乙肝抗病毒专题知识宣教培训课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,背景,持续、活跃的乙型肝炎病毒,(HBV),复制是慢性乙型肝炎,(CHB),疾病进展的最重要因素。,只有长期抑制,HBV,复制，才有可能防止疾病进展。,HBV,在复制过程中，在肝细胞核内形成共价闭合环状,DNA(cccDNA),并可持续存在。,核苷,(,酸,),类药物,(NAs),主要抑制,HBV,复制的逆转录环节，对,cccDNA,无直接抑制或清除作用。,IFN,是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗目前尚有争议，对失代偿期肝硬化患者,IFN,是禁忌证应寻求其他替代治疗。,CHB,患者存在特异性免疫功能障碍，而,NAs,无直接的免疫调节作用。,现有,NAs,抗病毒治疗很难彻底清除,HBV,，仅部分,HBV e,抗原,(HBeAg),阳性并伴有明显丙氨酸氨基转移酶,(ALT),升高的患者可实现,HBeAg,血清学转换，甚至,HBV,表面抗原,(HBsAg),消失或,HBsAg,血清学转换。,大部分,CHB,患者，尤其是,HBeAg,阴性,CHB,和肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗。,临床实践表明，即使按照国内外现行,CHB,管理指南或共识建议的标准停药，复发率仍较高。,Modified from Weinbaum CM,et al.MMWR Recomm Rep.2008;57(RR-8):1-20.,HBsAg Prevalence in the World,HBsAg Prevalence,8%(high),2%to 7%(intermediate),2%(low),7.18%,慢乙肝疾病进展的风险因素,年龄,40,岁,男性,纤维化程度,ALT,升高,HCC,家族史,HBV DNA,高水平,持续,HBeAg,阳性,持续,HBsAg,阳性,HBV,基因型,C,HBV,突变,(BCP,pre-S),合并,HCV/HDV,感染,合并,HIV,感染,酒精摄入量高,黄曲霉素暴露,吸烟,糖尿病,肥胖,其他因素,病毒因素,宿主因素,NA,s,长期治疗的必要性,目前国内外,CHB,指南或共识治疗目标为：最大限度地长期抑制,HBV,复制，减轻肝细胞炎症坏死和纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌,(HCC),及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,正确认识,NAs,治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，尤其具有重要意义。,乙型肝炎病毒复制循环及,NAs,作用靶点,注：,HBV,：乙型肝炎病毒；,rcDNA,：松弛型,DNA,；,cccDNA,：共价闭合环状,DNA,；,pgRNA,：前基因组,RNA;mRNA,：信使,RNA,。,现有的,NAs,只作用于,HBV,复制的,(3),、,(4),、,(5),环节，对病毒复制的其他环节无明显作用。因此，,cccDNA,可在肝细胞内持续存在并作为,HBV,的复制模板，持续产生子代,HBV,，感染其他肝细胞。,cccDNA,一旦在肝细胞核内形成，即具有高度稳定性，可持续产生子代病毒而不受细胞分裂的影响。,据数学模型推算，应用阿德福韦酯,(ADV),治疗的患者，需要,14.5,年才能完全清除其肝细胞核中的,cccDNA,。因此，尽管,NAs,治疗可有效抑制,HBV,复制，少数患者可达到,HBeAg,血清学转换或甚至,HBsAg,消失，但肝细胞核内仍存在,cccDNA,，停药后仍有可能复发。,cccDNA,、,HBeAg,和,HBsAg,的减少或清除主要依赖于宿主免疫系统的作用。,NAs,可暂时改善机体对,HBV,的免疫应答，但无直接免疫调节作用。,尽管,NAs,可有效降低肝细胞和血清中,HBV DNA,水平，但对血清中,HBeAg,和,HBsAg,水平无明显降低作用。因此，,NAs,有限疗程治疗难以达到停药后持久的免疫应答。,抗病毒治疗的适应症,从原则上讲，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说，患者血清,ALT,水平是免疫功能是否激活的标志，也是抗病毒治疗的指征之一。,我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的,一般,适应症包括：,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,（,HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml,）；,ALT2ULN,；如用于干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，血总胆红素水平,ULN -,年龄,40 40 -,疾病进展证据 有,抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，,亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y.Hepatology 2010;51:435,EASL,指南：治疗指征,对,HBeAg,阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，主要基于以下,3,点综合考虑：,1.,血清,HBV,DNA,水平,2000 IU/ml,2.,血清,ALT,水平高于,ULN,3.,肝活检,(,一旦确证，或用非创伤性指标,),评价肝病严重度,为中度或重度坏死炎症和,/,或用标准计分系统显示为中度,纤维化,符合,1,、,3,，甚至,ALT,正常，也可开始治疗,(A1),可考虑年龄、健康状况、,HCC,家庭史或肝硬化和肝外表现,EASL,指南：有明显活动性慢性乙肝患者,HBeAg,阳性和阴性患者，,ALT2XULN,，血清,HBV,DNA 20,000 IU/ml,，甚至无肝活检，也可开始治疗,(B1),肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定,非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除,肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用,NUCs,可分为三类,:L2,核苷类,(,拉米夫定,LAM,、替比夫定,LdT,和恩曲他滨,),、脱氧鸟苷类似物,(,恩替卡韦,ETV,),以及无环核苷磷酸盐化合物,(,阿德福韦酯,ADV,和替诺福韦酯,TDF,),。我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于,CHB,治疗。