物，喹硫平和利培酮也可合理使用。因早期妊娠服用非典型抗精神病药有导致房间隔缺损、室间隔缺的概率增加的风险，尽管考虑混杂因素的影响，妊娠早期暴露于非典型抗精神病药物的孕妇，应行心脏彩超动态监测产前胎儿心脏的发育情况。,致畸性：,总结,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,有研究显示，持续使用非典型抗精神病药与妊娠并发症无相关性。,也有研究显示，孕期暴露于非典型抗精神病药的新生儿体重会有所增加。,Newport DJ,et al.Am J Psychiatry.2007,Mei Peng,et al.Psychopharmacolo-gy.2013,Newham JJ,et al.Br J Psychiatry.2008,妊娠并发症：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,Frank等的研究显示:暴露于非典型抗精神病药的新生儿体重会有所增加，可增加早产的风险；足月儿的体重与普通人群无明显差别，且不会增加自发性流产、死胎的风险，但会增加孕妇过期妊娠、选择性终止妊娠的风险。,一项队列研究,（,瑞典国家医学登记中心,）：孕期服用抗精神病药出现早产的风险升高，但消除混杂因素以后，差异无统计学意义。,Frank Habermann,et al.J Clin Psycholpharmacol,Robert Boden,et al.Arch Gen Psychiatry.2012,妊娠并发症：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,台湾：消除混杂因素（母亲吸烟、饮酒）后，精神分裂症患者孕期非典型抗精神病药暴露者与未暴露者相比，在低体重儿和孕周缩短等指标间的差异无显著性。,赵靖平等的研究显示，产前暴露于非典型抗精神病药的孕妇所生婴儿在孕周长短、体重方面与对照组相比无显著差别。,Lin HC,et al.Schizophr Res.2010,M,ei Peng,et al.Psychopharmacology.2013,妊娠并发症：,国内研究,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,一项前瞻性观察研究：孕期奥氮平的使用与出生低体重(30.8%)成正相关，但差异无统计学意义。,Elizabeth等的研究显示，孕期暴露于奥氮平对妊娠结局的影响相比一般人群不具统计学意义。,Newport DJ,et al.Am J Psychiatry.2007,Shao P,et al.PloS One.2015,妊娠并发症：,孕期暴露于奥氮平不增加发生妊娠并发症的风险,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,丹麦的一项研究显示：罹患精神分裂症可增加出生后低体重及早产的风险。,澳大利亚的一项研究显示:罹患精神分裂症和情绪障碍的孕妇可增加胎盘异常和产前出血的风险。,Cohen L S,et al.American Journal of Psychiatry.2016,Bennedsen B,Br J Psychiatry.1999,Jablensky A,et al.Am J Psychiatry.2005,妊娠并发症：,精神疾病本身可增加发生妊娠并发症的风险,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病及不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,在消除混杂因素以后，孕期暴露于非典型抗精神病药与胎儿体重改变、早产无明显相关。,孕期暴露于奥氮平无导致妊娠并发症增加的风险。,由于潜在的混杂因素及疾病本身等因素的影响，关于孕期暴露于非典型抗精神病药与发生妊娠并发症关系的相关研究结果不一，有待于后续研究进一步证实。,妊娠并发症：,总结,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,孕期暴露于非典型抗精神病药可增加胎儿出生后患病率的风险,(,中枢神经系统疾病，如神经过敏、嗜睡、癫痫发作,),。,合用精神活性物质可明显增加婴儿的患病率。,饮酒（1标准杯/日），吸烟（5支/天）作为混杂因素对出生后婴儿的患病率有显著影响，被纳入了最终分析。,Frank Habermann,et al.J Clin Psycholpharmacol.2013,产后疾病：,Juliane等的研究,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,孕期服用非典型抗精神病药最常见的不良反应是代谢综合征，主要表现为妊娠期肥胖、妊娠期糖尿病和妊娠高血压病综合征等，这些母源性不良反应会对胎儿的生长发育造成负性影响。,Reis M,et al.J Clin Psychopharmacol.2008,Gentile S.Schizophr Bull,2010,不良反应：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,妊娠期肥胖和妊娠期糖尿病可使婴儿肩难产、低血糖、巨大儿及分娩相关损伤的风险增高。,母亲肥胖也可致叶酸缺乏，叶酸缺乏可增加胎儿罹患神经管缺陷的风险,妊娠高血压病综合征中的先兆子痫是最严重的产科并发症，它可以使早产、新生儿窒息、死胎等围生期并发症的发生率高出一倍,Koren G,et al.Am J Psychiatry.2002,McCauley-Elsom K,et al.J Psychiatric Ment Health Nurs.2010,廖雪梅等.中华精神科杂志.2013,不良反应：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,赵靖平等的研究：产前暴露于非典型抗精神病药的孕妇所生婴儿在贝莉婴幼儿发育量表-第3版(Bayley Scales of Infant and Toddler Development-Third Edition,Bayley-)认知、动作、社会性情绪、适应性行为方面有短期的发育迟滞（12月后无显著差别），在语言方面与未暴露于任何抗精神病药的婴儿相比无显著差别。,陈晋东等的研究：孕期暴露于氯氮平的婴儿贝莉婴幼儿发育量表适应性行为分量表得分与其它非典型抗精神病药的差异在第2月和第6月有统计学意义，表现为在第2月和第6月较暴露于其他非典型抗精神病药的婴儿更低，但随访至12月时无显著差异，其它研究也得出类似结果。,Mei Peng,et al.Psychopharmacology.2013,Shao P,et al.PloS One.2015,Bayley N.Bayley Scales of Infant and Toddler Development,2005,.,婴幼儿的生长发育：,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,1.,疾病本身及药物相互作用对妊娠结局的影响的研究较少,2.,潜在的混杂因素影响了相关研究结果的一致性与准确性,3.,关于产后疾病、严重精神障碍、严重畸形、轻微畸形等概念缺乏统一的标准,4.,贝莉婴幼儿发育量表评估婴幼儿智力发育水平信度较高，但方法较复杂，适用年龄范围小（42月以内），针对幼儿生长发育的长程研究有待补充。,不足,前言,目 录,Contents,致畸性,妊娠并发症,产后疾病与不良反应,婴幼儿的生长发育,展望,1.,各国有关非典型抗精神病药孕期用药数据库的不断建立，将有助于大数据的收集及共享，为未来非典型抗精神病药孕期用药安全性的进一步研究提供有力的数据支撑。,2.,单一非典型抗精神病药孕期用药安全性的相关研究逐渐展开，避免了药物相互作用对研究结果的影响，相关研究结果的准确性有望提高。,3.,跨学科研究的必然趋势：有监测结果提示，口服奥氮平24小时内药物浓度最高值在服药后9小时，且发现妊娠过程中母亲血浆内的奥氮平浓度有所上升，目前研究考虑可能与妊娠期母亲血液内的白蛋白浓度变化及奥氮平的主要代谢酶CYPIA2酶血浆浓度的下降有关。,展望,请各位老师批评指正！,22,