2015-16-2-肾上腺皮质激素.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical Hormones,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids,MC),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids,GC),网状带：性激素,(sex hormones),Basal secretions,Group,Hormone,Daily secretions,Glucocorticoids,Cortisol,Corticosterone,5 30 mg,2 5 mg,Mineralocorticoids,Aldosterone,11,-deoxycorticosterone,5 150 g,Trace,Sex Hormones,Androgen,Progestogen,Oestrogen,DHEA,Progesterone,Oestradiol,15 30 mg,0.4 0.8 mg,Trace,肾上腺,髓质,肾上腺素,adrenaline,皮质,球状带,盐皮质激素,mineralocorticoids,束状带,糖皮质激素,glucocorticoids,网状带,性激素,sex hormones,肾上腺皮质激素类药物,Steroid Hormones,Adrenocortical Hormones,【,化学结构及构效关系,】,1,、共同的结构特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,17,上的二碳侧链,(,即,C,20,羰基和,C,21,羟基,),为生理活性所必需。,Adrenocortical Hormones,【,化学结构及构效关系,】,2,、盐皮质激素的结构特点：,C,17,上无羟基，,C,11,无氧（,11-,去氧皮质酮）,或有氧但与,C,18,醛基形成内脂环（醛固酮）。,3,、糖皮质激素的结构特点：,C,17,上有羟基，,C,11,位有酮基或羟基。,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,Adrenocortical Hormones,C,1-2,为双键,以及,C,6,引入,-CH,3,则抗炎作用增强,水盐代谢作用减；,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的,糖皮质激素,的结构特点：,Adrenocortical Hormones,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,Metabolic effects,In stress,pituitary-adrenal cortex system and sympatho-adreno-medullary system are activated,Stress and The Adrenal Glands,糖皮质激素类药物,Glucocorticoids,GC,体内过程,吸收,脂溶性高，,p.o,、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；,氢化可的松,：,p.o.1,2h,高峰，维持,8,12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；,分布,蛋白结合率,90%,（,80%,与皮质激素转运球蛋白,CBG,）,，肝病时,CBG,，作用；肾病时，蛋白排出，,CBG,，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用）。,消除,主要肝脏转化,药理作用及机理,1.,抗炎作用,超生理剂量,强大。,早期：改善红、肿、热、痛症状；,后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,（,1,）,抑制致炎物质的产生和释放,：,PG,；白三烯（,LT,s,）；组胺；缓激肽；,5-HT,。抑制粘附分子及趋化因子的表达。,（,2,）,调节细胞因子产生,：细胞因子决定炎症性质、持续时间。,抑制致炎细胞因子：白介素,1-8,、,11-13,，,TNF,、干扰素,诱导抗炎细胞因子：诱导,IL-10,，,IL-1ra,的生成。,（,3,）,抑制一氧化氮合酶,(NOS),活性,NO,，渗出、水肿、损伤减轻。,致炎因子,细胞膜磷脂,AA,环氧酶,脂氧化酶,PG,HPETE,PGs,LTs,PLA,2,脂皮素,(Lipocortin LC),脂调素,Lipomodulin,（中性粒细胞）,巨皮素,macrocortin,（巨噬细胞）,肾皮素,renocortin,（肾脏细胞）,aspirin,糖皮质激素类药物,（,-,）,作用机制,GCS,与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内,GRE,或,nGRE,相互作用，使基因转录增加或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。基因效应,Glucocorticoids Regulate Transcription,GR,glucocorticoid receptor;HSP,heat shock protein;IP,immunophilin;GRE,glucocorticoid receptor,Steroid hormone synthesis/storage/half-life,Mechanism of cellular activation?,2,、免疫抑制及抗过敏作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,抑制淋巴细胞,DNA,、,RNA,及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；,诱导淋巴细胞凋亡；,干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；,干扰补体参与的免疫反应。,治疗量,抑制细胞免疫；,大剂量,抑制体液免疫。,Glucocorticoids Are Powerful Immuno-suppressants,The Mighty Corticosteroids,Inflammation(redness,edema,warmth,pain,tissue destruction),Inflammatory mediators,Leukocyte&endothelial cell activation,Tissue injury,Adaptive immune,system,Innate immune,system,Perceived threat,Infection,Corticosteroids,Corticosteroids,Corticosteroids,Corticosteroids,改善微循环，加强心肌收缩力,抑制某些炎性因子的产生,提高机体对细菌内毒素的耐受力,稳定溶酶体酶，减少,MDF,形成,3.,抗休克,休克,BP,内脏血管代偿性收缩,内脏血管灌注降低,酸中毒,低氧,缺血,溶酶体破裂,蛋白水解酶,组织蛋白酶,D,血浆蛋白（激肽原）,心肌抑制因子,（,MDF,）,心肌抑制,网状内皮系统抑制,内脏血管持续收缩,心输出量降低,休克时,MDF,形成及糖皮质激素抗休克机制,糖皮质激素,类药物,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；,4.,对物质代谢的影响,糖代谢：,常量：对抗胰岛素，,使血糖升高,，维持血糖的正常水,平和肝脏与肌肉的糖原含量。