绿叶制药和血脂康药理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,绿叶制药,以研发为基础的特别药物公司,绿叶制药成立于,1994,年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品的研发、生产和,销售；,集团,现有,员工,4000,余人,专业研发人员,300,多名；,集团共有,50,多个产品在市场销售，其中具有自主知识产权的创新药物以及新制剂产品的销售额占,90%,以上，产品涉及抗肿瘤、心血管、骨科、消化、内分泌和中枢神经系统等领域；,集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等,地均有,生产和研发基地,1994,绿叶,制药,成立,1995,七叶皂苷产品上市,1998,成立,知识产权,部,成立国际合作部,1999,按,GMP,标准设计的新厂建成投产,成立研究开发中心,2007,收购南京康海、思科,收购北大维信,43.0%,的股份,2008,成为,国家重大新药,创,制,专项的首批课题承担,者,2009,增持北大维信股权至,69.6%,山东绿叶通过澳大利亚,TGA GMP,认证,2010,确立新时期公司发展战略,“,长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设,2000,公司被认定为国家,重点高新技术企业,、,“博士后科研工作站”,2002,与烟台大学合作成立药学院,2003,绿汀诺上市,2004,新加坡交易所主板上市,2006,收购希美纳及其市场,销售网络,2011,四川宝光药业加盟绿叶集团,集团营运中心,成立，转型营销模式，,提升专业化,推广能力,集团,研发的第一,个微,球,制剂正式向,FDA,提交,IND,申请,2012,确立,绿叶,新时期核心,价值观和经营理念,启动管理变革和创新，,提升公司运营效率,与韩国东亚合作开发糖尿病新药,血脂康完成美国,FDA,二期临床研究,2013,山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟,GMP,认证,绿叶常青学院项目启动,多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展,2014,绿叶制药在香港主板上市,（,股票代码：,02186.HK,）,一类,新药艾格列汀,进入临床,与韩美制药合作开发抗肿瘤新药,“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收,绿叶,20,年发展回眸,2014,至今,19941999,20002006,20072010,20112012,2013,至今,集团主要产品,希美纳,-,世界上唯一的肿瘤放疗增敏剂；,力扑素,-,全球第一个上市的拥有中国自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型,血脂康,-,唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药，是世界公认的血脂调节产品,;,七叶皂苷钠,系列产品的研究成果,-,曾获“国家科技进步二等奖”；,麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱,-“,国家重点新产品”,贝希（阿卡波糖胶囊）,-,是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型；,宝光牌风湿液,-1997,年被评为“中国中药名牌”；,胃力康颗粒,-,是全国独家品种、中药三类新药，国家处方专利品种。,绿叶制药是最早在国际市场（包括美国）进行临床试验的中国制药公司之一。目前海外产品线包括七个在研产品，其中，三个产品在美国,FDA,处于临床试验阶段；一个产品在美国已完成临床试验（,经,FDA,确认不需再进行任何临床试验,），进入,NDA,准备阶段,；一个产品即将进入美国临床阶段,美国市场在研产品,海外研发产品线,LY02405,LY03004,LY03003,LY03005,产品编号,一期,二期,三期,注册分类,植物药,505(b)(2),505(b)(2),505(b)(1),适应症,植物药,植物药,植物药,植物药,高脂血症,精神分裂症及躁郁症,帕金森氏病,中至重度抑郁,LY01005,IND,NDA,505(b)(2),植物药,肿瘤,血脂康是什么,他汀的发现,红曲的新篇章,在,20,世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。,1979,年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出,monacolin K,。,血脂康是天然调脂药,-,利用现代生产工艺发酵而成的特制红曲,大米,曲霉科真菌,紫色红曲菌,特制红曲,从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。