原料药GMP课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药GMP,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药GMP,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药GMP,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药GMP,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药GMP,*,原料药GMP,主要内容,2,2025/10/16 周四,原料药GMP,起始物料,/,基本化合物,API,与药物制剂,2025/10/16 周四,3,API,API,药物制剂,原材料不同、加工工艺及生产设备不同,化学或生物学反应,起始物料多为商业来源,往往伴随中间体结构的改变,杂质控制,多为物理加工或处理,原材料质量控制,微生物,/,均一度,原料药GMP,原料药,GMP,控制范围,2025/10/16 周四,4,生产类型,GMP在该生产类型中适用步骤,化学合成药,起始物质的生产,起始物质进入反应过程,中间体的生产,分离和纯化,物理过程和包装,动物来源的原料药,器官、液体或组织的收集,切片、混合或初始过程,起始物质进入反应过程,分离和纯化,物理过程和包装,生物技术发酵、细胞培养,主细胞库和工作细胞库的建立,工作细胞库的维护,细胞培养或发酵,分离和纯化,物理过程和包装,GMP,的管理要求增加,原料药GMP,原料药,GMP,控制范围,2025/10/16 周四,5,起始物料,构成原料药的显著片段,有确定的化学结构和特征,有可控的质量标准,起始物料决策树,原料药GMP,原料药生产控制要求总体趋势,2025/10/16 周四,6,风险可能性,控制程度,高,中,低,原料药GMP,主要内容,7,2025/10/16 周四,原料药GMP,新版,GMP,药品生产质量管理规范（,2010,年修订）（卫生部令第,79,号）,2010,年,3,月,1,日起施行,2025/10/16 周四,8,颁布,推进计划,自,2011,年,3,月,1,日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品,GMP,的要求,在,2013,年,12,月,31,日前现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产应达到新版药品,GMP,要求,在,2015,年,12,月,31,日前其他类别药品的生产均应达到新版药品,GMP,要求,原料药GMP,基本框架,2025/10/16 周四,9,原料药GMP,章节比较,2025/10/16 周四,10,章节,基本要求,原料药,生物制品,1,总则,范围,范围,2,质量管理,厂与设施房,原则,3,机构与人员,设备,人员,4,厂房与设施,物料,厂房与设备,5,设备,验证,动物房与相关事项,6,物料与产品,文件,生产管理,7,确认与验证,生产管理,质量管理,8,文件管理,不合格中间产品或原料药的处理,术语,9,生产管理,质量管理,10,质量控制与质量保证,采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求,11,委托生产与委托检验,术语,12,产品发运与召回,13,自检,14,附则,原料药GMP,GMP,、指南、,Q7A,GMP,（良好的生产操作）,指南,做什么,如何做,最低标准,业界水平、推荐做法、方向,Q7A,：人用药品注册技术要求国际协调会（,ICH,）制定。,适用于原料药,生 产过程无菌前的各种操作（包括用于临床研究的原料药）,不同点：,Q7A,：原料药起始物料开始加工时,新版,GMP,：原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致,2025/10/16 周四,11,原料药GMP,修订要点与参照体系,修订要点,强化软件全方位管理,强化无菌药品硬件管理,融入风险管理思想,参照体系,欧盟,GMP,WHO GMP,ICH Q7a,2025/10/16 