抗菌药物PKPD研究技术指导原则(征求意见稿).doc

抗菌药物PKPD研究技术指导原则(征求意见稿)

抗菌药物药代动力学/药效学研究技术
指导原则

(讨论稿)

二〇一五年七月
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目 录

一、概述 1
(一) 抗菌药物作用特点及临床试验要求 1
(二) 抗菌药物研究意义及分类 1
(三) 给药方案中剂量选择的基本原则 2
(四) 抗菌药物研究的特点 2
(五) 抗菌药物研究策略 3
(六) 本指导原则的目的及应用范围 4
二、非临床研究 4
(一) 体外研究 4
1. 体外药效学研究 4
1.1 最低抑菌浓度 5
1.2 最低杀菌浓度 5
1.3 抗生素后效应的测定 5
1.4 时间杀菌曲线 5
2. 体外模型 6
(二) 体内研究 6
1. 感染动物研究 7
2. 感染动物研究 7
3. 感染动物研究 8
三、临床研究 8
(一) 研究 8
1. 健康人群研究 8
2. 目标适应证患者人群研究 9
2.1 经典药代动力学研究 9
2.2 群体药代动力学研究 9
2.3 生理药代动力学研究 9
3. 特殊人群研究 10
4. 其他 10
4.1 组织分布及穿透性研究 10
4.2 代谢产物活性研究 11
4.3 基因多态性研究 11
4.4 药物相互作用研究 11
(二) 研究 11
(三) 临床分析 11
1. 临床指数及靶值 12
2. 临床方案的确定 12
2.1 单点估计法 13
2.2 蒙特卡洛()模拟法 13
四、研究的应用 14
(一) 研究应用于研发决策 14
(二) 在I期临床试验中的应用 14
1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策 14
2. 指导探索性临床试验的给药方案制定 14
(二) 探索性临床试验中的应用 15
(三) 确证性临床试验中的应用 15
1. 模型的建立及应用 15
2. 分析用于制定给药方案 15
3. 特殊人群等研究 16
(四) 上市后研究 16
(五) 在制定细菌敏感性折点中的应用 17
五、研究注意事项 17
(一) 研究的缺陷及其局限性 17
1. 数据代表性及可靠性 18
2. 数据代表性及可靠性 18
3. 分析数据及其代表性 18
4. 机体免疫作用 19
5. 儿童群体的研究 19
6. 罕见病/耐药菌的研究 20
(二) 研究报告格式及要求 20
1. 格式 20
2. 数据来源 20
3. 计算方法 20
4. 验证 21
5. 结果和结论 21
6. 其他 21
六、名词解释 21
七、参考文献 22
八、起草说明部分 23
九、著者 24

抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

一、概述
(一) 抗菌药物作用特点及临床试验要求
抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。入侵机体的病原菌种类复杂，致病力不同并存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其免疫功能正常或缺陷及否可影响抗菌治疗的效果。制定有效抗菌治疗方案需保证抗菌药物在机体的感染灶中达到杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，以清除感染灶内的病原菌，达到感染治愈的目的，并遏制细菌耐药性的产生，同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。因此，在抗菌药物临床试验中，评价临床疗效的同时必须评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效。
本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的抗菌药物。
(二) 抗菌药物研究意义及分类
