免疫抑制剂的临床应用培训课件.ppt

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Arial/12pt,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目录,免疫抑制剂概述,糖皮质激素,环磷酰胺,来氟米特,吗替麦考酚酸酯,他克莫司和环孢素,A,1950,1960,1970,1980,1990,2000,X,线照射,抗,T,细胞抗体,OKT3,和其他单抗,环磷酰胺,硫唑嘌呤,糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾,普乐可复,霉酚酸酯,西罗莫司,来氟米特,抗,-CD25,单克隆抗体,抗,-IFN,单克隆抗体,FK778,FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素,CTLA-4-Fc,融合蛋白,紫外线,环孢素,A,FK506,糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤,甲氨喋呤,咪唑立宾,霉酚酸酯,布喹那,环磷酰胺,X,射线,抗原活化,IL-2,response,DNA,synthase,Mitosis,抗体,:TCR,CD3/,CD4/8,CD45RB,LFA-1,ICAM-1,抗,IL-2R,细胞毒药物,IL-2R,Cytokine,synthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T,细,胞,免疫抑制剂在,T,细胞分化周期中的作用位点,常见免疫抑制剂简要分类,糖皮质激素,小分子药物,免疫亲和素结合药物,神经钙蛋白抑制剂,环孢素亲免素结合药物：环孢素，,ISA247,FKBP12,结合药物：,FK506,，缓释剂,FK506,雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司,核苷酸合成抑制剂,嘌呤合成（,IMPDH,）抑制剂：,MMF,，肠衣霉酚酸，咪唑立宾,嘧啶合成（,DHODH,）抑制剂：来氟米特，,FK778,抗代谢药物：硫唑嘌呤,鞘氨醇,-1-,磷酸受体拮抗剂：,FTY720,蛋白质药物,清除性抗体（针对,B,细胞、,T,细胞或者两者兼清除）,多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白,鼠源性抗,CD-3,抗体（莫罗单抗,CD3,）,人源化抗,CD52,抗体（阿仑单抗）,B,细胞耗竭性抗,CD-20,单克隆抗体,(,利妥昔单抗,),非清除性抗体和嵌合蛋白,人源化,/,嵌合的单克隆抗,CD25,抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）,自然粘合属性的嵌合蛋白：,CTLA-4,Ig(LEA29Y),静脉注射丙种球蛋白,非生物制剂,1.,免疫亲合素结合类,a)Calcineurin,抑制剂,:CsA,FK506,b)TOR,抑制剂,:,雷帕霉素及类似药物,2.,抑制细胞分裂,/,核酸代谢,a),非选择细胞毒药物,:Aza,CTX,b),淋巴细胞选择性,:MMF,Mizoribine,leflunomide,3.Natural Substance,a),糖皮质激素类,b),雷公藤内酯醇,(Triptolide),1.,抗体类（针对,B,细胞、,T,细胞）,a),多克隆抗淋巴细胞,:ALG,抗胸腺球蛋白,b),鼠单抗,:,抗,-CD3,（,OKT,3,）,抗,-CD4,（,OKT,4,）,抗,LFA,抗,-ICAM,c),人鼠嵌合：抗,CD20,单抗（美罗华）,抗,CD25,单抗（巴利昔单抗）,d),人源化,:,抗,-IL,2,R,chain,（,CD25,）单抗（达珠单抗），抗,CD52,抗体,（阿仑单抗）,2.,融合蛋白质,(Fusion proteins),球蛋白类,:CTLA(,细胞毒性,T,淋巴细胞相关抗原,)-4 lg;,毒素类,:IL,2,toxin,3.,细胞因子及其受体,IL,10,，,IL,4,，,TGF,，,IFN-,，,IFN-,受体,生物制剂,糖皮质激素,（,Glucocorticoid,）,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；,1935,年发现第一个糖皮质激素可的松，,1949,年应用于临床；,糖皮质激素的种类较多，且不断增多；,抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。,糖皮质激素,概 念,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,药理作用,生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；,超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。,糖,抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生,血糖升高，糖耐量下降,蛋白质,抑制合成，促进分解,皮肤变薄，伤口不易愈合,肌肉质量减少，肌萎缩,骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,对代谢的影响,脂肪,促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高,脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多,“,满月脸,”,、,“,水牛背,”,水电解质,水、钠排泄减少,钾、钙排泄增多,对代谢的影响,抑制,IL2,的合成，从而阻止,T,细胞的活化；,降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；,减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；,干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶,2,的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；,阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T,细胞,引起,T,细胞减少,T,细胞再分布至骨髓,促进,未成熟,和,活化,T,细胞凋亡,抑制,T,细胞的抗原递呈,抑制巨噬细胞合成,IL-1,抑制,MHC II,类抗原的表达,抑制,T,细胞的活化,抑制,IL-2,的合成和作用,抑制,IL-3,、,4,、,6,和干扰素,等,免疫抑制作用,B,细胞,能抑制,B,细胞的增殖；,大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；,对,B,细胞的作用相对较弱,作用机制,小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；,大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。