,水稻,全稻米,浸,-,熏蒸,-,发酵,粉碎,-,喷淋干燥,-,浓缩,血脂康胶囊,普通红曲色谱图,特制红曲色谱图,特制红曲与普通红曲的区别,250.00,200.00,2.00,0.00,n m,A U,2.00,4.00 6.00 8.00 10.00 12.00,250.00,200.00,2.00,1.00,0.00,n m,A U,2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.0 16.00,Journal of Chinese new pharm.1998,；,7,（,3,）：,213,特制红曲：,红曲菌发酵过程中能产生高含量的,HMG-CoA,还原酶抑制剂,他汀类物质。,普通红曲：,不含,HMG-CoA,还原酶抑制剂或含量较低、或不稳定，不适合于制药。,特制红曲与红曲,-,菌种区别,普通红曲：,作为一种传统药材，无法对其质量标准、有效成分进行定量和定性分析，只能用其外观性状作为评判。,特制红曲：,主要成分严格按照高效液相色谱及紫外光谱来测定的。,指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知组分含量的技术手段，并已形成相应的法规。国家药品监督管理局也大力提倡使用指纹图谱技术来提高质量标准。,特制红曲与红曲,-,质量控制,血脂康药理,血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀,10mg,LipoCol Forte,血脂康,Cholestin,实测洛伐他汀含量,(mg/,粒,),5.35 0.19,2.36 0.21,0.96 0.05,标注洛伐他汀含量,(mg/,粒,),5.7,2.5,2.4,%,误差,-6.14,-5.64,-60.1,常规剂量,每日两次,每次,1,粒（,600mg/,粒）,每日两次,每次,2,粒（,300mg/,粒）,每天两次,每次,2,粒（,600mg/,粒）,The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations,血脂康,300mg,2,bid=1200 mg/,日,含洛伐他汀,10 mg/,日,药物,剂量（,mg/d,）,LDL-C,降低（,%,）,阿托伐他汀,10,+,39,洛伐他汀,40,31,普伐他汀,40,34,辛伐他汀,20-40,35-41,瑞舒伐他汀,5-10,39-45,氟伐他汀,40-80,25-35,降脂与常规剂量中效他汀疗效相近,source:Am J Cardiol 1998;81:582587.,Am J Cardiol.2003;92:152-160.,他汀剂量加倍，降低,LDL-C,疗效在原基础上仅增,4-6%,1200mg/d,血脂康 降脂幅度与,40mg,洛伐他汀相当,从药学角度解析血脂康疗效优势来源,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,生物利用度,剂型因素,代谢因素,生物药剂学分类系统,(BCS),洛伐他汀属,BCS 2,类药物,溶解度低,(1.3ug/ml),BA 100 M,5.21,a,2.45,7.26,a,3.11,(furafylline),CYP2B6,14.96,2.49,a,3.48,5.45,a,0.48,(ticlopidine,),CYP2C9,16.87,1.85,a,2.49,a,3.93,a,0.152,(sulfaphenazole),CYP2C19,9.85,1.52,a,b,2.67,a,b,1.62,a,b,2.49,(ticlopidine,),CYP2D6,50 M,3.97,a,b,5.52,a,7.26,a,0.44,(quinidine),CYP3A4,14.04,3.13,a,1.72,a,8.26,a,0.062,(ketoconazole),血脂康显著抑制,CYP3A4,活性,LipoCol Forte,LipoCol Forte with gemfibrozil,LipoCol Forte,LipoCol Forte with gemfibrozil,Lovastatin,Lovastatin acid,AUC,0-12,(ng,h/mL),5.00 3.29,4.25 1.78,31.1 16.5,65.5 31.6*,AUC,0-inf,(ng,h/mL),5.68 3.48,5.04 1.86,33.1 18.2,69.7 31.7*,C,max,(ng/mL),1.53 1.45,1.21 0.67,6.79 3.78,14.31 7.43*,T,max,(h),3.08 1.17,3.00 1.37,4.85 1.14,3.73 1.20,MRT(h),4.87 1.28,5.32 1.68,6.19 1.38,5.77 1.87,T,1/2,(h),2.12 0.70,2.55 1.13,1.94 0.75,1.94 0.70,CL/F(L/h),1374.0 782.6,1372.5 763.8,218.4 108.6,99.9 48.4*,V,d,/F(L),4000.5 2599.0,4512.9 1805.5,644.3 586.2,277.6 