药物代谢动力学(，，以下简称药代动力学)研究可定量描述抗菌药物在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度以及和时间的相关性，药效学(，)研究可反映抗菌药物抑菌或杀灭病原菌活性的高低。研究可将药物浓度及时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。因此有效的抗菌治疗方案需基于和两者相结合的原则制定，缺一不可。抗菌药物研究应贯穿于抗菌药物临床评价各个阶段，以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。
根据原理可将抗菌药物分为浓度依赖性()药物和时间依赖性()药物两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果及其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。主要指数为游离(f)药物的血药峰浓度()及最低抑菌浓度( , )的比值()以及游离药物的药时曲线下面积(0-24)及的比值(0-24)。此类药物往往有较长的抗生素后效应( , )，代表药物如氨基糖苷类和喹诺酮类。时间依赖性抗菌药物的药物浓度在对病原菌的的4~5倍内，杀菌效果及浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果及药物浓度超过病原菌时间的长短有关。此类抗菌药中某些抗菌药无或有短的抗菌素后效应()，主要指数为游离的药物浓度高于的时间占给药间期的百分比(>)，代表药物如β-内酰胺类等，但某些抗菌药物具有较长的，则主要指数为0-24，代表药物如糖肽类等。
(三) 给药方案中剂量选择的基本原则
在剂量选择中，基本原则是应首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性，然后根据原理选择取得最佳的临床和微生物疗效的剂量，且能有效降低细菌耐药性。一般而言，对于浓度依赖性抗菌药可减少每日给药次数或单次给药，使和0-24值达较高水平；对于时间依赖性无的抗菌药则日剂量分多次给药或延长输注时间(静脉制剂)，使T>的时间延长；对于时间依赖性长的抗菌药，一般在日剂量相同下，减少给药次数。
(四) 抗菌药物研究的特点
基于抗菌药物作用特点，通过抗菌药物对临床分离菌的敏感性等体外药效学实验可以反映抗菌药物体内对病原菌的抑菌或杀菌活性的高低。动物感染模型如小鼠大腿感染模型或肺部感染模型, 可以同时反映给药后药物到达感染部位的能力以及药物内在的抗菌活性，对于评价人体感染的治疗效果具有很高的参考价值。由于动物和人体感染的致病菌为同一类型, 作用机制也一致，因此抗菌药物体外药效学结合动物感染等研究可清晰阐明药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌效果的动态过程，较准确地用于预测抗菌药物在人体内的杀菌和抑菌效果，有助于制定有效的抗菌治疗方案，即非临床的研究对临床研究及给药方案的制定具重要参考价值。现有动物感染模型如大腿感染、败血症、肺炎、心内膜炎、尿路感染和创伤感染模型等已用于治疗细菌性肺炎、泌尿道感染、皮肤及皮肤结构感染、复杂性腹腔感染、严重细菌感染等的抗菌药物研发中。因此抗菌药物的研究包括了非临床和临床研究两部分。
(五) 抗菌药物研究策略
在基本原理指导下，以抗菌药物体外模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典和群体药代动力学( , )研究为基础，以蒙特卡洛( ，)方法等基于模型模拟的药物研发( ，)为手段，为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定包括给药剂量和给药间期等提供支持性数据；探索抗菌药物的群体量-效关系以及调整特殊患者群体和特定患者个体给药方案；为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点( )的制定提供界值( ， )。
抗菌药物非临床研究包括：①体外药效学研究：通过该药对各类病原菌的抗菌谱和抗菌活性研究，筛选抗菌药物的目标适应证；②体外及动物研究：通过构建体外抗菌药物模型和动物感染模型如小鼠大腿感染模型、肺部感染模型等，了解该抗菌药物对目标适应证主要病原菌杀菌活力属浓度依赖性或时间依赖性，获得杀灭目标病原菌指数及预测体内疗效的体外或动物的靶值( )。