,药代动力学,正常人体每天皮质醇分泌量约,20mg,；,由下丘脑,-,垂体轴（,HPA,）促肾上腺皮质激素（,ACTH,）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午,8,点左右血浓度最高。,内源性糖皮质激素的昼夜节律,根据半衰期不同分成短效、中效和长效；,短效：,生物半衰期,6-12h,，如可的松、氢化可的松；,中效：,生物半衰期,12-36h,，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；,长效：,生物半衰期,48-72h,，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素种类,内源性,不同种类糖皮质激素的作用特点,氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙,地塞米松,1.C6,甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。,2.,为活性药物，不需经肝脏转化；,肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。,3.,与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；,只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。,4.,与受体的亲和力最高；,糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。,5.,血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。,6.,甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；,泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时,有效血药浓度下降。,7.,根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。,8.,盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。,甲泼尼龙的作用特点,剂量,(mg),游离部分,AUC/,总剂量,AUC,血浆蛋白结合率,药物清除,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,药物清除百分比,%,时间,(,天,),泼尼松龙,甲泼尼龙,注意事项,以下情况一般不使用糖皮质激素,：,活动性消化性溃疡；,肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；,新近接受胃肠吻合术。,以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征,：,严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）,严重的骨质疏松,严重糖尿病,严重高血压,精神病,青光眼,病毒性肝炎,用药方法,口服用药,泼尼松,1mg/kg/d,（最大剂量不超过,80mg/d,）；,甲泼尼龙,0.8mg/kg/d,；,清晨一次顿服，以最大限度减少对,HPA,轴的抑制；,逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。,静脉用药,严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；,病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量,0.5-1.0g/d,3,天，必要时重复,1-2,个疗程。,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨,8,点最高，凌晨,4-5,点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（,CRH,）和促肾上腺皮质激素（,ACTH,）；,清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对,CRH,和,ACTH,分泌的影响最小；,糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。,清晨顿服的优点和理论依据,激素治疗反应的判断,激素敏感,足量泼尼松,1mg/kg/d,或甲泼尼龙,0.8mg/kg/d,治疗,8,周内连续,3,天尿蛋白,0.3g/24h,；,局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效,时间延长到,16,周。,激素抵抗,使用足量泼尼松,1mg/kg/d,或甲泼尼龙,0.8mg/kg/d,治疗,8,周无效。,激素依赖,激素治疗有效，激素减量过程中或停药后,2,周内复发，连续,2,次以上。