医学课件安卓Xa因子抑制剂临床研究详解.ppt

CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,Thank You,|,*,安卓,简介,安卓通过与,AT III,结合作用于,Xa,因子，属于间接,Xa,因子抑制剂。,安卓为,Xa,因子抑制剂，对,IIa,因子没有作用，因此对接触性血栓无效，不适用于透析、冲管等。,鱼精蛋白对安卓无效，目前为止，安卓过量时尚没有药物能够拮抗其作用。,安卓为固定规格,(2.5mg/0.5ml),。无论在,ACS,还是,VTE,领域，用法均为固定剂量,2.5mg/d,。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，缺乏剂量调整。,AT,：抗凝血酶,IIa,II,纤维,蛋白原,纤维蛋白,凝块,外源性途径,内源性途径,Xa,普通肝素,依诺肝素,磺达肝癸钠,普通肝素,依诺肝素,安卓适应症,目前在中国获得批准的适应症包括：,骨科,VTE,预防,无指征进行紧急（,120min,）侵入性治疗（,PCI,）的,UA/NSTEMI,患者的治疗,使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的,STEMI,患者的治疗,安卓的研发史,2001,：安卓被批准用于骨科大手术后的,VTE,预防,2004,：赛诺菲公司将速碧林与安卓打包转让给葛兰素史克,2007,：安卓被,FDA,批准用于,ACS,2008,：安卓在中国上市,STEMI,OASIS 6,简介,The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,随访率达,99.7%,溶栓治疗,直接,PCI,或未实施再灌注,随机化,第一层,无普通肝素 使用指征,第二层,有普通肝素使用指征,磺达肝癸钠,s.c.,2.5 mg qd/8,天*,安慰剂,8,天*,普通肝素,i.v.,24-48 h,磺达肝癸钠,s.c.,2.5 mg qd/8,天*,12,092,STEMI,患者,41,个国家参加，中国入组,1488,例患者,N=2822,N=2835,N=3212,N=3216,与常规治疗相比，安卓显著减少,STEMI,患者第,30,天的死亡,/,再梗塞,14%,The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,天数,累积风险,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,常规治疗,磺达肝癸钠,P=0.008,14%,对照组为,UFH,或,安慰剂,，而实际临床工作中，,STEMI,患者几乎不可能只使用安慰剂,权威指南中，,STEMI,患者均应接受抗凝治疗,30,天时，,安卓与普通肝素相比,无,任何获益,在,PCI,患者中甚至有增加事件的趋势,对照组,安卓,第一层,与安慰剂比较,396/2835(14.0%),317/2822(11.2%),21%,第二层,与,UFH,比较,281/3216(8.7%),268/3212(8.3%),P=NS,普通肝素,(1898,例,),安卓,(1890,例,),PCI,患者,死亡再梗,97,例,(5.1%),115,例,(6.1%),20%,P,0.19,死亡,74,例,(3.9%),85,例,(4.5%),16%,P,0.36,安卓组导管血栓发生率更高,(0 vs 22;p5g/dl,（输血每个单位相当于,1g/dl,）,大出血：致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血,2,个单位、,Hb,下降,3g/dl,*,PCI,患者中，对照组为,UFH,正确解读,OASIS-6,OASIS-6,不是安卓与克赛头对头的研究,OASIS-6,的研究设计中，对照组为,UFH,或安慰剂，并非常规治疗。,与普通肝素相比，安卓无任何获益，且导管内血栓和血管并发症的风险升高。,安卓并未减少,STEMI,患者的出血风险。,PCI,患者中，安卓不仅无获益，甚至有增加血栓事件和出血的趋势。,OASIS-6,的原文结论：,STEMI,患者中，特别是,不打算进行,PCI,治疗的患者,中，磺达肝癸钠显著降低死亡和再梗，且不增加出血与卒中。,安卓的适应症：溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的,STEMI,患者的治疗,未获得,PCI,中的适应症,而在实际临床工作中，,STEMI,患者,PCI,的比例接近,90,。,克赛在STEMI患者中的优势,Extract TIMI-25,被高润霖院士夸奖为“设计最严谨的临床研究”,Extract TIMI-25,的对照组均为根据体重计算剂量的,UFH,对特殊患者,(,老年、肾功能不全患者,),，,Extract TIMI-25,进行了剂量调整，充分考虑到真实世界的实际情况,主要终点：依诺肝素与普通肝素组相比，,30,天时死亡,/MI,的相对风险下降达到,17,PCI,亚组结果：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达,23,PCI,亚组中，依诺肝素不增加出血风险，且显著降低了卒中的发生率,UA/NSTEMI,追加,UFH 100U/kg,1.Michelangelo OASIS 5 Steering Committee.Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10,2.OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 1464-76,OASIS-5研究设计,根据当地实际情况制定导管,/PCI,计划,磺达肝癸钠,2.5 mg s.c.qd,最长,8,天,随机化,依诺肝素,1 mg/kg s.c.bid,2-8,天,阿司匹林,氯吡格雷,GP IIb/IIIa,抑制剂,20,078,例,UA/NSTEMI,患者,41,个国家参加，中国入组,340,例患者,不追加用药,无,GP IIb/IIIa,追加,UFH 65U/kg,不追加用药,有,GP IIb/IIIa,追加,5mg,追加,2.5mg,无,GP IIb/IIIa,追加,2.5mg,不追加用药,有,GP IIb/IIIa,末次用药,6h,末次用药,6h,磺达肝癸钠,:5.8%(579,事件,),依诺肝素,:5.7%(573,事件,),第,9,天死亡,/,心肌梗塞,/RI,时间事件曲线,天,累积 风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,依诺肝素,磺达肝癸钠,HR:1.01,95%CI:0.90-1.13,p=0.007,非劣效,主要终点,:,死亡,/,心肌梗塞,/RI,第,9,天疗效：磺达肝癸钠不优于依诺肝素,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,安全性终点磺达肝癸钠显著降低,UA/NSTEMI,患者的大出血事件,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比,0.53,95%CI 0.45-0.62,P6h,末次用药,8,小时才追加。指南中也推荐为,8,12,小时才需追加依诺肝素。,交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（,SYNERGY Trial),0.0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Time(hours),1 mg/kg SQ,Anti-Xa(IU/ml),Collet et al.Circulation 2001;103:658-663,依诺肝素的药代动力学:稳态,“治疗”剂量间隔,安全导管间隔,0.3 mg/kg enox,IV Bolus,1.0,30,天时磺达肝癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组,磺达肝癸钠增加了PCI患者导管内血栓的风险,安卓的适应症：用于无指征进行紧急,PCI,的,UA/NSTEMI,患者的治疗,安卓的应对与OASIS-8研究,为了,弥补,OASIS-5,研究中导管内血栓的问题，需要采用,“,PCI,术中安卓联合使用,UFH,”的用药方式，从而进行了,FUTURA/OASIS-8,研究。,OASIS-8,研究是在,UA/NSTEMI,患者中，比较安卓联用高剂量,UFH,和低剂量,UFH,，,围PCI期,出血和,血管通路并发症的发生率,的研究。,OASIS-8,的结果不能用于,STEMI,患者中,。,OASIS-8,只是两种不同剂量,UFH,的比较，,不是安卓与克赛头对头的比较,。安卓与克赛的对比，仍只有,OASIS-5,一个研究的结论。,真实世界的应用,大型登记研究的结果,National Cardiovascular Data Registry Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines,这项大型临床研究包括了,72699,例,NSTEMI,和,48943,例,STEMI,患者。,“由于磺达肝癸钠的应用太少，这部分患者未纳入统计”,STEMI,为,163,例,(0.3,),，,NSTEMI,为,287,例,(0.4,),登记研究的结果更接近真实世界,J,Am Coll Cardiol Intv 2010;3:1166 77,真实世界中，,LMWH,的出血风险与未抗凝接近，明显低于,UFH,安卓的疑问：,在未使用抗凝药物的患者中，,CRUSADE,评分最低的组也有,2.8,的大出血，为何安卓的临床研究只有,1.5,左右的大出血？,临床研究与真实世界应用的脱节,正确理解指南推荐,ACC/AHA,指南,克赛,安卓,2009 STEMI/PCI,合并指南,溶栓治疗,IA,IB,PCI,治疗,IB,IC,（联用,UFH,）,IIIC,（单用）,2011 UA/NSTEMI,指南,介入治疗,IA,IB,保守治疗,IA,IB,ESC,指南,克赛,安卓,2008 STEMI,指南,直接,PCI,III B,溶栓治疗,I A,IIa B,保守治疗,I B,I B,应对安卓策略总结,安卓不适用于,PCI,患者,，在其说明书中也,没有,PCI,的适应症,。,安卓在,STEMI,患者,的疗效和安全性均较差。,OASIS-5,的研究,设计对克赛不合理,，因此造成克赛组在,UA/NSTEMI,患者中的大出血风险升高,并,造成该研究出血风险远高于克赛既往研究,。,安卓为纯,Xa,因子抑制剂，无抗,IIa,因子作用，故对,接触性血栓无效,，不适用于透析、冲管等，导管内血栓风险也因此增高。,安卓过量，目前,没有任何药物能够拮抗其作用,。且半衰期长，,过量的影响持续时间长,。,安卓的用法为固定剂量,2.5mg/d,。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，,缺乏剂量调整,，易带来风险。,安卓尚,缺乏真实世界应用的经验,。,克赛的优势,而克赛在,STEMI,患者和,PCI,患者中均有强有力的证据。,以往的临床研究和实际应用均证实，克赛的大出血风险“,低，且可控,”。,克赛的既往临床研究表明，其大出血风险均在,1,3,之间。,克赛已在,2,亿患者中得到应用，有丰富的临床经验。出血风险已被明确了解。,鱼精蛋白可抵消克赛,60,的作用。,对老年人、肾功能不全患者有明确的剂量调整方法。,克赛在真实世界应用的数据与临床研究中的一致。,