抗菌药物临床研究：
①I期临床研究：根据I期临床研究获得的健康受试者参数，结合临床前体外药效学资料，进行分析，并采用法筛选不同给药方案和预测疗效，为探索性临床研究给药方案的确定提供依据；②探索性临床研究：在目标适应证患者中开展研究，收集患者和健康受试者数据并进行模型计算得到患者参数后，结合其临床和微生物疗效进行分析，采用蒙特卡洛模拟法筛选给药方案，优选出确证性临床研究的给药方案；③确证性临床研究：继续在目标适应证患者中开展，收集I期期数据进行模型分析，然后根据大样本量的 数据进行蒙特卡洛模拟，制定不同生理和病理情况下各患者群体预期可达最佳临床和微生物疗效的给药方案，为该药申请注册上市提供支持性数据，同时对该药的药敏折点制定提供界值的参考性意见；④注册上市后，在广泛患者人群中继续开展该药一系列和相关研究，最终制定在广泛人群中各患者群体安全有效的给药方案，对特殊患者群体和特定患者个体给药方案调整提出建议；确定该药 界值, 为药敏折点制定提供支持性数据。
抗菌药物的研究不是一次研究就可以完成的，而是随着药物开发阶段的不同而逐渐完善，每一次研究获得的结果均有不同的意义和目的。
(六) 本指导原则的目的及应用范围
制定本指导原则的目的是通过抗菌药物临床评价中技术的应用，优化抗菌治疗给药方案，使抗菌药在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性。技术用于支持新药临床注册。制定符合国际规范的抗菌药物和方法，及其在各期临床研究中应用的技术指导原则，供申办者和研究者参考。提高临床试验效率，降低风险，增加临床试验的成功率，促进有价值药物尽快上市。
本指导原则适用于指导全身用药的创新抗菌药物临床试验中给药方案的确定、上市后优化及药敏折点制定等。
创新抗真菌药物等临床试验也可参照。

二、非临床研究
非临床研究目的是阐明抗菌药物的体外药效学特性，该药特性(浓度依赖性或时间依赖性)、及抗菌效果最相关的指数和达到药效终点(如抑菌或杀菌效果)时需满足的靶值(也可称之为药效学靶值)。不同抗菌药物对同一种病原菌所需的靶值不同， 同一种抗菌药物对不同病原菌所需的靶值亦不相同。由于动物感染模型确定的靶值及感染患者的靶值具有一致性，因此动物感染模型等非临床研究可指导临床试验各期给药方案的选择和药物敏感性折点的制定。
非临床研究包括体外研究和感染动物的体内研究两部分。
(一) 体外研究
1. 体外药效学研究
申报新药注册有关的微生物学研究详见《抗菌药物临床试验技术指导原则》等，此部分仅涉及研究中的主要研究参数、技术方法和要求及结果描述。
1.1 最低抑菌浓度
应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证进行受试菌株的选择，适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究。考虑到病原菌存在的区域差异以及随时间的耐药性变迁等特性，入选的受试菌应满足以下要求：
1) 代表性：选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应证菌株，并尽量体现其野生株的特点。
2) 区域性：至少有3个区域的菌株进行汇总分析。
3) 近期流行：受试菌一般应选择近2~3年的临床分离菌株，以反映流行细菌的敏感性和耐药性特点。一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离株。
应根据国际公认方法进行抗菌药对各种受试细菌的测定。测定结果描述需包括范围、50和90众数等。
1.2 最低杀菌浓度
根据抗菌药物对目标病原菌的测定结果，选择具有药效学特点的细菌进行最低杀菌浓度( , )测定。每种细菌应包含敏感及耐药菌株。测定根据国际公认方法，测定结果描述需包括范围、50、90、5050和9090等重要指标。
1.3 抗生素后效应的测定
根据抗菌药物和结果，选择符合抗生素后效应()测定要求的受试菌株，应覆盖拟定适应证的主要菌种。每种细菌应包含敏感株、有特殊耐药特征菌株以及同种细菌的质控菌株。结果描述中需包括细菌生长和杀菌或抑菌曲线图以及值。
1.4 时间杀菌曲线