,副作用,皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、,Cushing,外貌；,消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；,心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；,骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；,中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；,内分泌系统：类固醇性糖尿病；,免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；,眼：白内障、青光眼；,肾上腺：肾上腺皮质功能不全；,环磷酰胺,（,cyckophosphamide,，,CTX,）,概述,环磷酰胺属于,氮芥类,烷化剂；,烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。,烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合,烷化反应。,结构式,概述,20,世纪,60,年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，,70,年代用于原发性肾病综合征。,环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。,作用机制,*,环磷酰胺经肝微粒体细胞色素,P450,氧化，,生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。,*,通过与,DNA,交联阻止,DNA,链分离，抑制合成新的,DNA,；,少数与,RNA,交联而破坏细胞的转录与翻译过程；,对细胞周期,S,期作用最明显。,*,阻断淋巴母细胞生长发育，阻断,T,、,B,淋巴细胞分化，,抑制细胞和体液免疫。,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌,是环磷酰胺治疗的严重合并症。,与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。,用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，,膀胱冲洗,。,累计剂量超过,80g,。,治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每,3-6,个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。,出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。,毒副作用,骨髓抑制,呈剂量依赖性，多在静脉冲击后,7-14,天发生，以中性粒细胞抑制为主；,用药时应每,2-4,周监测血常规，,WBC,3.010,9,/L,时应调整剂量；,易发生病毒和细菌、真菌感染。,性腺抑制,40,岁以上女性累积量,5.2g,就可引起停经,/,闭经，,20-29,岁需,20.4g,。,致肿瘤及致畸作用,消化道症状,食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。,脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。,来氟米特,（,Leflunomide,）,概述,新型免疫抑制剂,嘧啶拮抗剂,属于异噁唑衍生物,用于自身免疫性疾病、免疫介导性肾脏疾病和器官移植,药物动力学,约,80%,被胃肠道吸收，与进食无关；,在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物,A771726,；,99%,以上,A771726,与血浆蛋白结合，半衰期为,11,（,4-28,）天；,排泄肾脏（,43%,）和肝脏（,48%,）；,肾衰竭患者不需调整剂量。,副作用,胃肠道反应（恶心、腹痛、腹泻）,肝损害（可逆性肝酶升高）,乙肝、丙肝血清学阳性者慎用,骨髓抑制（白细胞下降）,不使用活疫苗,妊娠和妇女禁用,药物相互作用,可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用；,利福平可增加,A771726,水平达,40%,；,与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升。,临床应用,类风湿关节炎,最初,3,天予负荷剂量,50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量,20mg/d,。,肾脏疾病,推荐剂量,20-40mg/d,。,来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗，但缺乏高质量的循证医学证据。,Double-blind,randomized,placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;,Lupus;August 2004.601-604,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,双盲、随机、安慰剂对照试验，,12,例,SLE,患者随机分为,2,组,来氟米特组：,6,例，,100mg3,天、,20mg,维持；,对照组：,6,例，安慰剂。随访时间,6,个月,狼,疮,活,动,指,数,轻度至中度疾病活动,SLE,患者，来氟米特比安慰剂治疗的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效,抗,双,链,D,N,A,MP,剂,量,蛋,白,尿,补,体,C3,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone:,a prospective multi-centre observational study;HY Wang,TG Cui,FF Hou;LupusJuly 2008,17,7638-644,来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效,一项全国前瞻性多中心观察性研究，,110,例,SLE,患者随机分为,2,组,来氟米特组：,70,例，,1mg/kg/d,起始剂量连续,3,天、,30mg/d,维持剂量，,po,；,环磷酰胺组：,40,例，,0.5g/m,2,/m,，,ivgtt,；,泼尼松,0.8mg/kg/d 4,周，逐渐减量至,10mg/d,维持剂量；随访时间,6,个月。