转化医学与肿瘤个体化用药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,1,.,1,2,3,转化医学产生的背景,转化医学的概念、特点、发展概况,药物基因组学研究与,肿瘤个体化用药,2,.,3,转化医学产生的背景,科研投入与对人群健康贡献存在巨大反差,(,美国,),9/7/2025,3,.,数据表明如此大量的研究,并未明显降低肿瘤患者的死亡率,近,40,年来，美国动用,2000,多亿美元,(,全球投入的金额更大,),的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究。,获得,156,万篇研究论文，其中,80%,的研究使用的是,小鼠、果蝇和线虫,。,转化医学产生的背景,人类攻克肿瘤的道路举步维艰,4,.,转化医学产生的背景,以恶性肿瘤、心脑血管疾病和代谢性疾病为代表的,多因素致病的危险性急剧增加,随着寿命延长和生活质量提高,，慢性疾病发病率也在明显升高,9/7/2025,5,.,基础研究者与临床人员,缺乏有效的交流与合作,基础研究与临床严重脱节,转化效率不高,基础研究与临床应用的鸿沟和屏障加大,转化医学产生的背景,6,.,打破基础研究与临床应用之间的屏障,跨越鸿沟,如 何,7,.,转化医学概念的提出,Translational Medicine,1992,1996,Choi DW.,在,Science,杂志首次提出“从实验室到病床,(Bench to Bedside)”,的,概念,Geraghty J.,在,Lancet,杂志第一次提出了,“转化医学”这一新名词,（指把基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术的过程）,9/7/2025,8,.,转化医学的理念,核心是把医学生物学基础研究的最新成果快速有效地转化为,可在临床实际应用,的,理论、技术、方法和药物,美国国立卫生研究院,(NIH),的,Elias.Zerhouni,在美国医学会期刊,(JAMA),发表了一篇名为“,US Biomedical Research:Basic,Translational,and Clinical Sciences”,的文章，,指出了“转化医学”这个,新思维、新理念、新模式,2005,Translational Medicine,9/7/2025,9,.,1.,主流观点,:,将“从实验室到临床使用的应用型研究”,较强实验室研究基础，结合较多相关边缘学科技术支持,2.,延伸：将“研究结果应用到,健康保健,工作中”,医学科学普及：将成果应用到每一个体之中,转化医学概念的延伸,10,.,转化医学的特点,11,.,转化医学发展概况,美国,首先在,38,所大学建立了转化医学研究中心，,NIH,每年资助经费达,5,亿美元,英国,启动了世界上首个转化医学合作研究中心，已投入,4.5,亿英镑用于转化医学研究,欧共体,为转化医学计划投入,60,亿欧元,Science Translational Medicine,、,Journal of Translational Medicine,和,Translational Research,三本国际性专业杂志,9/7/2025,12,.,以,Translational research,或,Translational medicine,为题的论文数，,自,2003,年后，呈指数增长,From PubMed,转化医学发展概况,13,.,中国的转化医学,2007,年 第一届国际,转化医学大会,2009,年 湖南大学湘雅,转化医学研究中心,2009,年 上海交大附属上海儿童医学中心成立,儿科转化医学研究所,2010,年 北京协和医院成立转化医学中心,.,起步较晚 奋起直追,9/7/2025,14,.,中国的转化医学,计算机辅助药物设计（,CADD,）,2012,年,10,月,31,日，,四川省人民医院,成为,中国科学院的转化医学,研究医院,我院现有医院制剂品种70多个,实现药物研发的源头创新,Aurora-A/PLK1双靶点抑制剂抗肿瘤活性研究,（国家自然科学基金项目批准号81302643）,2013,年,11,月，四川省人民医院发起成立了四川省第一个,转化医学,学术团体,9/7/2025,15,.,20,世纪,50,年代，瑞典,Carlsson,用新的荧光测定方法,发现多巴胺不但是去甲肾上腺素的前体，,也是一种神经递质,，大量存在于基底核,动物实验表明,:利血平可减少兔脑中的多巴胺水平，并可诱导肌肉运动障碍。由此提出，有相似肌肉运动障碍的帕金森病可能与脑内多巴胺的缺失有关，并用,实验证明左旋多巴能增加大脑中多巴胺含量，减轻肌肉运动障碍的症状,。