生物药剂学第四组.ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物药剂学第四组,距今1000多年前，我国隋朝名医崔知悌利用吸入烟雾的方法治疗久咳不愈,。,1778年英国人Mudge医生发明Mudge Inhaler，,首次使用了吸入器这一术语,。,从19世纪中叶到20世纪上半叶，包括干粉、射流和超声雾化吸入器在内的多种吸入器已应用于,肺部给药,制剂。,目前应用的肺部药物传递系统主要有,干粉气雾剂,（DPI），,定量吸入气雾剂,（MDI）和,雾化吸入,三类剂型。,肺部给药的发展,据报道，2001年全球肺部给药系统药品市场销售额达,84亿美元,。预计将以13%的复合年增长率增长，至2005 年达152 亿美元以上。,随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的,多肽和蛋白质类,药物应用于临床治疗。,肺部给药的发展,概述,解剖构造,特点,剂型,影响吸收的因素,新剂型,肺部给药目录,肺部给药-概述,肺部给药（pulmonary administration）：,又称为吸入给药，指主要通过口腔吸入，经过咽喉进入呼吸道，到达吸收或作用部位，发挥,局部,或,全身,作用的一种给药方式。,将沙丁胺醇做成气雾剂,治疗哮喘，可以使药物粒子,直接进入肺部支气管，两分,钟内即可以起效，缓解支气,管痉挛。,药物可经肺泡释放入血,而发挥全身作用。如大肠杆菌,等引起的全身感染及败血症等,的治疗。,肺部给药-概述,肺部给药解剖构造,肺部给药解剖构造,肺部总表面积约为,100,，超过体表面积,25倍,肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管,肺泡腔至,毛细血管,腔,的距离仅,1m,巨大的肺泡表面积,、,丰富的毛细血管,、,极小的转运距离决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。,肺部给药解剖构造,呼吸道表面覆盖上皮细胞，气管和支气管的上皮细胞主要由,纤毛细胞和杯细胞,组成。大支气管的纤毛数量多，运动较快。,从气管至肺泡，气道逐渐分支，其直径和长度变小。气管的直径大约为,，而肺部支气管的直径为,。,杯状细胞,（,goblet cell,）,亦称杯细胞,是混在粘膜,上皮中的粘液分泌细胞,广,泛见于动物各种器官中,。,肺部给药解剖构造,肺泡表面存在一种,表面活性物质,，主要成分二棕榈酰卵磷脂,（功能：降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能）,肺泡部位的细胞中含有约3%的,巨噬细胞,（,功能：将外来异物清除或转运至淋巴系统及纤毛区域）,肺部给药特点,优点,吸收面积大,。,肺泡上皮细胞薄，渗透性高，,利于药物快速吸收。,吸收部位血流丰富，,大部分肺泡与周围的毛细血管紧密相连。,酶活性较低,，能避免肝脏首过效应，生物利用度高。,缺点,呼吸道的结构较为复杂，影响药物吸收的因素很多。,长期给药可能带来的临床副作用。,肺部给药特点,吸收方式：,1、主要吸收方式,被动扩散。,2、水溶性化合物 通过细胞旁路吸收。,3、大分子药物 通过肺泡壁上的空隙或被肺泡中的吞噬细胞吞噬进入淋巴系统再进入血液循环。,影响吸收的因素,纤毛运动,生理因素 呼吸道直径,黏液层,影响吸收的因素 巨噬细胞、酶代谢,药物的理化性质,剂型因素,制剂因素,影响吸收的因素生理因素,一、纤毛运动,气管壁上的纤毛运动可以影响药物在某个部位的,停留时间,。,呼吸道越往下，纤毛运动越弱。,药物到达肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。,在病理状态下，纤毛运动减弱，使粒子的停留时间延长。,影响吸收的因素生理因素,一、纤毛运动,药物粒子所在部位,药物粒子停留时间,支气管,几小时至24,h,肺泡（无纤毛）,24,h以上,影响吸收的因素生理因素,二、呼吸道的直径,呼吸道的直径对药物粒子到达的部位有影响。,从支气管到肺深部直径逐渐减小，易因,碰撞,等原因被,截留,。,支气管病变的患者，腔道比正常人窄，很容易截留药物，使药物,达不到治疗部位,。,（使用治疗药物之前，先用支气管扩张药，可提高药物的治疗作用。）,影响吸收的因素生理因素,三、黏液层,覆盖在呼吸道黏膜上的黏液层是药物吸收的屏障之一。,黏液层可能成为,粉末状吸入剂,、,难溶性药物,吸收的限速过程。,（先溶解在黏液中，再吸收。）,带正电荷的药物分子与黏液中带负电的唾液酸残基,相互作用,，有可能影响药物的吸收。,影响吸收的因素生理因素,四、巨噬细胞、酶代谢,1、巨噬细胞 进入淋巴系统 被代谢,2、多种代谢酶 药物失活,（如磷酸酯酶、肽酶）,实验表明：5-羟色胺、去甲肾上腺素、前列腺素E2、三磷酸腺苷、缓激肽等能在肺部被代谢。,吞噬,代谢,影响吸收的因素剂型因素,一、药物的理化性质,脂溶性,药物的脂溶性影响药物的吸收。,脂溶性越大，越易通过类脂膜被吸收。,泛见于动物各种器官中。,肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位。,呼吸道表面覆盖上皮细胞，气管和支气管的上皮细胞主要由纤毛细胞和杯细胞组成。