周四,12,核心：安全、有效、质量,注册的工艺,注册的标准及检验方法,注册的原辅料及来源,GMP,检查是注册与上市后药品质量安全的承上启下关键环节,原料药GMP,主要章节,章节,基本要求,原料药,生物制品,1,总则,范围,范围,2,质量管理,厂与设施房,原则,3,机构与人员,设备,人员,4,厂房与设施,物料,厂房与设备,5,设备,验证,动物房与相关事项,6,物料与产品,文件,生产管理,7,确认与验证,生产管理,质量管理,8,文件管理,不合格中间产品或原料药的处理,术语,9,生产管理,质量管理,10,质量控制与质量保证,采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求,11,委托生产与委托检验,术语,12,产品发运与召回,13,自检,14,附则,2025/10/16 周四,13,原料药GMP,质量,系统,GMP,六大系统,2025/10/16 周四,14,设施、设备,物料,包装与标签,生产,实验室控制,原料药GMP,厂房、设施、设备,第四章 厂房与设施；第五章 设备,包括为保证药品生产所需的物理环境和资源所需的措施及活动,生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的建筑,设备的设计和安装、维护和维修、清洁及状态标示、仪器仪表的校准,制药用水、空气净化系统（,HVAC),IQ,OQ,PQ,建立常规的维护、维修、校验以及这些活动的维护性文件,2025/10/16 周四,15,原料药GMP,厂房与设施,厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁操作和维护,生产、生活、质量控制、辅助区合理的布局（预防污染）,足够的空间，保证设备和工序的有序布置（预防混淆和污染）,人流物流合理（预防污染）,进入人员受控（生产、仓储、质控）,空气净化，不洁净区压差不低于,10,帕，非无菌原料药精制操作,D,级,产品有热源或细菌内毒素等检验项目的，相应的微生物污染控制措施,产尘、暴露等特殊情况：负压、单独区域单独空调及其他措施,青霉素等类似产品,独立厂房设施,2025/10/16 周四,16,原料药GMP,厂房应具有的条件,生产区,合适的温湿度（基于工艺、设备，兼顾人员）,充足的照明（基于健康与安全）,合适的风处理系统（新风、回风、直排、过滤）,满足工艺需求的供水系统、排水系统（防倒灌）,防虫鼠措施,安全、废弃物处置措施,产品预定标准及用途：原料药有微生物、内毒素控制要求，防止污染的措施,无脱落、无死角、可全面清洁,减少在内部的维修,2025/10/16 周四,17,原料药GMP,厂房应具有的条件,仓储区,足够的空间，有序存放,不同状态：待验、合格、不合格、退货,/,召回,不同物料：原料、辅料、试剂、包材、中间品、成品,考虑物料存放的温湿度及光照要求,高活性、毒性、产品、印刷包材安全存放（受控）,取样区，空气洁净等级与生产要求一致,接收、发运保护；接收前必要的清洁措施,2025/10/16 周四,18,原料药GMP,厂房应具有的条件,质量控制区,通常与生产区分开,不同功能如生物检定、微生物与其他实验区分开,样品处置、留样、稳定性考察,仪器的特殊要求：静电、振动、潮湿,实验动物房,国家规定,2025/10/16 周四,19,原料药GMP,厂房应具有的条件,辅助区,休息室与其他区域分开,盥洗室、更衣室、足够的洗手设施,维修间远离生产区,2025/10/16 周四,20,原料药GMP,清洁卫生考虑,减少污染的产生,避免污染的积聚,已污染的及时有效清除,书面的清洁规程,虫鼠防治,适于清洁操作,2025/10/16 周四,21,原料药GMP,持续受控,厂房、设施、固定管道等建造,/,改造的竣工图，变更记录,建造中考虑防止泄露、破损、变形,定期维护,2025/10/16 周四,22,原料药GMP,设备,-1,设备的设计、选型、安装应符合预定的用途，便于清洁,/,消毒,/,灭菌,与物料接触表面应不具备活性、吸附性或释放物质；光洁、平整,设备运行材料不应接触正在处理的物料（润滑油、冷却加温物质）,过滤器不应释放纤维到产品中,清洁,/,消毒及维护，防止污染及故障,书面的程序（操作、维护、清洗,/,消毒等,SOP),预定的时限（清洗、效期、预维修）,相应的操作记录,关键设备,/,检验仪器应有日志,2025/10/16 周四,23,原料药GMP,设备,-2,关键仪器、衡器、仪表、及自动化，机械，电子和其他类型设备执行功能必须定期依据书面规程,校准,检查和核对,记录保存并可追溯,设备必须经过定期确认,/,验证，发生改变应重新确认,保存设备从采购的相关记录，保持受控状态,数据定期备份，保证完整性,2025/10/16 周四,24,原料药GMP,设备,-3,原料药密闭设备、管道可以安装在室外,敞口设备或打开操作时，避免污染措施（被污染,/,污染环境）,专用设备连续生产同一阶段产品，可间隔清洁（基于污染积聚可能性）,多用,/,共用设备，应评估共用合理性，更换时彻底清洁并验证,根据残留物确定清洁程序、清洁剂、可接残留限度,2025/10/16 