微生物与洁净作业知识.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,*,第一部分 微生物知识,第一章 微生物概论,一、什么是微生物,微生物（,microorganism,microbe,）是一些肉眼看不见的微小生物的总称。包括属于原核类的细菌、放线菌、支原体、立克次氏体、衣原体和蓝细菌（过去称蓝藻或蓝绿藻），属于真核类的真菌（酵母菌和霉菌）、原生动物和显微藻类，以及属于非细胞类的病毒、类病毒和朊病毒等。,微生物千姿百态，有些是腐败性的，即引起食品气味和组织结构发生不良变化。当然有些微生物是有益的，它们可用来生产如奶酪，面包，泡菜，啤酒和葡萄酒。微生物非常小，必须通过显微镜放大约,1000,倍才能看到。比如中等大小的细菌，,1000,个叠加在一起只有句号那么大。,1,二、微生物的分类,根据微生物有无细胞基本结构、分化程度、化学组成等特点，可分为三大类。,1.,非细胞型微生物,无细胞结构，无产生能量的酶系统，由单一核酸（,DNA/RNA,）和蛋白质衣壳组成，必须在活细胞内增殖。病毒属于此类微生物。,2.,原核细胞型微生物,细胞核分化程度低，只有,DNA,盘绕而成的拟核，无核仁和核膜。这类微生物包括细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体和放线菌。,3.,真核细胞型微生物,细胞核的分化程度高，有核膜、核仁和染色体，能进行有丝分裂。如真菌、藻类等。,2,三、微生物的作用及危害,1.,微生物的作用,绝大多数微生物对人和动物是有益的，已广泛应用于农业、食品、医药、酿造、化工、制革、石油等行业，发挥了越来越重要的作用。例如与我们日常生活密切相关的如酸奶、酒类、抗生素、疫苗等。,2.,微生物的危害,微生物中也有一部分能引起人及动、植物发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原微生物。如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰质炎、病毒性肝炎等），均是由病原微生物引起的。,从药品生产的卫生学而言，微生物对药品的原料、生产环境和成品的污染是造成生产失败、成品不合格的重要因素。,3,2.,细菌的特殊结构,特殊结构是指某些细菌具有的结构，包括荚膜、鞭毛、菌毛和芽孢，其中芽孢抵抗力最强，灭菌就以杀灭芽孢为依据。,什么是芽孢？,某些细菌在一定的环境条件下，胞质脱水浓缩，菌体内部形成一个圆形或椭圆形小体积称芽孢。,芽孢的特点：芽孢是细菌的休眠状态，无繁殖能力。芽孢不直接引起疾病；当环境适宜时，芽孢又能发育成细菌的繁殖体，大量繁殖而致病；一个细菌只能形成一个芽孢，一个芽孢只能形成一个繁殖体；芽孢抵抗力极强在自然界克存活几年甚至几十年，灭菌以杀灭芽孢为依据；根据芽孢的大小、形态、和在菌体内的位置，可鉴别细菌。,6,3.,细菌的繁殖,二分裂繁殖是细菌最普遍、最主要的繁殖方式。其繁殖速度很快，大多数细菌约,2030,分钟繁殖一代，少数细菌繁殖速度较慢，需,18,小时才可繁殖一代。,细菌的繁殖条件：丰富的营养物质：包括水分、无机盐类、蛋白胨、糖及生长因子；合适的酸碱度：大多数致病菌最适,pH7.2-7.6,；恰当的温度,:,大多数致病菌最适生长温度,37,；足够的气体：主要是氧气和二氧化碳。,7,细菌细胞分裂的电镜超薄切片图,杆菌二分裂过程模式图,8,二、,真菌,真菌是一类有细胞壁，无叶绿素，以寄生或腐生方式生存，少数为单细胞，多数为多细胞，能进行无性或有性繁殖的一类真核细胞型微生物。,真菌包括单细胞与多细胞两类。单细胞真菌呈圆形或卵圆形，称为酵母菌；多细胞真菌由菌丝和孢子组成，并交织成团，称丝状菌或霉菌。,真菌生长的最适的温度为,22,28,，最适的,pH,值为,4.0,6.0,。