,过量：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱,发糖尿病的倾向。,蛋白质代谢：,促进蛋白质分解,，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。,过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,脂肪代谢：,糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。,分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。,对水盐代谢的影响：,对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。减少钙的吸收，加速钙的排泄。,5.,其它作用,允许作用,退热作用,对血液成分的影响,中枢神经系统,对骨骼影响,对胃肠道影响,感染原或细菌的内毒素,刺激中性粒细胞,释放内热原,进入中枢,影响体温调节中枢,发热,退热作用,糖皮质激素,糖皮质激素,对血液成分的影响,:,刺激骨髓造血,增加红细胞和血红蛋白,增加血小板和纤维蛋白原含量,增加中性白细胞但其功能降低,大剂量 减少淋巴细胞，淋巴组织萎缩。,减少嗜酸性白细胞和嗜碱性白细胞。,中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,对骨骼影响,抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。,消化系统,：,糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,【,临床应用,】,1,、严重感染或炎症,（,1,）,严重急性感染,(,中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等,):,有效的抗菌药物,+,皮质激素。,病毒性感染一般不用激素。,但对严重传染性肝炎、麻诊和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。,（,2,）,防止某些炎症后遗症,，结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等，,早期应用皮质激素可防止疤痕粘连等后遗症。,对虹膜炎、角膜炎、视网膜为和神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。,2,、自身免疫性疾病及过敏性疾病,（,1,）自身免疫性疾病（风湿、类风湿、红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等）应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。,（,2,）过敏性疾病（荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等），肾上腺受体激动药,+,抗组胺药,+,皮质激素。抑制抗原,-,抗体反应使所致的组织损害和炎症过程。,（,3,）异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。,3,、抗休克治疗,感染中毒性休克（有效的抗菌药,+,大剂量皮质激素）；,过敏性休克（首选肾上腺素,+,皮质激素次选）；,其它休克，须结合病因合用大剂量的皮质激素。,4,、血液病,可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。,5,、局部应用,对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氯化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。但感染性（病毒、霉菌）皮肤不用。,6,、替代疗法,用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,1,.,长期大剂量应用,类肾上腺皮质功能亢进征：满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。,诱发、加重感染。,消化系统并发症：诱发加重溃疡。,心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化。,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓,精神失常,不良反应,Cushings Syndrome:,2,、停药反应,（,1,）肾上腺危象：,骤然停药少数患者遇到严重应激可发生：如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,（,2,）反跳现象,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐量、停药。,长期应用可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。,停用激素后垂体分泌,ACTH,的功有需经,35,个月才恢复；肾上腺皮质对,ACTH,起反应机能的恢复约需,69,个月或更久。,原因,Human adrenals,Normal adrenals,Atrophic adrenals,(Addisons disease),Congenital adrenal hyperplasia,JFK had Addisons disease,Cushings,disease,Rhen and Cidlowski N Engl J Med 353:1711,2005,癫痫,活动性溃疡病,骨折、创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进,糖尿病,孕妇,严重高血压,抗菌药不能控制的感染,Contraindication,禁忌症,用法及疗程,根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：,用法及疗程,大剂量突击疗法,用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注,200,300mg,，一日量可达,1g,以上，疗程不超过,3,天。,对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射,1g,，一日,4,6,次。,用法及疗程,一般剂量长期疗法,用于结缔组织病、肾病综合证、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服,10,20mg,或相应剂量的其他皮质激素制剂，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。,隔日,疗法,皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午,8,10,时分泌高潮（约,450nmol/L,），随后逐渐下降（下午,4,时约,110nmol/L,），午夜,12,时为低潮，这是由,ACTH,昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。,小剂量替代疗法,用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日,12.5,25mg,，或氢化可的松每日,10,20mg,。,Major endocrine glands,