,长期给药可能带来的临床副作用。,微球作为肺部给药载体得到了广泛关注，具有缓释性、靶向性、栓塞性。,具有速效和定位作用，尤其在呼吸给药方面具有其他剂型不可代替的优势。,1、主要吸收方式 被动扩散。,影响吸收的因素生理因素,影响吸收的因素剂型因素,该粉雾剂的药物粒子应该控制在10um以下，大多数控制在5um以下。,巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管、极小的转运距离决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。,粉末吸入剂,影响吸收的因素剂型因素,分子量,分子量小药物吸收快，分子量大药物相对吸收慢。,不同分子量药物肺部吸收半衰期,影响吸收的因素剂型因素,粒子大小,肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位。,影响吸收的因素剂型因素,吸湿性,药物的吸湿性影响粉末吸入剂的吸收。,吸湿性强的药物，其微粒易聚集增大，妨碍药物进入深部。,影响吸收的因素剂型因素,二、制剂因素,处方组成,吸入装置,剂型,：,气雾剂,喷雾剂,粉末吸入剂,影响吸收的因素气雾剂,气雾剂：是指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的,抛射剂,共同封装 于具有,特制阀门系统,的,耐压容器,中，使用时借助抛射剂的压将内容物压成雾状以定量或非定量喷出的制剂。,具有,速效,和,定位,作用，尤其在呼吸给药方面具有其他剂型不可代替的优势。如治疗哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入两分钟即能显效。,气雾剂,影响吸收的因素喷雾剂,喷雾剂：系指将含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助,手动泵的压力、高压气体、声振动或者其他方法,将内容物,呈雾状物,释放出，用于部吸入或者直接至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。,喷雾剂,喷雾剂的,雾滴粒径比较大,，,不适用于肺部吸入，以局,部应用为主。,影响吸收的因素吸入粉末剂,吸入粉末剂：系指借助特殊的给药装置，将微粉化的药物，由患者,主动吸入或喷至皮肤或腔道粘膜,的制剂。分为吸入粉雾剂、肺吸入粉雾剂和外用粉雾剂。,吸入粉末剂,吸入粉末剂主要用于治疗,哮喘和慢性支气管炎。该粉雾剂的,药物粒子应该控制在10um以下，大多数控制在5um以下。,肺部给药新剂型,干粉吸入剂,微球制剂,脂质体,固体脂质纳米粒,新剂型干粉吸入剂,干粉吸入剂,(Dry Powder Inhalations,DPI),：,是当前给药系统的研究热点之一,DPI,无需任何抛射剂,靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道,可达到肺部定位给药,，生物利用度得到了提高。,新剂型微球,微球,作为肺部给药载体得到了广泛关注,，具有,缓释性,、,靶向性,、,栓塞性,。,气化微球在肺内的沉积使起全身作用的药物能够,缓慢释放,并且,避免了药物被酶水解,。,通过改变制备工艺参数,如大小、形态、孔隙率等可以得到满足一定要求的微球制剂,。,由于肺的形态,要使药物在肺内有效沉积,应该控制,粒子大小约为2,-,3,m,。,影响吸收的因素生理因素,肺泡（无纤毛）,目前应用的肺部药物传递系统主要有干粉气雾剂（DPI），定量吸入气雾剂（MDI）和雾化吸入三类剂型。,巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管、极小的转运距离决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。,影响吸收的因素生理因素,吸入粉末剂：系指借助特殊的给药装置，将微粉化的药物，由患者主动吸入或喷至皮肤或腔道粘膜的制剂。,不同分子量药物肺部吸收半衰期,药物的脂溶性影响药物的吸收。,影响吸收的因素喷雾剂,黏液层可能成为粉末状吸入剂、难溶性药物吸收的限速过程。,不适用于肺部吸入，以局,亦称杯细胞,是混在粘膜,上皮中的粘液分泌细胞,广,3、大分子药物 通过肺泡壁上的空隙或被肺泡中的吞噬细胞吞噬进入淋巴系统再进入血液循环。,治疗哮喘，可以使药物粒子,影响吸收的因素生理因素,近年来,许多药物用脂质体作为肺部给药载体,包括抗癌药、肽类、酶类、基因、抗哮喘药和抗过敏药等。,新剂型微球,新剂型脂质体,脂质体,主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成,分，,因此脂质体,特别适合用于肺内控释给药,是目前研究较多的肺内给药系统。,将药物包入脂质体可,延长药物在肺部的滞留时间,副反应发生率低,耐受性好,安全性高。,近年来,许多药物用脂质体作为肺部给药载体,包括抗癌药、肽类、酶类、基因、抗哮喘药和抗过敏药等。,新剂型脂质体,用脂质体所做的,具体剂型,：,直接制备脂质体气雾剂给药,吸入脂质体冻干粉末,脂质体混悬液雾化给药,新剂型脂质体,谢谢观看,谢谢观看,