其繁殖能力强，但生长速度比细菌慢，常需,1-4,周才形成菌落。真菌对热的抵抗力不强，一般加热,60,70 1,小时即被杀死，但对干燥、日光、紫外线和一些化学消毒剂有抵抗力，对,2.5,碘酒、,10,甲醛则较敏感。,9,三、,病毒,病毒属非细胞型微生物，在自然界分布非常广泛，可在人、动物、植物、真菌和细菌中寄居并引起感染。病毒是体积最小、结构最简单的微生物，它仅有一种核酸（,DNA,或,RNA,）作其遗传物质。病毒必须在宿主活细胞内寄生，依靠细胞提供的能量、营养物质及生物大分子合成机制，完成病毒的复制过程。,病毒与人类的关系极为密切，人类的传染病约,75,是由病毒引起的。有些病毒传染性强，可引起世界大流行（如流感、艾滋病等）。,10,理化因素对病毒的影响,（,1,）物理因素,温度 多数病毒耐冷不耐热。在干冰温度（,-70,）和液氮温度（,-196,）下，病毒感染性可保持数月甚至数年。在,50,60 30,分钟，,100,几秒钟即可灭活。,pH,多数病毒在,pH5,9,范围内稳定，强酸或强碱条件下可被灭活。,射线,X,射线、,射线和紫外线都能灭活病毒。,（,2,）化学因素,主要有化学消毒剂、抗生素及中草药等。除强酸、强碱消毒剂外，酚类、氧化剂、卤素类、醇类等对病毒均有灭活作用。,11,第三章 微生物的营养,一、微生物的营养要求,微生物生长繁殖所需的营养物质主要有水、碳源、氮源、无机盐和生长因子等。,1.,水,水是各种生物细胞必需的，是良好的溶剂，微生物的新陈代谢过程中的一切生化反应都离不开水的作用。,2.,碳源,碳源是合成菌体成分的原料，也是微生物获取能量的主要来源。整体上看来，微生物可以利用的碳源范围极广，分为有机碳源和无机碳源两大类。凡必须利用有机碳源的微生物就是异养微生物，凡能利用无机碳源的微生物就是自养微生物。糖类是最广泛利用的碳源。,12,3.,氮源,氮源主要是供给合成菌体结构的原料，很少作为能源利用。与碳源相似，微生物作为一个整体来说，能利用的氮源种类十分广泛。某些微生物（如固氮菌）能利用空气中分子态的氮或利用无机氮化物如铵盐、硝酸盐合成有机氮化物。,4.,无机盐类,无机盐主要可为微生物提供除碳、氮以外的各种重要元素。微生物需要的无机盐类很多，主要有,P,、,S,、,K,、,Na,、,Ca,、,Mg,、,Fe,等，其主要功能为构成菌体成分；调节渗透压；作为某些酶的成分，并能激活酶的活性等。,5.,生长因子,有些微生物虽然供给它适合的碳源氮源和无机盐类，仍不能生长，还要供给一定量的所谓“生长因子”。其种类很多，主要是,B,族维生素的化合物等。生长因子可以从酵母浸出液、血液或血清中获得。,13,第四章 微生物的生长和繁殖,一、微生物的生长和繁殖,微生物在适宜的环境条件下，不断地吸收营养物质，并按照自己的代谢方式进行代谢活动，如果同化作用大于异化作用，则细胞质的量不断增加，体积得以加大，于是表现为生长。简单地说，生长就是有机体的细胞组分与结构在量方面的增加。,单细胞微生物如细菌，生长往往伴随着细胞数目的增加。当细胞增长到一定程度时，就以二分裂方式，形成两个基本相似的子细胞，子细胞又重复以上过程。在单细胞微生物中，由于细胞分裂而引起的个体数目的增加，称为繁殖。在一般情况下，当环境条件适合，生长与繁殖始终是交替进行的。从生长到繁殖是一个由量变到质变的过程，这个过程就是发育。,微生物处于一定的物理、化学条件下，生长发育正常，繁殖速率也高；如果某一或某些环境条件发生改变，并超出了微生物可以适应的范围时，就会对机体产生抑制乃至杀灭作用。,14,二、细菌纯培养的群体生长规律,(1),延迟期：少量细菌接种到新鲜培养基后，一般不立即进行繁殖，生长速度近于零。因此在开始一段时间，细菌数几乎保持不变，甚至稍有减少。这段时间被称为延迟期，又称为迟缓期、调整期或滞留适应期。处于延迟期细菌细胞的特点是分裂迟缓、代谢活跃。延迟期的长短与菌种、种龄、接种量和培养基成分有关。