周四,25,原料药GMP,制药用水,饮用水：,GB,，最低标准，根据用途选用,纯化水、注射用水：中国药典标准，微生物警戒线、纠偏限,输送管道、储罐材质耐腐蚀、无毒,储罐安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,制备、储存分配系统防止微生物滋生（流速、坡度、无死角、盲管、低位排空、抛光度、阀门）,注射用水,70,以上保温循环,定期清洗与消毒,定期检测制药用水，相应记录,非无菌原料药精制的工艺用水应至少符合纯化水标准,2025/10/16 周四,26,原料药GMP,物料与产品,符合,相应的,质量标准,建立书面的规程,接收,待验,取样,贮存,发放,发运,2025/10/16 周四,27,原料药GMP,接收,接收决定,订单,批准的供应商,供方报告,标签与外观检查,指定编号,/,流水号,待验状态及隔离（直至批准放行）,建立库卡，登记信息（包括建议的复验期）,2025/10/16 周四,28,原料药GMP,取样,按批次,合适并清洁的器具,检验量,+,留样量（必要时）,取样件数（规定）,取样前清洁,分点取样（通常样品不应混合，以供鉴别）,样品标签,2025/10/16 周四,29,原料药GMP,检验,内控标准（基于物料预定用途及供应商历史报告可靠性）,至少包括一项特定的鉴别试验,首次采购的最初,3,批物料全检，定期评估供应商报告的可靠性,综合评价，受权人员放行,复验,超期存放,不良条件（空气、高温、高湿、光照）,2025/10/16 周四,30,原料药GMP,发放,/,发运,先进先出,信息登记,在库温湿度定期监控记录,不易精确分批的大宗物料,合格放行后混合,合适措施避免错放、共用槽车等的可能风险（合同、协议、标示）,特殊运输要求的，运输条件应确认,2025/10/16 周四,31,原料药GMP,生产管理,生产保证,生产执行,文件记录,不合格中间品或原料药的处理,2025/10/16 周四,32,原料药GMP,生产保证,制定并审核相关文件，保证生产有序进行,产品工艺规程、生产操作规程、与生产相关的,SOP,确定关键工艺步骤、工艺参数、中间控制,对关键设备及洁净区的验证,保证厂房、设施、设备良好的运行状态,保证生产区的卫生要求,人员上岗前培训和继续培训,进入生产区人员的控制,2025/10/16 周四,33,原料药GMP,生产操作,按批准的规程（,MFSOPBPR),组织生产、制定产品中控要求,工艺参数、操作时限的控制、关键称量及操作应复核,明确批次划分与有效期确定,混合,物料平衡检查,防止污染与交叉污染,人流物流、状态标示、清场清洁,定期检查防止污染与交叉污染的措施并评估其适应性和有效性,偏差报告与调查,2025/10/16 周四,34,原料药GMP,文件记录,生产记录真实、及时、完整,审核批生产记录，并递交质量部门,其他相关记录审核与归档,执行生产操作相关验证，填写验证报告,制定产品、中间品、物料的贮存要求,2025/10/16 周四,35,原料药GMP,不合格中间品或原料药的处理,返工,重复既定生产工艺中的步骤,重新加工,采用非既定工艺中的步骤,可以进行同步验证建立规程,杂质分布比较；稳定性考察,物料和溶剂回收,产品,/,中间品：批准的规程，符合预定的标准，完整可追溯的记录,溶剂：记录、符合预定用途的质量标准、相关杂质检测,2025/10/16 周四,36,原料药GMP,质量体系,确保内部质量管理程序及标准整体符合,GMP,要求，包括但,不限于,质量管理部门的职责,文件管理,确认与验证（方案、报告）,质量控制与质量保证,变更控制、偏差、,CAPA,物料、产品批放行,年度回顾,供应商审计,持续稳定性考察,自检,委托生产,/,检验,2025/10/16 周四,37,原料药GMP,组织机构与人员,独立的质量管理机构,质量保证、质量控制,书面的规程及职责，确保质量管理部门参与所有与质量相关的活动，执行批准或拒绝的相关职能,关键人员,企业负责人,质量管理负责人：,生产管理负责人,质量受权人,2025/10/16 周四,38,企业是药品生产第一责任人,原料药GMP,组织机构与人员,足够的、有资质的人员,经验,教育,培训,培训,法规,特定操作,SOP,工作相关的,SOP,（卫生、安全等等）,技能及知识更新,2025/10/16 周四,39,GMP,三大要素中，人是主导因素,原料药GMP,文件管理,文件分类,2025/10/16 周四,40,类别,描述,政策,规定和阐述公司的质量政策的文件。