IFN-γ与造血干细胞移植.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,IFN-&allo-HSCT,Tues discuss,IFN-,IFN-,是最重要的,Th1,型细胞因子之一，可由多种类型的免疫效应细胞，,CD4+Th1,细胞，,CD8+CTL,细胞，,NK,细胞，,B,细胞，,NKT,细胞和,APC,产生。,除了促炎症反应和抗肿瘤效应，还有免疫调节的作用：促进巨噬细胞、,NK,细胞的活化，诱导单核,-,巨噬细胞分泌各种细胞因子；促进,Th1,细胞分化，抑制,Th2,细胞产生,IL-4,；上调,MHC-1,类和,2,类分子表达，促进抗原提呈。,Allo-HSCT,异基因造血干细胞移植是治疗多种恶性血液病的有效手段，但是,GVHD,的高发病率及致死率仍是异基因造血干细胞移植的重大难题。,有关,IFN-,在异基因造血干细胞移植中的作用一直都是移植研究领域的热点。,IFN-&allo-HSCT,IFN-,在,GVHD,中的作用,IFN-,在,GVL,中的作用,IFN-,使,GVHD,和,GVL,分离的可能机制,IFN-,在,GVHD,中的作用,早期研究显示，,IFN-,在,aGVHD,中起了重要的启动和维持作用，但在后来的实验中，越来越多的证据显示,IFN-,也有抑制,GVHD,的作用。,一方面,IFN-,刺激巨噬细胞分泌炎性因子和,NO,，上调黏附分子、趋化因子和,MHC,分子的表达，促进抗原提呈及效应细胞募集，均可加剧,GVHD,。,另一方面,IFN-,可直接通过诱导,T,细胞生长停滞和凋亡的方式阻止,T,细胞活化和增值，也可间接通过影响,APC,和,Treg,细胞的功能来实现，减轻,GVHD,的严重程度。,IFN-,对,GVHD,的促进作用,IFN-,的水平在发生了,GVHD,的小鼠中较高，而没有发生,GVHD,的小鼠其,IFN-,水平低。在发生了,GVHD,的动物中，,IFN-,在移植后第,7,天达到高峰，此时还没有明显的临床症状，由此可见,IFN-,的释放是导致,GVHD,发生的级联反应中较早期的一环。,2.IFN-,可能通过如下几个方面放大同种一体抗原的免疫反应：上调黏附分子、趋化因子和,MHC,分子的表达，从而促进抗原提呈及效应细胞募集；激活巨噬细胞，提高对,LPS,的敏感性；,IFN-,还可直接损伤胃肠道和皮肤的上皮细胞。,IFN-,对,GVHD,的抑制作用,IFN-,对,GVHD,的抑制作用,在小鼠的半相合移植模型中，输注,IFN-,基因敲除供鼠去除,T,细胞的骨髓细胞和,CD4T,细胞的脾细胞混合物可导致严重的致死性,GVHD,。此外，受鼠中来源于,IFN-,基因敲除供鼠,CD8T,细胞其活化的数量高于对照组，且在受鼠中显示了快速激活、细胞分裂加速及,AICD,的减少或延迟。,IFN-,对,GVHD,的抑制作用,IFN-,对,GVHD,的抑制作用,IFN-,对,GVHD,的抑制作用,IFN-,对,GVL,的作用,研究发现，注射及未注射,EL4,淋巴瘤细胞的小鼠接受致死剂量照射后，分别移植来自野生型或,IFN-,基因敲除小鼠的骨髓细胞及纯化,CD8T,细胞，结果显示，与野生型比较，,IFN-,缺陷的供者,CD8T,细胞在受者中对抗宿主型淋巴瘤细胞的,GVL,效应更弱。,IFN-,虽然不能直接抑制,EL4,细胞的增值，但是可以通过上调,FAS,和,MHC-1,类分子的表达提高,CTL,对肿瘤细胞的敏感性。,IFN-,对,GVL,的作用,此外，,GVL,效应由反应性,CTL,与肿瘤细胞接触后导致肿瘤细胞溶解所致，而,IFN-,由可以使,T,细胞风多的分布至淋巴造血系统而非实质性,GVHD,靶组织中。