,(2),对数期：对数期又称指数期。这一阶段突出特点是细菌数以几何级数增加，代时稳定，细菌数目的增加与原生质总量的增加，与菌液混浊度的增加均呈正相关性。,(3),稳定期：又称恒定期或最高生长期。处于稳定期的微生物，新增殖的细胞数与老细胞的死亡数几乎相等，整个培养物中二者处于动态平衡，此时生长速度又逐渐趋向零。稳定期的细胞内开始积累贮藏物，如肝糖、异染颗粒、脂肪粒等，大多数芽孢细菌也在此阶段形成芽孢。如果为了获得大量菌体，就应在此阶段收获，因这时细胞总数最高；这一时期也是发酵过程积累代谢产物的重要阶段，某些放线菌抗生素的大量形成也在此时期。,(4),衰亡期：稳定期后如再继续培养，细菌死亡率逐渐增加，以致死亡数大大超过新生数，群体中活菌数目急剧下降，出现了“负生长”，此阶段叫衰亡期。,15,第五章 热 原,一,、什么是热原？,热原：指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌和病毒也能产生热原。,热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为“内毒素,=,热原,=,脂多糖”。,16,二、热原的基本性质,1,、耐热性 在通常的灭菌条件下，热原往往不能被破坏，一般采用,180,，,3-4h;250,30-45min,或,650,，,1min,可彻底破坏热原。,2,、滤过性 热原直径约为,1-5um,，可通过一般滤器，甚至是微孔滤膜，孔径小于,1nm,的超滤膜可除去绝大部分甚至全部热原。,3,、水溶性 热原可溶于水。,4,、不挥发性 热原具有不挥发性，但可溶于水蒸气所夹带的雾滴而带入蒸馏水中，因此，蒸馏水器上附有隔沫装置。,5,、被吸附性 热原可以被活性炭，离子交换树脂，石棉滤板等吸附。,6,、其他 热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏。,17,三,、,污染热原的途径,1,、从溶媒中带入 溶媒常是注射剂中污染热原的主要途径。通常蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮放时间过长，均易导致注射用水含有热原。,2,、从原辅料中带入 有些原料本身容易滋生微生物，如果贮存时间过长或包装损坏，均易污染热原。,3,、从容器、用具、管道与设备中带入 配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，使用前清洗不彻底或灭菌不完全，均可污染热原。,4,、制备过程中污染 环境的洁净级别达不到规定要求、或操作时间过长、灭菌不及时或灭菌不彻底、包装不严密等，都可能使注射剂污染热原。,5,、从输液器中带入 有时输液本生不含热原，但还是发生热原反应，一般就是由于输液用具污染热原而发生的热原反应。,18,四、除去热原的方法,1,、高温法 耐热器具洁净后用,250,干热灭菌,30min,以上可以破坏热原。,2,、酸碱法 玻璃器具可采用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理破坏热原。,3,、吸附法 活性炭具有较强的吸附热原作用，同时兼有脱色助滤作用。应选用针用规格活性炭，常用量为,0.1%-0.5%,。此外，活性炭与白陶土合用也可除去热原。,4,、离子交换法 热原分子含有带负电荷的磷酸根与羧酸根，强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热原。,5,、凝胶滤过法 用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶滤过可除去热原。,6,、反渗透法 选用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透可除去热原。