如质量手册，工厂主文件，工作职责说明书等,程序,质量标准，标准操作规程（,SOP,），工艺规程，主批记录母版（,MP&CRs,）等,记录,各种记录，报告，批生产和控制记录（,BP&CRs,）等。也包括验证方案和报告,原料药GMP,文件管理,明确文件生命周期的管理，文件的生命周期包括,文件的起草修订，文件的审核，文件的批准,文件的培训，生效，发放,文件的使用,文件的失效,文件的存档,文件的定期回顾,生产、检验记录,尽可能,自动打印,2025/10/16 周四,41,受控,原料药GMP,记录存档周期,确认与验证、稳定性考察等的记录与报告应长期保存,其他记录至少保存至药品有效期后一年,Q7A,有更严格的标准,2025/10/16 周四,42,原料药GMP,确认与验证,厂房、设施、设备、检验仪器,生产工艺、操作规程（如清洁规程）、分析方法,方案、报告及其批准,验证状态的维持,2025/10/16 周四,43,SIA,评估,原料药GMP,验证文件,2025/10/16 周四,44,原料药GMP,验证类型,2025/10/16 周四,45,原料药GMP,验证管理模型,2025/10/16 周四,46,新设备,再确认,现有设备,原料药GMP,URS,S,Specific,明确性，每个需求应该具有具体的标准,M,Measurable,衡量性，每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是否满足用户需求,A,Achievable,可实现性，每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。,R,Relevant,实际性，每个需求的测试结果可以重复测得,T,Time-based,时限性，完成目标时间可实现,2025/10/16 周四,47,原料药GMP,DQ,审核或检查设计图纸、说明书等设计文件,评估是否满足,URS,、预想的功能、法规等的要求,形成方案、记录、图纸批准，并归档,适于,新设施,复杂的系统,新工艺,设备,/,设施改造,2025/10/16 周四,48,原料药GMP,IQ,包括（但不一定局限于）两个部分,到货验收：依据,URS,、采购合同、设计图纸等文件，对设备、配件、软件功能等进行检查、认可和接收，验收不仅包括硬件的表观检查（材质、校验报告、型号数据、完整性等）、必要的测试等，也要包括对供应商所提供的文件（图纸、校验报告、合格证书、材质报告、说明书等）等软件的检查，所有检查和认可均应形成记录,安装效果检查：依据安装图纸、,URS,、预想的要求、施工规范等，对安装的效果进行检查认可，如：安装位置、方向、牢固程度等。所有检查和认可均应形成记录,2025/10/16 周四,49,原料药GMP,PQ,单体或整体的测试或检查，通常通过模拟物料试车来完成,表观运行状态检查：空载条件下，电机、仪器通电后启动并运转,基于工艺设备的理解的检查：操作时系统的功能、调试设备的机械操作范围，测试所有系统的传感器、开关、控制装置、以及逻辑电路和安全监控,操作限度上下限的条件是否满足：有时包括,“,最差情况,”,的条件。如反应釜的搅拌死体积是否符合预先设定的数值、温度计监测的死体积是否符合预先设定的数值、自动控制系统是否按设置的条件执行等,核实所有移动装置拥有正确的功能与操作范围、核实所有开关、按纽、与控制装置功能正确、核实设备的标准操作程序已经具备、系统,/,设备的操作模式描述、所有事故诊断与互锁的描述、输入,/,输出部分应该要分别测试等,2025/10/16 周四,50,原料药GMP,PQ,对于某些设备，,OQ,即为验证的终点,“试运行”：有经确认的代替品或者模拟产品时,同步确认：,API,合成生产中更多与实验批生产同步进行，采用实验批生产获得的数据，评价设备或系统是否符合预想的要求,2025/10/16 周四,51,原料药GMP,工艺验证,证明生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途和注册要求的产品,确定的工艺,确定的产品关键质量属性,确定的关键关键工艺参数及其控制范围,设施、设备、仪器及分析方法已确认、校验,人员已培训,完善的取样及监控计划,当影响产品质量的主要因素,发生变更时，应进行确认或验证。