,因此，,IFN-,基因敲除供鼠,CD8T,细胞,GVL,效应的减弱可能与受鼠淋巴造血系统中减少的,CD8T,细胞与肿瘤细胞的接触不充分有关，而增强的,GVHD,则可能是,i,因为供者,T,细胞大量迁徙至实质性,GVHD,靶组织所致。,IFN-,使,GVHD,和,GVL,分离的可能机制,1.,IFN-,对,CD4T,细胞和,CD8T,细胞功能的影响,2.,IFN-,对,APC,功能的影响,3.,IFN-,对,Treg,的影响,4.,IFN-,对,NK,细胞功能的影响,IFN-,对,CD4T,细胞和,CD8T,细胞功能的影响,IFN-,可上调,CD4T,细胞表面,FASL,的表达，促进,AICD,，通过增强,Caspase-8,依赖的,T,细胞凋亡，,IFN-,可限制,CD4T,细胞的活化。用单抗阻断,PD-L1/B7-H1,及其受体可以增减,T,细胞合成,IFN-,，,IFN-,可通过诱导,NO,生成的方式移植,T,细胞的增值。且在,IFN-,及受体基因敲除小鼠中发现,CD4T,细胞明显增加。,IFN-,可通过抑制细胞分裂及促进凋亡的方式下调供者,CD8T,细胞的反应性，而受者来源的,CD8T,细胞可下调供者,T,细胞引起的,Th2,型反应，在,GVHD,中起负向调节作用。,体外实验证实：,CD8T,细胞对,Th2,细胞反应的调节取决于,CD8T,细胞分泌的,IFN-,。,IFN-,对,APC,功能的影响,IFN-,可刺激,DC,表现表达,IDO,，以移植,T,细胞的增殖。,IDO,介导的免疫抑制作用包括微环境中色氨酸的耗竭，以及具有直接免疫作用的色氨酸代谢查无犬尿氨酸的局部分泌。,还有研究显示，在,MHC,不相合及次要组织相容性抗原不相合的小鼠骨髓移植模型中，输注不同类型的供者,APC,其移植后的免疫效果不同。,将表型分别为,CD11b-,和,CD11b+,的供者,APC,加入由纯化的造血干细胞和,T,细胞组成的移植物中发现，输注,CD11b-APC,可促进供者,CD4T,细胞和,CD8T,细胞的增殖和移植物植入，改善生存率且不增加,GVHD,风险。同时发现其产生,IFN-,的供者,T,细胞数量更多。,IFN-,对,Treg,的影响,在,T,细胞向,Treg,分化过程中，,IFN-,起了重要的作用。,Treg,在接触抗原的早期可迅速而短暂的分泌,IFN-,，这些早期产生的,IFN-,可通过抑制,T,细胞的活化和增殖，诱导,T,细胞凋亡及影响,APC,的激活来诱导免疫抑制。,研究显示，在,IFN-,基因敲除的小鼠中,Treg,的产生和功能均明显受损，且体内中和,IFN-,可显著降低异体抗原特异性,Treg,的免疫抑制功能。,IFN-,对,NK,细胞功能的影响,研究表明，供者,NK,细胞不仅可保持,GVL,效应，还可通过抑制反应性,T,细胞的活化和增殖，减少其,IFN-,分泌的途径以减轻,GVHD,的程度。,DC,细胞与,NK,接触后分泌的,IL-12,可诱导,NK,细胞释放,IFN-,，从而增强抗肿瘤效应。,同时，,IFN-,也可以通过上调,DC,表面的共刺激分子,41BB,以介导,NK,细胞对,DC,功能的调节。,IFN-,在,GVHD,和,GVL,中均其作用，可影响供体,T,细胞，,APC,，,Treg,和,NK,细胞的功能，但有关,IFN-,作用的精确途径及不同细胞亚群所分泌的,IFN-,的相互作用仍不明确。,IFN-,在,GVHD,中的不同作用与其浓度、所在的微环境、供受者之间,MHC,不相合程度及在,GVHD,中所处的阶段是否有关还待进一步研究。,结语,Thank you!,Annie Wong,