,7,、超滤法,3.015nm,的超滤膜能除去热原。,19,第六章 消毒与灭菌,下列术语常用于表示物理或化学方法对微生物的杀灭程度。,消毒,：杀死物体上病原微生物的方法,并不一定能杀死含细菌的芽胞。消毒所用的试剂称为消毒剂。,灭菌,：杀灭物体上所有微生物的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。,抑菌,：抑制体内或体外细菌的生长繁殖。常用的抑菌剂为各种抗生素，可抑制细菌的繁殖。,防腐,：防止或抑制体外细菌生长繁殖的方法，细菌一般不死亡。同一种化学药品在高浓度时为消毒剂，低浓度时常为防腐剂。,消毒与灭菌的方法一般可分为物理学方法和化学方法两大类。,20,一、物理消毒灭菌法,用于消毒灭菌的物理因素有热力、辐射、过滤等。,1.,热力灭菌法,热力灭菌法分干热灭菌和湿热灭菌两大类，相同温度下，后者的灭菌效力比前者大。,高温对细菌具有明显的致死作用，因此最常用于消毒与灭菌。多数无芽孢的细菌经,55,60,作用,30,60,分钟后死亡。经,80,湿热,5,10,分钟可杀死所有细菌繁殖体、真菌和酵母菌。细菌芽孢对高温有很强的抵抗力，例如炭疽芽孢杆菌的芽孢，耐受,5,15,分钟的煮沸，而肉毒梭菌的芽孢则需煮沸,3,5,小时才死亡。如：葡萄糖注射液为,121,、,12min,、,F,O,值,12,，氯化钠注射液为,121,、,15min,、,F,O,值,15,，治疗性品种为,121,、,10min,、,F,O,值,10,。,21,2.,辐射灭菌法,（,1,）紫外线 作用于,DNA,，使细菌,DNA,的复制和转录受到干扰，导致细菌变异或死亡。波长在,265-266nm,杀菌效果最强，主要用于室内空气和工作台面的消毒。,（,2,）电离辐射 对各种细菌均有致死作用。常用于大量一次性医用塑料制品的消毒和食品的消毒。,（,3,）微波 是一种波长为,1mm,1m,的电磁波，可穿透玻璃、塑料薄膜及陶瓷等物质，但不能穿透金属表面。多用于检验室用品、无菌室的用具的消毒。,3.,滤过除菌法,用物理阻留的方法将液体或空气中的细菌除去,以达到除菌目的。滤菌器含有微细小孔,0.22,微米,只允许液体或气体通过,而大于孔径的细菌等颗粒不能通过。,适用范围：血清、毒素、抗生素以及空气等的除菌。,22,二,.,化学消毒灭菌法,许多化学药物能影响微生物的化学组成、物理结构和生理活性，从而发挥防腐、消毒及灭菌的作用。,洁净室,(,区,),应定期消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。,影响消毒剂作用效果的因素：消毒剂的性质、浓度及作用时间；细菌的种类和生活状态；环境因素，如有机物的含量、温度、湿度及酸碱度等。,23,常用消毒剂的种类和用途,类别,作用机制,常用种类,用途,酚类,蛋白变性，细胞膜损伤,石炭酸,地面、器具表面、皮肤消毒,醇类,蛋白变性,乙醇,皮肤、体温计消毒,氧化剂,氧化、蛋白沉淀,高锰酸钾,皮肤、尿道、蔬菜、水果消毒,重金属盐,氧化、蛋白酶变性,红汞、硫柳汞,皮肤、粘膜、小创伤消毒,氧化剂,氧化、蛋白沉淀,过氧乙酸、碘酒,塑料、玻璃器材、皮肤消毒,表面活性剂,蛋白变性，细胞膜损伤,新洁而灭,手术洗手、浸泡手术器械,24,第二部分 洁净作业知识,25,一、洁净室,1.1,、洁净室的含义：,洁净室是需要对尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），该房间（区域）的建造结构、装备及使用不仅能够截留粒子而且会尽可能地减少粒子向该房间（区域）介入，并且，可根据需要对该房间（区域）的温度、湿度以及压差等参数进行控制。,1.2,、,洁净室对药品生产的意义：,药品，特别是静脉注射的药品，必须确保不受微生物的污染。悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入洁净室的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难以保证；药品生产过程中产生的各种粉尘必须除去，以防止药物的交叉污染和污染大气环境。药品生产中也会产生有害、高温、高湿的气体，需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节控制空气至合适的温度和湿度，不仅是为生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证的需要。,26,洁净度级别,尘粒最大允许数（粒,/m,）,微生物最大允许数,0.5m,5m,浮游菌（,cfu/m,3,）,沉降菌（,cfu/,皿）,100,级,35000,0,5,1,10000,级,350000,2000,100,3,100000,级,3500000,20000,500,10,300000,级,10500000,60000,1000,15,1.3,、洁净室（区）空气洁净度级别,1.3.1 1998,版,GMP,对药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为,100,级、,10000,级、,100000,级、,300000,级四个级别，具体划分详见下表：,27,1.3.2,2010,版,GMP,对药品生产洁净室（区）的空气洁净度划 分为,A,级、,B,级、,C,级、,D,级四个级别，具体划分详见下表：,洁净度级别,悬浮粒子最大允许数,/,立方米,静态,动态,0.5m,5.0m,0.5m,5.0m,A,级,3520,20,3520,20,B,级,3520,29,352000,2900,C,级,352000,2900,3520000,29000,D,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,28,洁净度级别,浮游菌,cfu/m,3,沉降菌,(,90mm),cfu/4h,表面微生物,接触碟,(,55mm),cfu/,碟,5,指手套,cfu/,手套,A,级,1,1,1,1,B,级,10,5,5,5,C,级,100,50,25,D,级,200,100,50,微生物监测的动态标准,29,1.4,、洁净室（区）的送风量和换气次数,1.4.1,1998,版,GMP,送风量计算：,单向流（层流）洁净室送风量,=,洁净室断面面积,(),风速,乱流（非单向流）洁净室送风量,=,洁净室容积（,m,3,),换气次数（次,/h,）,换气次数：,10000,级洁净室换气次数,n25,次,/h,；,100000,级洁净室换气次数,n15,次,/h,；,300000,级洁净室换气次数,n12,次,/h,；,1.4.2 2010,版,GMP,送风量计算：,单向流（层流）洁净室送风量,=,洁净室断面面积,(,),风速,乱流（非单向流）洁净室送风量,=,洁净室容积（,m,3,),换气次数（次,/h,）,洁净区生产环境的空气换气次数应根据热量平衡及风量平衡计算，,并加以验证。,30,项,目,标 准 要 求,材料及装修标准,洁净室内表面应平整、光滑、无裂逢、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并耐受清洗和消毒、墙壁与地面交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,温度,温度与药品生产工艺要求相适应，无特殊要求时，温度应控制在,18,26,。,湿度,湿度与药品生产工艺要求相适应，无特殊要求时，湿度应控制在,45,65%,。