时间杀菌曲线( )通常指静态杀菌曲线，是指固定一系列抗菌药物的浓度，观察药物对受试菌的杀菌活性以及杀菌速率随浓度的变化。
受试菌一般应覆盖目标适应证的主要病原菌种，每种细菌至少包含敏感株及同种细菌的质控菌株。杀菌速率可通过初始时间段菌落计数对数变化值及时间差的比值得到。结果描述需包括细菌菌落计数—时间图(即杀菌曲线图)、细菌杀菌速率—药物浓度曲线图和菌落计数—药物浓度对数量效曲线等。根据图示和反映量效关系的药效学模型(如S型模型)等，分析该抗菌药的特性属浓度依赖性抑或时间依赖性。药效学参数包括、50、γ(为系数，反映曲线陡度)和模型拟合相关系数(R2)等。
2. 体外模型
抗菌药物体外模型( )是一种借助体外装置模拟抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化(药代动力学过程)中抑制或杀灭病原菌(药效学)动态过程，描述抗菌药作用(给药过程中)下，细菌生长、死亡及时间的定量关系，也可称为体外动态杀菌模型，此可用于抗菌药物体外指数及靶值的制定及给药方案(给药剂量、给药间隔)的筛选，尤其适用于基于细菌耐药机制的抗菌药物给药方案的拟定。
抗菌药体外模型主要包括稀释模型和扩散模型，常用的扩散模型为中空纤维感染模型( ，)。
应根据抗菌药对目标病原菌体外药效学研究结果，选择临床研究拟订适应证的主要目标病原菌开展体外研究。处于非临床研究阶段的药物可采用动物数据进行体外药时曲线模拟，但此仅供参考。一般采用健康受试者或患者数据在体外模型中模拟药时曲线。
应根据体外模型中模拟抗菌药物不同给药方案下参数如、和t1/2等，结合该药对受试菌的值，建立3个指数、0-24和>及其药效学参数(细菌菌落计数变化值，Δ)的药效学模型(如S型模型)。拟合度最高者(R2越接近1越好)可代表该抗菌药的体外指数。计算当细菌菌落计数对数降低不同单位时(Δ取值-1、-2、-3) 、0-24或>的对应值。一般而言，菌落计数降低3个单位时(Δ24h取值-3)的参数值即为预期体内达到最大杀菌效果体外靶值。结果描述中需包括不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数—时间图(即杀菌曲线图)、细菌菌落计数降低值—指数(、0-24或>)图(即相关性分析图)。体外靶值平均值、标准偏差和95%可信区间。
(二) 体内研究
动物感染模型( )可较好模拟感染患者的病理生理学特点，可用于研究各种抗菌药物的不同给药方案进入感染动物体内特点、抑菌或杀菌效果(细菌菌落计数降低或动物存活率/死亡率)及治疗时间(疗程)的长短，据此获得的指数及靶值及临床试验结果有较好的一致性，对临床和微生物学疗效的预测性优于体外模型。
动物模型一般采用的感染动物为小鼠、大鼠等，常用免疫缺陷鼠大腿感染模型、免疫缺陷鼠肺炎模型，其药效判断指标明确(组织中细菌菌落计数)、重复性好和简单方便。有条件单位可同时采用微透析技术，动态测定小鼠/大鼠腿部感染组织中药物浓度，评价血液及靶组织中的特性。也可根据抗菌药自身特点及预期临床适应证，选择相应血流感染模型或尿路感染模型等其他模型。抗菌药物应同时在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠体内评价其体内活性。一般通过腹腔注射环磷酰胺的方法诱导嗜中性粒细胞减少以消除免疫状态对结果的干扰。
抗菌药物给药剂量的选择、参数的准确测定和药效学指标的设定等，对构建感染动物模型成功及否至关重要。此部分仅以涉及感染动物研究中技术方法和要求及结果进行描述。
1. 感染动物研究
动物研究内容、要求及结果分析等详见颁布的《非临床药代动力学研究技术指导原则》。抗菌药物在感染动物的参数对于解释药效学参数非常重要。测定抗菌药在动物体内不同时间点血浆(血清)浓度，计算抗菌药不同剂量、不同给药频率(单次或多次)给药后感染动物的参数。如果动物感染前使用过免疫抑制剂环磷酰胺，应研究环磷酰胺对感染动物影响，必要时研究感染动物及正常动物的差异。对于某些感染组织或部位如中枢神经系统、肺和皮肤中药物浓度明显不同于血浆/血清中的浓度，应提供该感染组织或部位中药物浓度数据和相应的参数，如、、t1/2和组织体液穿透率等。
2. 感染动物研究