,来氟米特组：完全缓解,21%,、部分缓解,52%,；,环磷酰胺组：完全缓解,18%,、部分缓解,55%,。,两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。,重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。,来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。,LN,吗替麦考酚酸酯,（,mycophenolate mofetil,，,MMF,）,概述,抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；,1896,年,Cosio,在青霉培养物中描述了霉酚酸；,1913,年从匍匐茎青霉菌分离出,霉酚酸,；,20,世纪,80,年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应；,1995,年美国,FDA,批准其用于器官移植。,药物动力学,在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物,MPA,；,97%,以上,MPA,与血浆蛋白结合，半衰期为,17h,；,血药浓度：,1,小时达峰值，,8-12,小时第二个峰值；,在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸,(MPAG),；,排泄肾脏（,87%,）和胆道（,6%,）。,肝肠循环,副作用,胃肠道反应最常见；,骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；,常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。,抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。,用药原则,成人推荐始用剂量为,1.5-2.0g/d,，每天分两次空腹服用。,诱导治疗期为,3,至,6,个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于,0.75g/d,。,维持治疗时间过短则停药后易复发，停用,MMF,后可继续其它免疫抑制剂维持。,肾功能损害时，,MMF,剂量减少；,慢性肾功能不全,GFR,25ml/min,，每日剂量不应超过,2g,；,MMF,不被透析清除。,药物相互作用,MMF,一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。,MMF,与,FK506,合用时会相互增高血药浓度，与,CsA,合用无此作用。,MMF,与雷帕霉素合用时可增加,MPA,浓度，增加骨髓抑制的风险。,MMF,不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。,临床应用,MMF,用于,IgA,肾病：,缓慢进展型,（病理以活动性病变为主，尿蛋白,1g/d,、肾功能损害、高血压）,快速进展型,（病理为较多新月体、重度活动性病变，肾功能急剧恶化）。,MMF,用于难治性肾病，特别是微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎。,MMF,联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的诱导缓解和维持缓解治疗，,疗效与,CTX,相当，但副作用小。,长期随访显示,MMF,改善,IgA,肾病预后,随机对照研究，,40,例患者随机分为,2,组,MMF,组：,20,例，,MMF 1.5-2.0g/d,对照组：,20,例，,ACEI/ARB,随访时间,6,年,香港,United Christian Hospital,RCT,研究,MMF,组患者未进行透析患者,生存率显著高于对照组,MMF,组患者未达肌酐翻倍、,ESRD,或死亡的比率显著高于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,IgA,长期随访显示,MMF,改善,IgA,肾病预后,MMF,组尿蛋白明显低于对照组,MMF,组尿白蛋白,/,肌酐明显低于对照组,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy.Kidney Int,2010,77:543-549,MMF,对增殖性狼疮性肾炎维持期治疗的疗效,Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis:a long-term observational prospective study.Arthritis Research&Therapy 2010,12,尿蛋白下降明显,肾功能较稳定,随访结束时,58%,达到,CR,，,73%,达到缓解，,12%,（,4/12,）缓解后出现复发,33,名 增殖性,LN,患者（,III,、,IV,、,II+IV,、,IV+V,型）,诱导期：,IV CTX,（,1g/m2.,月）联合 甲强龙（,1g/,次,.,月）治疗,5-7,月；,维持期：,MMF 2g/,天,平均治疗,29,月,(9-71,月,),LN,亲免素结合剂,（,immunophilin binding agents,）,概述,亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。,三种类型：,亲环素,环孢素,A,；,FK506,结合蛋白,FK506,、西罗莫司,/,雷帕霉素；,微小菌素。,环孢菌素是,20,世纪,70,年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌,(,多孢木霉菌,),分泌的,11,个氨基酸组成的环形肽。,他克莫司是从链霉菌属,(,筑波链霉菌,),分离出来的一种大环内酯类,免疫抑制剂。,环孢素,A,和他克莫司属钙调磷酸酶,(calcineurin,，,Cn),抑制剂。,广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免,疫性疾病。,概述,环孢素,A,（,cyclosporin,A,，,CsA,）,他克莫司,/,FK506,（,tacrolimus,）,*,CsA,结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素,A,（,CyP-A,）是,CsA,的主,要靶点。