,1.5,、洁净室（区）内部分参数控制要求,31,项,目,标 准 要 求,照明,主要工作室的照度宜为,300Lx,，对照度有特殊要求的生产部位要设置局部照明（例如质控室可见异物抽检）。,压,差,1998,版,GMP,空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于,5,帕，洁净室（区）与室外大气的静压差大于,10,帕，并应有指示压差的装置。,2010,版,GMP,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于,10,帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,噪声,动态测试时室内噪声级应,70dBA;,空态测试时乱流洁净室噪声级应,60dBA,，层流洁净室噪声级应,65dBA,。,洁净室（区）内部分参数控制要求,32,项,目,标 准 要 求,新风量,进入洁净室的空气必须经净化处理，洁净室内应供给的新风量，其数值应取下列风量中的最大值：,乱流洁净室总送风量的,10%,，平流洁净室总送风量的,2%,；,补偿室内排风和保持室内正压值所需的新风量；,保证室内每人每小时的新风量,40m,。,洁净区域人数,根据洁净区域空间大小与新风量，保证室内每人每小时的新风量，制定洁净区域各房间能够容纳多少人。,洁净室（区）内部分参数控制要求,33,二、污染洁净室（区）洁净度的因素。,2.1,、来自外部的污染物质。,a.,大气污染,b.,大气中的微生物,2.2,、洁净室内的污染源主要来自四个方面：,a.,作业人员；,b.,水,c.,建筑围护结构、设施的产尘，这里包括墙、顶棚、地面和一些裸露管线的产尘；,d.,设备及产品生产过程的产尘。,34,污染发生源,粒状污染物,有害气体,备注,人体,粉尘、皮屑、污垢、细菌、纤维、化妆品,体臭、,CO,2,、氨、水蒸气,吸烟,粉尘（焦油、尼古丁等）二甲基硝酸铵等,CO,、,CO,2,、,NO,、,NO,2,、甲醛、丙烯醛、碳氢化合物,在洁净室内禁止吸烟，在一般空调房间内也不宜吸烟,办公设备,纸张、家具的纤维及尘粒,臭氧、氨、溶剂挥发物（,VOC,）,2.2.1,、室内发生污染空气的主要物质，见下表：,35,污染发生源,粒状污染物,有害气体,备注,机械运转设备,转动设备磨损的粉尘、纤维、碳化油脂等,润滑油挥发物,燃烧器具,烟尘,CO,、,CO,2,、,SO,2,、,NO,2,、碳氢化合物等,建筑材料,细菌、霉菌、壁虱、石棉纤维、玻璃纤维、粉尘等,甲醛、氡气、溶剂、粘接剂中有机溶剂挥发物（,VOC,）,清洗、灭菌材料,喷射剂（氟化碳氢化合物）、杀菌剂、防霉剂、溶剂、洗涤剂的挥发物,36,2.3,、人员与室内空气污染,2.3.1,、作业人员的发尘量：,洁净室内的尘源，主要来自生产工艺设备运转发尘，产品和材料运送过程中发尘，洁净室内建筑内表面等的发尘和人员产尘。来自生产设备运转中的尘粒有的可通过局部排风装置排除；按洁净室的管理规定，产品和材料均应进行清洁，在运送过程中的发尘量与人体发尘量相比是很少的；洁净室内表面只要严格按规定进行清扫、清洁，其发尘量也可控制到很少。洁净室的尘源主要来自操作人员的发尘，即使按,“,人净程序,”,进行了人身净化，洁净室内人员产尘仍是主要污染源。,在洁净生产环境内，工作人员的发尘量多少与其穿着的洁净工作服种类、形式和洁净服的着装材质类型有关，与工作人员在洁净室内的活动、动作的幅度等因素有关。,2.3.2,、人体发菌量：,生物洁净室，包括制药工业、生物制品工厂、医院的手术室等，必须控制人体的发菌量，人体的细菌散发量与服装、人员的活动及场所等因素有关。,37,三、洁净室（区）的卫生管理要求,3.1,、人员卫生,3.1.1,、穿戴要求：,根据各生产区域的规定穿戴工作服，并遵守净化程序。,穿戴洁净工作服时，应先戴口罩后再穿洁净服，然后对着镜子检查穿戴工作服的情况，要求帽子要包盖全部头发，口罩要遮住口鼻、胡须、衣服要拉（扣）好，鞋带系好等。