必要时，还应经药品监督管理部门批准,2025/10/16 周四,52,不等于工艺优化,原料药GMP,纠正及预防措施,2025/10/16 周四,54,已有的质量风险,潜在的质量风险,从错误中学习,建立知识，减少可变性，持续改进产品质量,原料药GMP,变更控制,原辅包、质量标准、检验方法、生产工艺、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、计算机软件的改变，可能影响产品质量,所有变更应按书面规程执行，由质量管理部门批准,变更分类：评估对产品质量潜在影响程度，必要时经药监部门批准,使用,/,发现部门：申请变更,相关方：评估与审核，制定实施计划与措施、组织实施,质量管理部门：审核与批准，跟踪评估,影响药品质量的主要因素变更：至少对最初,3,批产品评估，必要时进行稳定性考察,2025/10/16 周四,55,原料药GMP,偏差管理,偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等,所有偏差均应向质量管理部门报告,偏差报告：任何人,偏差分类：评估对产品质量潜在影响影响程度,偏差调查与纠正,微小偏差：部门，必要时质量部门参与,重大偏差：质量部门参与,偏差记录、报告归档,2025/10/16 周四,56,原料药GMP,产品质量回顾分析,目的,确认工艺稳定可靠，原辅料、成品现行质量标准适用性,发现不良趋势，在严重后果发生前进行风险评估与消除,确定产品及工艺持续改进的方向,2025/10/16 周四,57,回顾项目,原辅料变更,稳定性考察的结果及不良趋势,关键中控及产品检验结果,退货、投诉、召回,OOS,批次及调查,工艺或设备相关的纠正措施执行效果,重大偏差调查及,CAPA,措施的有效性,新批准和有变更的，应当完成的工作情况,生产工艺或检验方法的变更,相关设施、设备的确认状态,已批准的注册或备案的变更,委托生产、委托检验技术合同履行情况,原料药GMP,自检,有计划的、定期对,GMP,各个方面进行全面检查,保证人员独立工作,形成自检记录及报告，对发现的问题提出纠正及预防措施,报告高层管理人员，获得支持,管理体系及产品质量持续改进,2025/10/16 周四,58,原料药GMP,供应商的评估和批准,供应商评估、否决，批准合格供应商名单：质量管理部门重要职责,建立书面规程：明确供应商的资质、选择、质量评估方式、标准、批准程序,评估：,基于书面资料（资质、标准、报告、样品等）,历史供货质量回顾,现场审计：关键物料、大宗物料,质量保证及质量控制体系,生产条件与生产管理,2025/10/16 周四,59,原料药GMP,质量控制,产品质量,质量标准,杂质：一般与起始物料和生产工艺有关,(,生物制品：,Q6B),建立原料药的杂质档案：已知的、未知的、限度、分析行为表现，定期与以往数据比较,设施、仪器,人员：经检验操作相关的实践培训，考核合格,药典、标准图谱、操作规程等工具书,文件：标准、操作规程（方法、仪器）、相关记录等,2025/10/16 周四,60,原料药GMP,质量控制,分析方法验证,新方法,检验方法变更,法定标准未收载的方法,法规规定需验证的方法,不需验证的方法应进行确认,数据保存,纸质数据,电子数据，备份并保证可读取,以便于趋势分析的方法统计或保存（检验数据、环境监测、水质监测）,2025/10/16 周四,61,原料药GMP,质量控制,书面的取样规程,经授权的人员,方法、器具及处理、样品量、取样规则,分样、余样的处理,注意事项,贮存条件,留样观察与记录,成品每批留样，市售包装，,2,倍全检,原料，至少满足鉴别要求（起始物料应满足含量及杂质检验）,2025/10/16 周四,62,原料药GMP,质量控制,试剂、试液、培养基、检定菌,可靠的供应商，必要时应评估,建立记录及充分的标示：标明并可追溯收、存、用的状态,特殊情况下，对试剂鉴别或检验,配制的培养基应进行适用性检查,标准品、对照品、工作标准品,标准品可溯源文件记录,无法从法定部门获得时，制备、检验、批准、贮存的操作规程及记录,工作标准品：用法定标准品对照品标化，定期复标；有效期；记录归档,2025/10/16 周四,63,原料药GMP,持续稳定性考察,已上市药品，在有效期内质量变化,正常批量生产的最初三批产品，进一步确认有效期,变更、重大偏差、重新加工等有潜在质量风险批次,上市包装或模拟包装,重点关注项目：含量、杂质、性状,书面的计划、方案、报告,2025/10/16 周四,64,原料药GMP,风险管理,在产品生命周期中对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用科学的知识及经验评估，采用前瞻或回购的方式,制定书面的规程，,融入执行层次,变更控制,偏差管理,CAPA,验证、,SIACIA,质量回顾,2025/10/16 周四,65,原料药GMP,委托加工与委托检验,明确的合同,界定各方责任,技术条框,对药品质量有潜在影响的所有方面进行有效的交流,对受托方资质确认、审计及定期评估,委托合同应备案,2025/10/16 周四,66,原料药GMP,讨论？,67,原料药GMP,