,*,FK506,结合,FK506,结合蛋白（,FKBPs,），其中可溶性蛋白（,FKBP12,）,为,FK506,在,T,细胞上的主要靶点。,*,在细胞浆中形成高亲和力的复合体,CsA/CyP-A,和,FK506/FKBP,，通过,抑制钙调磷酸酶（,calcineurin,，,Cn,）活性，而抑制促炎细胞因子,基因表达，,Ca2+,依赖的,T,细胞活化亦可被抑制。,Cn,是,T,细胞信号通路中的关键分子。,作用机制,FK506 vs CsA,*FK506,能更有效地抑制,IL-10,的产生。,*,CsA,刺激,TGF-,的产生,FK506,抑制,TGF-,的,产生。,*,FK506,免疫抑制作用是,CsA,的,100,倍。,*,FK506,具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其,作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。,吸收,药代动力学,经胃肠道吸收，吸收变异性大；,空腹时,FK506,吸收速率和程度最大，饮食降低其生物利用度，,尤其是高脂肪食物，但胆汁不会影响其吸收；,用药,1-3,小时血药浓度达峰值。,葡萄柚汁可增加,CNI,的吸收。,脂溶性,每日剂量分两次服用，最好是空腹或至少进食前,1,小时或进食后,2,小时服用达到最大吸收。,CsA,FK506,分布,在血液中，,33%-47%,于血浆、,41%-58%,于红细胞；,在血浆中，,90%,与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。,在血液中，与红细胞高度结合，全血,/,血浆浓度分布比,20:1;,在血浆中，,98.8%,与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和,-1-,酸糖蛋白）,;,半衰期：成人,8,小时。,代谢,均由肝脏代谢（细胞色素,P450-3A,），,90%,经胆汁排泄，,仅,6%/2%,经肾脏排泄，其中,0.1%/1%,以原形排出。,透析不能清除，肾功能不全及透析患者不需调整剂量，,肝功能不全者需调整剂量。,细胞色素,P450 3A,强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。,钙通道阻滞剂会增加血药浓度。,大环内酯类抗生素。,毒副作用,*肾毒性：最常见的副作用，约有,2-6,的患者因此中断治疗；,*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；,*高血压：,10,的患者出现高血压；,*高脂血症、高钾血症；,*牙龈增生、多毛和痤疮；,环孢素,A,*疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害；,*感染,:,增加细菌,/,真菌,/,病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒；,*肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。,肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）,血栓性微血管病,血管收缩（入球小动脉收缩为主）,系统性高血压,肾内血管收缩,肾小球低灌注、低滤过，,GFR,下降,慢性肾间质纤维化,与,CsA,增加,TGF-,表达有关。,FK506,对,TGF-,的表达影响小，肾毒性相对小。,血药浓度,监测全血谷浓度：,1.,全血,/,血浆中药物浓度分布为,20:1,，其全血浓度显著高于,血浆，全血标本较血浆易达到检测灵敏度要求，血浆浓度,变异性大；,2.,血药峰值浓度与药物诱导的并发症不相对应；,患者对药物吸收各有差异，给药后达峰时间不一致。,FK506,血药浓度：,5-10ng/mL,；,20ng/mL,时，肾毒性发生率大大增加；,CsA,血药浓度：,125-175ng/ml,；,用药原则,用药时监测肾功能，血肌酐值超过基线值,30,时，剂量降低,25-50%,，若仍持续高值，应停用；应用,6,月无效时也应停用；,用药时肾功能已经异常者，初始量不超过,2.5mg/kg/d,；,若肌酐值大于,200umol/L,，建议不用。,临床应用,糖皮质激素抵抗的微小病变、膜性肾病、局灶节段性肾硬化；,1.,儿童,SRNS,，,KDIGO,推荐,CNI,作为一线治疗（,1B,）,2.,成人,SR-FSGS,患者，,KDIGO,推荐,CsA,治疗，,3-5mg/kg/d,；,或,FK506,治疗，,0.1-0.2mg/kg/d,。,MN,他克莫司单药治疗膜性肾病研究,Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy:a randomized controlled trial.,Kidney International.(2007)71,多中心、前瞻性对照研究，48例肾活检证实为膜性肾病伴肾病综合征患者，,随访,30月,。,他克莫司组,：,25,例,，,起始剂量,0.05mg/kg/d，前6个月目标浓度5-10ng/ml,后调整至2-5ng/ml；,对照组,：23,例,，,保持原有,ACEI/ARB治疗,。,研究结论：,他克莫司单药治疗可以有效缓解膜性肾病，,50,岁以上老年患者缓解率为,66%,他克莫司单药治疗可以减少肾功能恶化风险，,肾脏安全性好,他克莫司停药后复发率较高,（停药后随访,18,月，近,50%,复发）,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,MN,多中心、前瞻性对照研究，,14,例难治性膜性肾病患者，经,CTX/CsA/MMF,联合激素治疗无效。,他克莫司,+,激素治疗,12,个月，起始剂量,0.05mg/kg/d,，目标浓度,5-10ng/ml,，治疗,6,个月，减量至,4-6ng/ml,，继续,6,个月。随访,12,月。,Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome:A Prospective,Multicenter Clinical Tria.,The American Journal of the Medical Sciences,，,2012,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,MN,尿蛋白定量,血白蛋白,胆固醇,甘油三酯,治疗,1,个月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；,他克莫司显著改善胆固醇和甘油三酯,42%,15%,P=0.02,P=0.01,MN,他克莫司治疗难治性膜性肾病疗效评价,他克莫司治疗,6M,的总体有效率为,85.7%,，,12M,为,78.6%,。,6M,时他克莫司平均剂量,5.4mg/d,、谷浓度,5.5ng/ml,；,12M,时他克莫司平均剂量,4.6mg/d,、谷浓度,3.8ng/ml,。,平均起效时间,28,天。,他克莫司治疗,12M,，未发现,CNI,肾毒性。,他克莫司治疗难治性,IgAN,疗效分析,IgAN,Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy.,Am J Nephrol.2012,35,312-320.,14,例难治性,IgAN,（,ACEI/ARB+,激素,/,免疫抑制剂治疗至少,6,月，尿蛋白,3.5g/d),予,TAC,（,0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d,）治疗,6-12,月，药物浓度（,5-10ng/ml,）,TAC,可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性,IgAN,钙,调,磷,酸,酶,突,触,极,蛋,白,他克莫司治疗难治性,IgAN,疗效分析,正常对照组：,钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；,TAC,治疗前：,钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；,TAC,治疗后：,钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。,谢谢！,SRNS,他克莫司与静脉,CTX,治疗儿童,SRNS,的疗效比较,SRNS,：激素抵抗肾病综合征,A new tac for childhood nephrotic syndrome.Kidney Int.2012 Nov;82(10):1049-51.,研究设计：,多中心、前瞻性、开放性随机对照试验,研究结果：,治疗,6,个月他克莫司总缓解率高达,83%,，显著高于环磷酰胺组,53%,SRNS,他克莫司与静脉,CTX,治疗儿童,SRNS,的疗效比较,两组治疗随访,6,个月的缓解率比较,他克莫司治疗获取缓解的可能性增加,4-8,倍,SRNS,他克莫司与静脉,CTX,治疗儿童,SRNS,的疗效比较,相比于环磷酰胺，他克莫司安全性更好。,27.8,LN,他克莫司联合激素治疗,型狼疮性肾炎,Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis.,Rheumatology.2008 Nov;47(11):1678-1681,回顾性对照研究：,型狼疮性肾炎,治疗,6,个月，随访,12,个月,他克莫司组,：,18,例，,Pred,TAC,（,0.1-0.2mg/kg/d,）,治疗,6,个月转为,Pred,AZA,（,1.5mg/kg/d,）,6,个月,对照组,：,19,例,，,Pred,CTX,或者,AZA 12,个月,50.0,15.8,47.4,CR PR,缓解率（）,12,周,他克莫司组,对照组,LN,目的：,比较他克莫司,(TAC),与静脉注射环磷酰胺（,IVCYC,）在治疗,LN,安全性及有效性研究,入组：,5,个,RCT,研究，,225,病人；口服激素（起始,0.6-1mg/kg.d 4-8,周，逐渐减量）,TAC,组：,0.05-0.1mg/kg.d,，血药浓度,5-15ng/ml,；,IVCYC,组：,0.5-1g/m2.,月,结果：,与,CTX,比较，他克莫司能显著增加完全缓解率、血白蛋白水平、,dsDNA,转阴率；,显著降低尿蛋白、,SLE-DAI,；副作用低于,CTX,组；,A meta-analysis of randomized controlled trials comparing tacrolimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis.Tohoku J Exp Med.2012;227(4):281-8.,他克莫司优于环磷酰胺对于治疗,LN,Meta-analysis,LN,他克莫司优于环磷酰胺对于治疗,LN,他克莫司对于血清白蛋白有效性高于,静脉注射,CTX,他克莫司对于尿蛋白有效性高于静脉注射,CTX,KDIGO,指南,-,肾小球肾炎,IgA,肾病（,IgAN,）,膜性肾病（,MN,）,微小病变肾病（,MCD,）,局灶节段肾小球硬化,(FSGS),狼疮性肾炎,(LN),抗蛋白尿及抗高血压治疗,当蛋白尿,1g/d,时，,推荐,长期使用,ACEi,或,ARB,治疗,(,1B,),当蛋白尿为,0.5-1g/d,时，,建议,ACEi,或,ARB,治疗,(,儿童：,0.5-1g/d/1.73m2)(,2D,),若可耐受，,建议,ACEi,或,ARB,逐渐加量，直至尿蛋白,1g/d,(,2C,),蛋白尿,1g/d,的,IgAN,患者，血压达标值应为,1g/d,者，血压达标值应为,50mL/min,患者接受,6,个月的激素治疗,(,2B,),IgA,肾病,KDIGO,指南推荐意见,不建议,IgAN,患者使用激素联合,CTX,或,AZA,，除非有新月体,IgAN,且肾功能迅速恶化,(,2D,),不建议,GFR20%),现象，,建议,对,CNI,血药浓度进行监测,(,未分级,),Presented by Vivekanand Jha,Postgraduate Medical Institute.INDIA,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议,对烷化剂初始治疗抵抗者使用,CNI,类药物,(,2C,),，,建议,对,CNI,类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物,(,2C,),建议,复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案,(,2D,),；,如果初始治疗使用激素,-,烷化剂,