,在,10000,级和,100000,级（,B,级和,C,级）空气洁净度级别的洁净区工作，每班洗一次洁净服、洁净工作鞋和口罩。,更换下来的工作服应分区域堆放，装入专用容器中，标记明显。,不同洁净区域的工作服不能同时在同一洗衣机内洗涤。,洁净的工作服应存放在与使用工作服洁净度级别一致的区域内存放。,38,3.1.2,、个人卫生：,随时注意保持个人清洁卫生，做到,“,五勤,”,：勤剪指甲，勤理发剃须，勤换衣服，勤洗澡洗头、勤洗手。,工作前洗干净手，不涂抺化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。,不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西及吸烟。生产区内的饮水间要干净、整齐，对生产不造成污染。,洁净室内随时注意保持手的清洁（上塞人员、胶塞漂洗人员需戴上经清洗并消毒过的乳胶手套后操作），手或手套在消毒以后，不能接触与工作无关的物品，严禁裸手直接接触药品及与药品直接接触的物料、设备、容器表面。一旦手或乳胶手套接触到与工作无关的物品，例如工作台台面、玻璃瓶瓶身、盛装丁基胶塞或中间品的容器具表面、门锁、洁净服以及口罩等，均应对手或手套进行重新清洗与消毒后，方可继续操作。,39,3.2,、洁净室（区）环境卫生要求：,按规定清洁消毒或灭菌（设备、设施及清洁工具）；严格执行人净物净管理制度。,正确使用缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施，规范工作行为。,严格控制进入洁净区的人数。,洁净室设施设备及清洁工具要符合,GMP,要求。,严格执行人流、物流管理规定。,40,3.3,、物料卫生要求,投入生产的原辅料必须符合药用标准。,进入洁净区的物料，严格执行物净操作。,根据工艺规程选用合适的工艺用水。,与药品直接接触的压缩空气、干燥空气、惰性气体等应经净化处理，并符合要求,41,3.4,、设备卫生,生产结束，按规定清洁设备。,更换品种时，彻底清洁设备。,备品、备件定置管理，进入洁净区的备品备件从物流通道进入。,对于产尘较大的工序或设备，要采取捕尘措施。,42,3.5,、生产过程的卫生要求,各车间、工序、岗位、容器具、设施设备等均应按相 应的清洁操作规程进行清洁、消毒。,实行定置管理，保持良好的生产秩序。,设备、设施均应有卫生状态标示，关键工序应在规定的时间内完成。,按规定清场。,43,四、洁净室（区）的作业程序,4.1,、人员进出洁净室（区）的标准程序：,人员进入洁净区操作人员更衣程序（流程图）,进,出,穿（脱）一般生产区工作鞋,穿（脱）洁净工作鞋（洁净拖鞋）,脱（穿）一般生产区工作服,洗,手,穿（脱）洁净工作服,手消毒,缓冲间,脱（穿）生活鞋,脱（穿）生活服,穿（脱）一般生产区工作服,洁净区,脱（穿）一般生产区工作鞋,44,4.2,、物料进出洁净室（区）标准程序,45,4.3,意外情况处理,1,、洁净区出现设备故障，由操作人员立即报告工段长，工段长了解情况后，通知设备管理室并报告车间主任。,2,、维修工必须遵守洁净室管理制度，以及设备维修的有关规定，对设备进行维修。维修期间，操作工必须在场确保产品质量不受影响。,3,、洁净区通风系统出现故障或停电，按以下原则要求进行：,不要打开通往低洁净级区的门。,工段长立即向车间主任报告，并通知设备管理室；洁净区人员尽可能减少走动。,灌装工段的灌装操作要立即停止。,确定在,5,分钟内停电，操作人员要在原地静候。,若故障时间较长（超过,5,分钟），则人员应缓慢离开洁净室。,故障排除后若故障造成不同洁净级区间压差下跌甚至出现负压，则必须待压差正常后再运行,15,分钟，方能开始生产。,故障排除后灌装工段生产现场的药液、玻璃瓶与丁基胶塞应视情形而进行回收或销毁。,46,