医学杀菌剂与抑菌剂合用的若干问题ICUPPT培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,杀菌剂与抑菌剂合用的若干问题ICU,主要内容,细菌的生长与繁殖,抗菌药物按杀菌效果的分类,传统合用理论及机制,现在合用状况及理论依据,细菌个体的生长发育,1.DNA的复制：,细菌的个体生长过程中，DNA以双向的方式进行复制。,细菌生长过程中，DNA为蛋白复制等提供模版。,生长迅速的细菌中，新产生的子细胞中已经有复制着的染色体DNA，即DNA复制与细胞分裂并非同步。,细菌个体的生长发育,2.,细胞壁的扩增,球菌的细胞壁扩增方式：在赤道板附近插入,杆菌的细胞壁扩增方式：新老细胞壁间隔分布。,细菌的分裂繁殖,菌群的生长曲线,细菌营养物质的组成,组分,所占比重,存在形式,主要功能,水,细菌重量,70-90%,结合水,参与有机物组成,游离水,溶媒，参与各种生理活动,蛋白质,固形成分,40-80%,简单蛋白,细胞结构的基本物质、酶组分，参与各种生命活动,复合蛋白,核酸,干重,3%,DNA,遗传的物质基础,RNA,参与控制蛋白质的生物合成,糖类,固形成分,10-30%,复杂组分,细菌细胞壁、荚膜等结构,游离形式,贮藏性能源,脂类,固形成分,1-7%,脂肪酸、磷脂等,各种膜成分，细胞壁成分，能源性物质,维生素,维生素,B,族,辅酶前体,2.,抗菌药物作用机制,分类方法,两者的区别在于杀菌剂处理后，细菌失去了继续繁殖和生存的能力，而抑菌剂仅仅是细菌生长繁殖被抑制（有利于体内免疫机制发挥作用）。,分类,分类,药物,作用机制,第一类,繁殖期杀菌剂,-,内酰胺类,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（,PBPs,），,药物与,PBPs,结合是不可逆的,万古霉素,抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌,RNA,的合成,第二类,静止期杀菌剂,氨基糖苷类,氨基糖苷类抗生素连接到核糖体上并抑制蛋白质的合成，这一过程是,不可逆的,多粘菌素类,影响细胞膜通透性,喹诺酮类,影响,DNA,合成，喹诺酮类药物会造成细胞双链,D NA,的破裂，产生,DNA,末端，,为不可逆,第三类,快速效抑菌剂,四环素类,天然四环素抑制蛋白质合成为,可逆性,的；而半合成四环素会导致细胞质中,-,半乳糖苷酶的流失，是,不可逆,的。,氯霉素类,克林霉素,大环内酯类,抑制,30s,、,50s,亚基，从而蛋白质的合成。药物作用是,可逆的,，进入核糖体大亚基的通道可以重新打开，肽链得以延长,第四类,慢效抑菌剂,磺胺类,抑制细菌叶酸代谢,关于分类的探讨,作用机制上讲，杀菌剂的杀菌作用多为不可逆的，而抑菌剂多为可逆的。,现在认为,MBC/MIC4,是抑菌剂，但高于,MBC,浓度时就可以明确的杀菌作用，由于药物在体内组织浓度受复杂因素影响，且与血药浓度存在差异，所以目前对杀菌剂和抑菌剂的概念提及较少。,2 0 0 7,年,Kohanski,等研究发现了杀菌性抗菌药,(,实验室定义下的,),杀菌效应的新机制，即其能刺 激革兰阳性菌和阴性菌生成高度有害的羟基自由基，导致细胞死亡。,抗菌药物联合应用的指征,病原菌未明的严重感染；,单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等；,单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；,长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；,用以减少药物毒性反应，如两性霉素,B,和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；,临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,传统观念中的联合用药,一类三类产生拮抗作用,传统观念认为：快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而繁殖期杀菌剂直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。,联合用药：,+,协同；无关或相加；相加,机制：作用于相同机制的不同环节；改变细菌细胞壁或者细胞膜的活性；抑制抗菌药物灭活酶；抑制不同的耐药菌,现在常有繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂合用的情况,CAP,：大环内酯类,+-,内酰胺类（存在不典型病原体感染可能时，门诊及需住院患者有基础疾病或者老年人、入住,ICU,）,主要是覆盖可能致病菌：不典型病原体,二者合用可以协同抗铜绿假单胞菌（,PA,）,黏附、运动作用的抑制：影响鞭毛合成（阿奇最强）,生物膜形成的抑制：增强多形中性粒细胞对,PABF,的吞噬；抑制藻酸盐生物合成途径中的二磷酸甘露糖脱氢酶活性,毒素及其他代谢产物生成的抑制,群体反应,(quorum-sensing,，,QS),的调节：自诱导物合成的抑制,小剂量红霉素的免疫调节作用,大环内酯类药物可下调持续性的肺部炎症反应,;,降低气道黏液分泌,;,抑制细菌黏附生物膜,;,减少产生活性氧,;,抑制嗜中性粒细胞的活化和加速动员中性粒细胞的凋亡,;,并且还可阻止核转录因子的活化。此外，大环内酯类药物通过细胞因子的分泌在支气管上皮细胞上发挥了持续性的抑制作用，抑制或活化激酶调节的胞外信号 还包括提高主要的免疫应答，抑制上皮细胞的细菌相互作用。,治疗幽门螺杆菌：阿莫西林,+,克拉霉素,阿莫西林,/AM,、克拉霉素,/CH,、甲硝唑,/MZ,、左氧氟沙星,/LE,、四环素,/TC,、呋喃唑酮,/FR,协同作用：,AM+MZ/LE,相加作用：,AM+CH,/FR,、,CH+MZ/FR/TC,、,MZ+LE/FR/TC,、,LE+TC,、,FR+TC,无关：,AM+TC,。,拮抗：,AM+TC,、,CH+LE,和,LE+FR,脑膜炎,青霉素与氯霉素联合使用，氯霉素可使青霉素的疗效降低，但治疗流行性脑膜炎单用青霉素疗效不好时，加用氯霉素可起到理想的效果。,流感杆菌,氨苄青霉素与氯霉素联合使用后，在体外对流感杆菌抗菌作用影响不一，氯霉索在高浓度,(5,10mg),时对氨苄青霉素无拮抗作用，在低浓度,(1,2mg),时可使氨苄青霉素杀菌作用减弱。所以在不同浓度下产生不同的效果。,现在理论,关于抗菌药是杀菌还是抑菌仅在实验室条件下有明确的定义，但是由于生长条件、细菌浓度、实验时间以及细菌浓度的不同，所得到的数据仅在某个时间、某个实验室、某种菌株是成立的。,如果感染菌对两种抗生素均敏感，则快效抑菌剂确实会降低繁殖期杀菌剂的疗效。但这并不意味着会降低治疗整体疗效。,同一种抗菌药物对于不同细菌来说，杀菌剂和抑菌剂的概念不同：,利奈唑胺为肠球菌、葡萄球菌的抑菌剂而对于大多数链球菌为杀菌剂。,现在理论,联合应用的目的为扩大抗菌谱时，可以联用。,若合并衣原体、支原体或军团菌感染时，大环内酯类与,内酰胺类联用则更有合理性。,如果对联合应用仍然有所顾虑，也可以在给药顺序上采取先使用杀菌剂再使用抑菌剂的策略。,现在理论在不断更新,感谢聆听，敬请指正！,