154.8*,剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高,药物剂型：,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀为,非晶型,，溶解度及,体内溶出度更佳，从,BCS 2,类转化为,BCS 1,类,.,药物代谢：,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀,对,CYP3A4,和,P-gp,有更强的抑制作用，减少了首过消除,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀生物利用度更高,洛伐他汀原型,2,洛伐他汀酸,2,从药学角度解析血脂康疗效优势来源,生物利用度,剂型因素,代谢因素,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,血脂康含多种其他天然成分，可能协同他汀降脂疗效,血脂康,胶囊,天然,复合他汀,6mg/,粒,多种,氨基酸,1.62mg/,粒,麦角,甾醇,0.51mg/,粒,黄酮,类物质,0.135mg/,粒,有降脂活性。抑制,HMG-COA,还原酶,干扰胆固醇吸收促溶,抗炎等作用,作用广泛，,可抑制,CYP3A4,及,P-gp,活性，增加天然他汀生物利用度,有广泛的生理保护作用,调节免疫功能、抗氧化,血脂康的疗效,血脂康,FDA,期,临床研究设计,评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性,一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的,2,期临床研究,试验分组：安慰剂、,血脂康,1200 mg/,天,血脂康,2400 mg/,天,观察时点：,0,，,4,，,8,，,12,周,病 例 数：中美,患者,约,120,例,首要终点：治疗后,LDL-C,相对于基线的变化,%,次要终点：,治疗后,LDL-C 100,或,130 mg/dL,的比例,治疗后,TC,、,TG,，,Apo-B,相对于基线的变化,%,治疗后,HDL-C,Apo A-I,相对于基线的变化,%,30,FDA,期,：,血脂康治疗,4-12,周时,LDL-C,降低,28%-32%,31,*,p,0.001,与安慰组比,*,*,*,*,*,*,FDA,二期,CCSPS,Lu ZL,et al.,Am J Cardiol,.,2008;101:16891693,.,首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、,双盲、安慰剂对照、长期随访研究,中国国家九五攻关课题编号：,96-906-02-10,中国冠心病二级预防研究,C,hina,C,oronary,S,econdary,P,revention,S,tudy,血脂康具有显著的临床事件获益,CCSPS,研究设计,4870,例冠心病患者,18-70,岁,既往心梗史,TC,：,4.40,6.47mmol/l(170-250mg/dl),LDL-C:2.6,4.1mmol/l(100-157mg/dl),TG4.52mmol/L(400mg/dl),随机,1:1,血脂康,0.6g BID,安慰剂,平均随访,4.5,年,Lu ZL,et al.,Am J Cardiol,.,2008;101:16891693,.,主要终点事件：,主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡,次要目标：,心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（,PCI,）,/,冠状动脉旁路移植术（,CABG,）需求、血脂水平变化,研究目的：评估在中国心肌梗死后稳定患者，以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益。,血脂康显著降低临床终点事件风险,风险降低百分比,(%),P3 ULN),8,0.63,6,0.47,0.5818,CK(5 ULN),1,0.08,0,0.00,0.4980,CK(10 ULN),1,0.08,0,0.00,0.4980,BUN(3 ULN),91,7.17,89,6.95,0.8343,陆宗良等,.,中华老年医学杂志,.2005;24(11):805-805.,CCSPS,研究证明血脂康在老年患者长期使用的安全性,血脂康：更适合中国人的天然调脂药,简明处方信息,适应症：,高脂血症,高脂血症及动脉粥样硬化引起的冠心病、脑中风等心脑血管疾病,高脂血症相关疾病，如高血压、糖尿病、代谢综合征及脂肪肝等,用法用量：,口服，一次,2,粒，一日,2,次，早晚饭后服用，或遵医嘱,注意事项：未发现有临床意义的不良反应，极个别患者有短暂轻度胃肠不适，孕妇及哺乳期妇女慎用；长期服用应注意检查,CK,、,SGPT,本品呈弱酸性，饭后服用可减少胃肠反应，轻度胃肠反应一般无须停药,规格：每粒装,0.3g,包装：铝塑包装，每盒,12,粒或,24,粒,国药准字：,Z10950029,2016,年销售策略,血脂康在高血压人群中的应用讨论？,以血脂康为基础的联合用药是否适合推广？,血脂康在糖尿病患者中希望可以进行推广？,39,