,临床研究证明：,帕金森病,患者脑中的多巴胺能神经元变性,导致多巴胺含量减少。,转化医学的成功案例(1),多巴胺,他们的成功取决于新技术的发明与应用，新的实验思路与设计，以及,基础与临床研究的结合。,左旋多巴治疗帕金森病,16,.,1979 年，,病理学医生Warren,在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在。,1981 年，与,消化科医生Marshall,合作，以100 例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象,进行研究,，,证明这种细菌的存在确实与胃炎相关,。,1982 年，Marshall 终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了证实这种细菌是胃炎的罪魁祸首，Marshall 冒险喝入这种细菌的培养液，结果大病一场。,Marshall 和Warren,提出幽门螺杆菌涉及胃炎和消化性溃疡的病因学,。1984 年4 月5 日，他们的成果发表在世界权威医学期刊Lancet上，这一成果,改变了世人对这些疾病的认识,转化医学的成功案例(2),从幽门螺杆菌的发现到胃病的防治同样贯穿着,“,B,to,B,”,的理念,17,.,Genomic and gene diagnosis and treatment,基因组研究及基因诊断和治疗,Phase I trial for drugs,药物,期临床试验,Pharmaco,g,enomic,s,and personalized medicine,药物基因组学与个体化医学,Biomarkers,生物标记物,Signal transducting pathway and clinical applications,信号传导通路的研究及其临床应用,Stem cell,干细胞,转化医学研究,Hot spot,18,.,药物基因组学研究 个体化治疗,转化医学为个体化治疗,提供解决之道,“,2013 中国研究型医院高峰论坛,”上,，中国工程院詹启敏院士、陈志南院士、程京院士等著名专家指出：转化医学是一个不断发展、不断完善的医学创新模式，可为恶性肿瘤、心脑血管疾病等,人类重大疾病的个体化治疗提供解决之道。,19,.,药物基因组学,(,Pharmacogenomics,),“在基因组学泡沫泛滥的时代，,唯有药物基因组学,(,在转化应用中,),将迅速获得回报,”，药物基因组学的研发成果可迅速转换为临床个体化医疗的有效手段，构成现代个体化医学转化应用中,最直接、最重要以及效益最显著,的一个方面。,Science Vol 331 18 February 2011,861862,以药物安全性为目标，主要研究基因结构多态性与药物反应之间的关系，解释由于基因差异所表现的药物不同治疗效果，最终指导个体化用药。,药物基因组学,20,.,四川省TDM和药物基因组检测示范中心,进行,20,余种药品的,TDM,，,10,余项,药物基因组检测,。,临床药师根据检测结果，结合患者情况，,制定个体化用药方案,。,临床采纳率达,95%,，治疗成功率达,98%,9/7/2025,21,.,CYP3A4,、,CYP3A5,和,MDR1,基因多态性对四川片区肾移植患者他克莫司血药浓度影响的研究,研究生：,何 霞,导 师：童 荣 生教授,专 业：临床药学,9/7/2025,22,.,结,论,基因位点,与,FK506 C/D,有无,显著相关性,基因型间,C/D,的差异,CYP3A5 6989A/G,有,GG,分别明显高于,AA,和,AG,；,AA,与,AG,型无显著差异,CYP3A4 *18B,有,CC,分别明显高于,CC,和,CT,；,CC,与,CT,间无显著差异,MDR1 C3435T,无,无,MDR1 G2677T/A,无,无,MDR1 C1236T,无,无,9/7/2025,23,.,用药建议,CYP3A5 GG,型：给予,0.1mg/kg,/d,初始剂量在术后能达到有效目标浓度范围。,CYP3A5GG-CYP3A4CC,型：给予,0.080.10mg/kg/d,快代谢型,(AA/AG),：,给予,0.10,0.15,mg/kg,初始剂量，,9/7/2025,24,.,2007年，美国FDA批准了第一个药物基因检测，要求患者在服用华法林前检测,CYP2C9和VKORC1,基因多态性,来,预测华法林的敏感性,药物基因组学,(,Pharmacogenomics,),目前为止，,130,余种药物,经美国,FDA,批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对,疗效和毒性,的指示作用,25,.,个体化治疗,是实现转化医学的终极目标,26,.,个体化治疗,是实现转化医学的终极目标,目前临床上很多疾病的药物治疗效果,已接近“天花板”,，如抗抑郁症治疗，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。