在美国及欧洲除上述,4,种药物外,替诺福韦酯也已被批准用于,CHB,治疗。,干扰素,可分为普通,IFN,及,Peg2IFN,我国均已批准用于,CHB,的治疗。,核苷（酸）类药物和,IFN,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素,-,2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-,2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA,SFDA,替诺福韦,Nas,与,-,治疗,CHB,的优缺点比较,ADV,的肾脏毒性需要关注代偿期患者连续应用年后肾脏毒性的发生率为，等待肝移植和移植后患者的发生率更高，每个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的，需要时可更频繁。,ETV,总体耐受性良好且耐药发生率较低，动物研 究中曾有肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实有报道治疗基线评分 的相关肝硬化患者中出现乳酸酸中毒其风险。,LAM,的安全性总体较好，但耐药发生率相对较高,曾有报道出现横纹肌溶解。,LdT,引起肌病包括横纹肌溶解 中枢及外周神经系统的安全问题和相对较高的耐药发生率是临床应用的顾虑。,TDF,最常见的不良反应主要是胃肠道反应也有报道引起低磷血症及骨代谢异常，此外在感染患者中已有肾毒性的报道因此应定期监测肾功能。,核苷酸类似物的线粒体毒性可产生全身系统性病变包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、巨红细胞症、高乳酸血症、乳酸酸中毒等 因此应定期严密监测、肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现肌病肾毒性骨质疏松神经病变胰腺炎等严重不良反 应建议及时更换其他核苷酸类似物治疗。,耐药管理,耐药是制约核苷酸类似物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生，不仅使已取得的治疗获益丧失，还有导致肝脏病变急剧恶化疾病加速进展为肝衰竭增加肝移植发生的风险使死亡风险增加。,三个概念,病毒学突破：在未更改治疗方案的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其水平较治疗中最低点上升，并在间隔个月以上的第次检测证实。生化学突破：在未更改治疗方案的情况下，基线,，且在治疗中已降至正常的患者，升至高于。病毒学反弹：在未更改治疗方案的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其载量超过治疗前水平。,病毒学突破是耐药最早的临床表现。发生病毒学突破后，以上的患者可出现生物化学突破。如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。依从性差和或病毒耐药是治疗时出现病毒学突破的主要因素。在病毒学突破前已可检测到基因型耐药和表型耐药。不是所有病毒学突破均由抗病毒耐药突变引起，必须进行确证。,目前我国尚缺乏规范、标准、统一的基因型耐药检测方法，不同的引物、不同的测序公司、不同的试剂盒，结果可能不同。因此，基因型耐药检测必须标准化、规范化，并用统一方法检测，根据患者的用药情况进行针对性的基因型耐药检测。只有用实时定量才有可能进行基因型耐药检测。,常用检测方法：产物直接测序法 产物克隆测序法 限制性片段长度多态性技术 线性探针反向杂交法。此外，还有基因芯片技术、限制性片段质谱多态性分析、焦磷酸测序法和深度测序法等。,耐药预防和治疗策略,23,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,严格掌握治疗适应证,1,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,尽量避免单药序贯治疗,5,仔细了解患者既往治疗史初始选用强效和高耐药基因屏障药物如、的单药长期治疗，加强患者对疾病的认识和,依从性教育,，避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治。,亚太地区美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的和作为治疗相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物，中国指南也指出对相关肝硬化患者只要条件允许尽可能选择高效低耐药药物治疗。考虑到肝硬化患者长期治疗的需要因此本共识推荐在条件许可的条件下建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如、的单药长期治疗。,初始治疗选择和初始联合用药,药物选择,初治患者可以用,IFN(IB),或,Peg IFN(IA),，也可用,ETV(IA),，,TDF(IA),，,ADV(IB),，,Ldt(IB),或,LAM(IB),。,也可使用胸腺肽,-(IB),。,推荐,ETV,和,TDF,为首选核苷（酸）类药物。,APASL,指南推荐意见,两种核苷酸类抗病毒药物初始联合是否获益更多研究结论不一，目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险，因此，初始联合治疗应慎重。,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程,1,年,评价疗效,（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg,阳性,CHB,HBeAg,阴性,CHB,HBeAg,阳性者至少,12,月,HBeAg,阴性者至少,18,月,监测（化学、血清学标志、,HBV DNA,）：前,3,月每月查，此后每,3,月查,疗程：完成,1,年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,完全应答最低疗程：,HBeAg,阳性,CHB,者,24,月,HBeAg,阴性,CHB,者,30,月,核苷,(,酸,),类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,何时停止口服抗病毒药,HBeAg,阳性的患者，当证实持续,12,个月出现,HBeAg,血清转换且,HBV DNA,不可测时，可以考虑停药,(IIA),。,HBeAg,阴性的患者，如果在至少间隔,6,个月的,3,次不同时间点检测不出,HBV DNA,，可以考虑停药,(IIA),。,对初始应用,LAM,，,Ldt,或,ADV,的患者，若在,3,个月时发生原发性治疗失败，或在,6,个月时应答不佳，应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药药物。,APASL,指南推荐意见,谢谢,