以小鼠腿部感染模型为例，在免疫缺陷和正常小鼠双侧大腿注射对数生长期的细菌，设立治疗组及阳性对照组(未给予药物治疗者)，以抗菌药物不同剂量、不同给药频率感染治疗组小鼠后，测定给药后不同时间感染动物局部组织或血液中细菌菌落计数，感染动物存活率/死亡率及存活天数等药效学指标。在同一种属受试细菌中，应选用不同值的受试细菌感染动物。每次感染动物细菌接种量需基本一致。
建议进行动物体内抗菌后效应()研究，观察动物体内抗菌药物全部消除后(即测不到动物体内药物浓度的时间)细菌恢复对数生长的延迟时间，此有助于评价动物特性。一般动物体内的比体外长，此可能及体内有亚、血清因子等使细菌生长较缓慢所致。结果描述需包括感染动物体内细菌生长曲线、杀菌或抑菌曲线以及体内值。
3. 感染动物研究
定量描述抗菌药物不同给药方案下感染动物血及组织中药物浓度随时间变化以及及动物体内细菌菌落()计数变化、动物存活率或死亡率之间的关系，建立指数(、0-24和>)及其感染动物组织/体液中细菌菌落数对数差值(Δ)的药效学模型(如S型模型)，拟合度最好的指数为抗菌药的指数，受试细菌菌落计数对数降低3个单位时(Δ取值-3)的指数值为动物靶值。建立指数及动物生存率/死亡率的药效学模型，进一步确定反映治疗效果的最佳的指数及靶值。动物种属间血浆蛋白结合率(f)有所不同，建议采用感染动物模型中所用动物的f值。
感染动物模型也可用于筛选抗菌药物不同给药方案(剂量、间隔、治疗天数)下取得的微生物学疗效(感染血液/组织中细菌菌落数降低)和治疗效果(动物存活率)，优选出达到最大杀菌效果和临床疗效的给药方案，为I期临床试验方案给药剂量范围以及探索性和确证性临床试验有效剂量的选择和确定提供参考。结果描述参见体外模型部分。

三、临床研究
抗菌药物获准进入临床研究后，在制定各期的临床试验方案时，应提供研究对临床试验给药方案制定的支持性资料及数据。需在临床各期中开展研究，支持抗菌药物的有效性和安全性确切评价。
(一) 研究
1. 健康人群研究
抗菌药物在健康受试者中的药代动力学研究是研究中必不可少的部分。抗菌药物的药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》。
2. 目标适应证患者人群研究
目标适应证患者中开展研究可了解抗菌药物在目标适应证感染患者中药代动力学过程，对有效给药方案的制定尤为重要。研究方法包括经典药代动力学研究和群体药代动力学()研究等。
2.1 经典药代动力学研究
抗菌药物在目标适应症受试者中的研究设计基本同健康受试者的试验，入选的目标适应证患者需病情稳定、无并发症和少有合并用药，一般为6~12例。以临床推荐的给药方案用药，一类抗菌药物宜采用探索性或确证性临床试验中的给药方案。可单剂量给药或多剂量给药达到稳态后在一个给药间期内多点采集患者的血样，用于经典参数的计算。如果该抗菌药属非线性特征或前期的健康受试者结果显示多剂量给药后呈积蓄，有必要在感染患者中开展多种剂量给药后在不同给药间隔内采集血样，进行计算和统计分析。结果描述需包括参数同健康人群的研究。统计分析时需包括及健康人体参数比较。如果样本量足够时，需按性别、体重及年龄等分组后比较参数的差异性。
2.2 群体药代动力学研究
有必要在抗菌药物临床研究中开展群体药代动力学()研究，通过采集感染患者在抗菌药物治程中稀疏血药浓度时间点，收集患者生理(年龄、性别、体重等)、病理(肝肾功能损害和其他疾病状态等)和合并用药等影响患者体内的各种数据(固定效应因素)，建立模型，定量描述抗菌药在患者体内过程及主要影响因素，以及患者群体间存在的差异，据此制定各感染患者群体给药方案。尤其在一类抗菌新药探索性和确证性临床研究中同期开展研究，对各期给药方案的制定尤为重要。抗菌药物群体药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见《群体药代动力学研究技术指导原则》。
2.3 生理药代动力学研究