,27,.,恶性肿瘤,据,WHO,统计，,2008,年全世界新增肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）人数约为,1270,万，同年死于肿瘤的患者约为,760,万人。,肿瘤学,已经成为当前医学研究中最受重视的领域。随着不断发展，标准化、规范化、,个体化治疗,的理念已日趋完善。,28,.,肿瘤个体化治疗的必要性,肿瘤,化疗敏感性差异大,基因差异,毒副反应差异大,基因差异,肿瘤治疗,治疗效果,29,.,肿瘤的部位和组织学类型,肿瘤传统的治疗模式,30,.,J clin oncol,2010;28(35):5219-5228,未来肿瘤的治疗模式,31,.,他莫昔芬,（,Tamoxifen,）,和,CYP2D6,肿瘤个体化用药举例（1）,32,.,影响药物,基因,突变位点,突变结果,用药建议,他莫昔芬,CYP2D6,*,10/*10,PM,推荐使用偏高剂量,*,1/*10,IM,推荐使用常规剂量,*,1/*1,EM,推荐使用较低剂量，防止毒副作用,他莫昔芬,（,Tamoxifen,）,和,CYP2D6,33,.,6-,巯嘌呤与,TMPT,（巯嘌呤甲基转移酶）,在临床上，巯嘌呤类药物用于治疗儿童急性淋巴性白血病、类风湿关节炎、结肠炎等，也可作为免疫抑制剂使用以防止肾移植排斥反应。,肿瘤个体化用药举例（2）,34,.,影响药物,基因,突变位点,突变结果,用药建议,巯嘌呤,TPMT,*,2/*2,*3A/*3A,*3C/*3C,酶活性极低,使用,5%-10%,剂量，疗效好，安全且节省费用,*,1/*2,*1/*3A,*1/*3C,酶活性很低,使用,10%-50%,剂量，疗效好，安全且节省费用,*,1/*1,酶活性正常,使用正常剂量,35,.,吉非替尼,2007,年上市，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,，主要用于治疗,晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),临床研究发现，仅有,10%,的非小细胞肺癌的病人对吉非替尼表现出快速而显著的疗效。,Gefitinib,肿瘤个体化用药举例（3）,36,.,EGFR,基因,18-21,号外显子编码酪氨酸激酶区,，此段基因序列发生突变后会使,EGFR,被配体激活后磷酸化程度升高,。,影响药物,基因,突变位点,突变结果,用药建议,吉非替尼,EGFR,19号,（Glu746,Ala750),高反应性,建议使用此药物,21号(,Leu,858,Arg,),高反应性,建议使用此药物,对有,EGFR,突变的非小细胞肺癌的患者疗效好,突变常见于,亚洲年轻女性，不吸烟的腺癌型,非小细胞肺癌患者,吉非替尼,吉非替尼,37,.,Her-2,与 赫赛汀（Herceptin),赫赛汀仅对,25,的,Her-2,过表达即,Her-2,阳性,的乳腺癌患者有效，而,Her-2,阴性的患者无效,肿瘤个体化用药举例（4）,38,.,肿瘤治疗面临的新挑战,单一肿瘤具有很高的异质性,继发耐药的产生,39,.,肿瘤的多药耐药,（,MDR),指对一种,药物,具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一,多药耐药是肿瘤化疗面临的重要难题,。,MRP1/ABCC1,Arg723Gln(2168GA),突变,与柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、,长春碱的耐药有关,40,.,药物基因组学对肿瘤个体化治疗的展望,通过全基因组分析,发现可能与治疗相关的,重要,SNP,特殊信号通路、,特殊靶标和重要的基因,结构改变,针对编码区的研究,影响药物反应的的其他区域,41,.,转化医学研究能否跨越障碍？,新机遇！新挑战！,42,.,43,.,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,资料仅供参考，实际情况实际分析,44,.,主要经营：,课件设计，文档制作，,网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,45,.,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,46,.,