瓦博格效应.ppt

*,*,*,目录,概念及HIF-1,的机制,PET诊断,2-DG对肿瘤的作用机制,改变代谢的通路,目录,概念及HIF-1a的机制,PET诊断,2-DG对肿瘤的作用机制,改变代谢的通路,瓦博格效应（Warburg Effect）,1.糖代谢的2种途径：线粒体氧化磷酸化&糖酵解,Pasteur Effect:正常哺乳动物细胞在有氧条件下糖酵解被抑制,2.,1920年，德国生化学家Warburg发现：肝癌细胞的糖酵解活性较正常肝细胞活跃,3.,Warburg Effect,：在氧气充足下，恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃，这种有氧糖酵解的代谢特征称为瓦博格效应，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高,4,.糖酵解酶具拮抗细胞凋亡的功效 肿瘤细胞对化疗等,促凋亡作用耐受,5,.使细胞DNA修复机制丧失,6,.正常细胞处于酸性微环境 正常细胞无法适应酸性环,境而凋亡,7.,肿瘤细胞中,P53&caspase3依赖性通路凋亡,肿瘤细胞不凋亡,HIF-1（乏氧诱导因子）,HIF-1信号通路在上调有氧糖酵解以适应低氧环境起重要作用,细胞适应乏氧状态的关键调控分子 促进葡萄糖的摄入和糖酵解等基因的活化,PI3K/Akt通路的活化：酪氨酸激酶受体过表达&PTEN失活&PI3K突变&Akt突变 Akt活化,HIF-1 转录活化PDK 抑制线粒体有氧呼吸,常氧情况下：HIF-1通过肿瘤抑制蛋白VHL介导的泛素-蛋白酶途径降解,乏氧情况下：HIF-1降解受损 HIF-1大量累积 与HIF-1结合 形成HIF-1转录复合物 与共激活转录因子CBP/P300结合至HRE 激活下游靶基因转录,目录,这是目录内容,PET诊断,2-DG对肿瘤的作用机制,改变代谢的通路,PET诊断,正电子发射断层显像,(PET),技术：,利用正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为显像剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化。,临床上，将,PET和CT整合在一台机器上，称作PET-CT系统。,资料来自：好大夫在线,图片来自：搜狗图片,PET诊断,常用,PET,显像剂：,18F标记的FDG（18F-FDG 氟化脱氧葡萄糖）,图片来自：豆丁网,肿瘤显像原理：,18,F-FDG能被葡萄糖转运蛋白转运进入细胞内,滞留于细胞内使沉积组织细胞显影。,正是由于肿瘤细胞胞膜上葡萄糖转运蛋白数量增多和细胞内HK活性增加,其摄取并浓集,18,F-FDG能力明显增强，从而聚集显像。,资料来自：豆丁网,PET诊断,PET诊断,图片来自：豆丁网,目录,这是目录内容,PPT诊断,2-DG对肿瘤的作用机制,改变代谢的通路,1)引起细胞内的葡萄糖剥夺,2-脱氧葡萄糖(2-DG)是葡萄糖的类似物，为葡萄糖代谢的竞争性抑制剂。,2-DG被己糖激酶磷酸化，然而磷酸化的2-DG(2-DG-P)能像葡萄糖-6一磷酸那样再被磷酸己糖异构酶进一步代谢，于是在细胞中累积，并主要在己糖激酶对葡萄糖进行磷酸化这一限速步骤上抑制糖酵解。造成细胞内的ATP 的“剥夺”，从而导致细胞能量缺失和死亡。而在正常细胞中，由于氧化磷酸化是细胞主要能量来源，抑制部分糖酵解过程，不会对细胞产生严重影响。,2）影响蛋白质的糖基化,O-连接糖基化,2-脱氧葡萄糖可以使得细胞内O-连接糖基化更加活跃，进而使Sp1基因表达产物被过度糖基化而失活，进而影响一系列的细胞内的基因表达，如胰岛素受体，IGF1受体等的下调，进而干扰细胞的能量摄取、生长和生存等活动。,N-连接糖基化,在细胞的N-连接糖基化中，2-脱氧葡萄糖与糖基化原料甘露糖的结构相似，能够和甘露糖构成竞争，干扰糖基化的进行，使得肿瘤或病毒的糖蛋白无法进一步加工或降解而滞留于内质网上，引起未折,叠蛋白反应（UPR），诱导细胞凋亡。,3)其他方面,由于肿瘤细胞的氧化磷酸化功能的缺陷，细胞内生成的自由基（大多为氧自由基）需要大量的丙酮酸和NADPH来中和，使得肿瘤细胞对糖酵解高度依赖。2-DG会加重细胞内氧化应激，并且由于糖酵解的抑制，间接抑制了糖酵解下游的丙酮酸和磷酸戊糖途径的NADPH的形成。另外，降低细胞内还原型谷胱甘肽的含量，增加谷胱甘肽二硫键（GSSG）的比例、增强细胞内氢过氧化物的稳态等进一步消耗细胞内的还原型谷胱甘肽，维持细胞内的氧化应激状态，引起肿瘤细胞的死亡。,2-DG在降低细胞内ATP的同时，也可诱导应激相关蛋白和自由基的形成，或阻断细胞的能量代谢。当将2-DG和其它药物一同化疗作用，对肿瘤细胞增殖的抑制作用高于单纯用药。,目录,这是目录内容,PPT诊断,2-DG对肿瘤的作用机制,改变代谢的通路,当细胞在热应激（或者其他应激）状态下表现出来的基因表达变化称为热休克反应,此时，新合成或者增多的一组蛋白称为热休克蛋白（heat shock protein，HSP）,它们是细胞应激反应的一种。,热休克反应,ERBB2（表皮生长因子受体2）,约有30%的乳腺癌细胞会过表达这个基因，而过表达ERBB2的肿瘤都有着高转移低存活的特点。,ERBB2受体和多条信号通路有关,ERBB2与HSF1,ERBB2过表达使PI3K/Akt信号通路亢进 这条通路不仅可以通过缺氧诱导因子来增强厌氧糖酵解，而且可以迫使HSF1形成三聚体而与热休克元件结合通过乳酸脱氢酶过表达的形式使糖酵解上调而产生ErbB2-HSF1-LDHA的调控途径,分子生物学证据,