血管紧张素2受体抑制剂的研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,PPT,模板下载：,PPT,素材下载：,PPT,图表下载：,PPT,教程：,Excel,教程：,PPT,课件下载：,PPT,论坛：,目录,CONTENTS,简介,Introduction,01,分布与功能,Distribution and function,02,已上市的药物,Listed drugs,05,NCE,的设计,Design of new chemical entities,06,信号转导,Signal Transduction,03,作用机制,Mechanism,04,PPT,模板下载：,PPT,素材下载：,PPT,图表下载：,PPT,教程：,Excel,教程：,PPT,课件下载：,PPT,论坛：,PART,ONE,简介,简介,3,分布与功能,目前已证实有两种特异性,Ang,受体亚型,:AT,1,受体和,AT,2,受体。,AT,1,受体,肾,脑,肝,脏,心,肾上腺,血管,刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌,刺激血管加压素及醛固酮分泌释放,刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应,刺激交感神经增加神经递质的释放,控制摄水及尿钠排泄,AT,1,受体有两个亚型,:AT,1A,受体和,AT,1B,受体,6,PART,THR EE,信号转导,信号转导,激动剂与,AT,1,受体结合,G,蛋白与受体胞内第,3,环和,C,一末端结合,磷脂酶,C(PLC),激活,（三磷酸肌醇和,DAG,形成使胞内钙释放和蛋白激酶,C,激活,),电压依赖,性钙通道开放,(,胞外钙内流,),磷脂酶,D(PLD),激活,(,磷脂酞胆碱分解,),磷,脂酶,AZ(PLAZ),激活,(,花生四烯酸释放和前列腺素合成增加,),8,PART,FOUR,作用机制,临床作用,临床作用,心脏及心血管的保护,脑血管的保护,肾脏的保护,改善动脉粥样硬化,逆转左心室肥厚,保护,血管内皮细胞,预防心房颤动,10,作用机制,作为最常用的抗高血压药物，,ARB,类药物对心脏及血管的保护机制，可能有以下三种路径。,1,、,ARB,逆转,LVH,机制,：,AAS,的生理活动,Ang,产生,心肌细胞肥大,纤维细胞增殖加速,胶原纤维,促进心肌间纤维化,左室重构,细胞外的醛固酮,纤维细胞,11,作用机制,2,、预防心房颤动的机制：,ARB,抑制,Ang,与受体结合,减少心肌有效不应期的持续缩短,保持正常的不应期频率,降低细胞内,Ca,2+,浓度,抑制超负荷，改善电重构。,12,作用机制,3,、,血管内皮细胞的保护,机制：,Ang,可抑制,内皮细胞,钙黏蛋白,(VE),、咬合蛋白、闭合蛋白及,-,连环蛋白的表达,内皮细胞,之间紧密连接减少，通透性增加,内皮细胞功能受损,激活细胞膜表面的,NAD/NADPH,的氧化酶,促进活性氧簇生成，诱导氧化应激,促使线粒体损伤,引起内皮细胞凋亡,NAD,：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,NADPH,：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷,13,作用机制,脑血管的保护机制：,过度活跃的,RAS,Ang,生成增多,激活,NADPH,，产生大量的超氧阴离子,内皮源性一氧化氮,氧化成,过氧化亚硝基,血管内皮细胞氧化应激损伤和凋亡,血管内皮结构破坏,ARB,类药物,在降低动脉压的情况下仍可增加脑血流量,减少缺血性脑血管病的发生,降低卒中的发生率,保护认知功能,抑制神经细胞凋亡,改善炎性反应,持续地抑制,Ang,14,作用机制,肾脏的保护,机制：,高血压早期即可引起肾损害，比如肾小球受损，滤过膜完整性破坏，通透性增高，白蛋白增加等。,ARB,类药物,拮抗,Ang,改善肾血流动力学,扩张出球小动脉,肾小球内压下降或改善滤过膜选择通透性,减少尿蛋白排出,少细胞因子和炎性介质的产生,改善肾小球血管重构,15,作用机制,改善动脉粥样硬化的机制,：,高水平的血管紧张素,是动脉粥样硬化患者典,型的特征之一,Ang,有效激活,Notch1,的过度表达,刺激积聚的巨噬细胞呈,M1,型转变,释放大量促炎症反应介质,诱导并加强机体炎症反应,下调抑制炎症反应的,Th2,型炎性细胞因子,激活细胞膜表面的,NAD/NADPH,的氧化酶,促进活性氧簇生成，诱导氧化应激,促使线粒体损伤,引起内皮细胞凋亡,16,PART,FIVE,已上市的药物,已上市的药物,18,某些,ARB,类药物的药代动力学及临床应用剂量,19,PART,SIX,NCE,的设计,计算机辅助药物设计,利用药物设计软件：,discovery studio,模建,AT1,受体，设计新型的化学实体,受体中的水分子,跨膜脂质,新型化学实体,模拟构建的,AT1,受体,21,计算机辅助药物设计,用趋化因子受体,CXCR4,的基因序列对人类,AT,1,受,体的基因序列进行比对，标记出有效的基因序列,用阳性对照以及新型化学实体，在新建的,AT,1,受体进行拟合，实验和估计,pK,i,值之间的拟合分数进行比较。,对新型化学实体的结构特征、有效基团的方向性以及距离进行描述。,22,计算机辅助药物设计,再考虑化学实体与受体对接的方式。蓝色部分的药效基团是以离子键与受体结合；绿色的,HAB,是以氢键结合。另外化合物的顺反异构对其与受体的结合也有影响。,上图表示阳性药在受体的对接方式。利用分子动力学模拟化合物中个基团在受体中的对接位点,23,新型化学实体的药理活性,24,构效关系讨论,结构名称,R,1,R2,R3,R4,AT,1,IC50,HPPAR,EC50,2g,Me,H,Me,c-propyl,8.2,762,2a,Me,H,Me,Et,7.6,591,2j,Et,H,Me,Et,6.8,494,2o,benzyl,H,Me,Et,5.2,90,2m,ibutyl,H,Me,ipropyl,3.5,89,2i,ibutyl,H,Me,Et,1.6,212,对,19,种新型化学实体的药理活性进行分析可得以下种结论：,1,、化合物对,AT1,受体活性的抑制与对,h-PPAR,受体活性的促进是同向的。,2,、当,R1,位连有空间位阻较大的基团时，化合物的活性较好。,3,、当,R4,位连有位阻较小的基团时，化合物的活性较好。,25,THANKS,