生理药代动力学模型( , )可动态反映生理参数变化对抗菌药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。鼓励有条件的申办者和研究单位在目标适应证患者的研究过程中，在人体血药浓度时间数据基础上纳入一些临床前如体外或动物数据以及人体生理参数构建模型，了解抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化的过程的同时也可了解各组织或器官内药物浓度-时间关系，较全面阐明抗菌药物在感染患者中整体的过程，尤其是患者感染组织和器官药物浓度的预测结果对抗菌药物给药方案制定，在感染部位达到有效抑菌或杀菌组织浓度具有指导意义。
3. 特殊人群研究
抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的药代动力学研究内容、要求及结果分析详见《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》和《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》。
需特别强调，抗菌药物在肝功能或肾功能损害患者的药代动力学研究不同于其他药物，伴有研究药物治疗适应证的肝、肾功能受损的感染患者不宜纳入研究，仅选择伴有肝功能或肾功能损害的志愿者开展此类研究。
对于一类抗菌新药，建议在健康受试者药代动力学研究完成后，根据其特点，尽早开展此类研究，对确证性临床研究中入排标准和给药方案的制定予以指导。
尽管在抗菌药物的探索性和确证性临床研究中开展了研究，但受限于入排标准，因此不可能纳入重度肝肾功能减退患者，因此尚需单独开展此类特殊群体的研究。
鼓励申办者和研究单位开展特殊人群相关研究，以便全面了解特殊人群生理和病理状态对抗菌新药(尤其是一类抗菌药物)在靶组织器官参数的影响。
4. 其他
要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临床药理学过程需要进行以下相关研究：
4.1 组织分布及穿透性研究
抗菌药物入血后，及血浆蛋白呈可逆性结合，游离抗菌药物才能到达感染部位发挥抑菌或杀菌作用。因此必须测定该药的蛋白结合率(f)。采用游离抗菌药物浓度进行相关分析。目前常用血浆蛋白结合率研究方法有平衡透析法、超滤法和分配平衡法等。
人体的组织体液穿透性研究较为困难，可采用支气管肺泡灌洗方法研究抗菌药物在支气管及肺组织体液中的穿透性；可同时收集受试者血及脑脊液的样本并测定其浓度，评价抗菌药物在血脑屏障的穿透性。
4.2 代谢产物活性研究
抗菌药物在体内通过肝脏代谢后，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。如果在健康受试者研究中，发现代谢产物暴露量()占母药暴露量() 20%以上时，需对该代谢产物进行体外药效学研究，包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌50、90和范围等，从而了解代谢物的抗菌谱和抗菌活性。此项研究需在该抗菌药确证性临床试验开始前完成。尤其当代谢产物参数个体间差异较大，半衰期较长时需关注其是否有抗菌活性。
4.3 基因多态性研究
在体外试验或动物试验中发现抗菌药物代谢酶活性具有多态性时，建议在健康受试者的研究中验证，可以针对具有遗传缺陷的药物代谢酶的基因型选择健康受试者个体进行研究。同样，建议开展患者中的研究，以评价药物的血药浓度及临床疗效和不良反应之间的关系。确定目标适应证患者的治疗窗的大小。
4.4 药物相互作用研究
抗菌药物相互作用研究内容、要求及结果分析等详见《药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则》。
(二) 研究
抗菌药物临床药效学研究包括：探索性和确证性临床试验中，抗菌药物在目标适应证患者的临床疗效和微生物疗效；临床试验结束后，临床分离菌按照公认的标准方法完成试验药、对照药和其他相关抗菌药的测定结果，此反映了该试验药对临床目标病原菌等临床致病菌的抗菌活性，及临床和微生物疗效直接相关。结果分析应包括50、90、范围及分布等。
抗菌药物临床和微生物疗效的指标和判断标准参见《抗菌药物临床试验技术指导原则》。
(三) 临床分析
动物或体外研究研究不能完全和准确反映患者临床和微生物学疗效，只能视为临床研究替代方法。因此在获得了临床阶段的和数据后，应进行随后的临床分析，包括临床靶值的制定和临床各期给药方案的制定，其技术方法、要求及结果描述如下。
1. 临床指数及靶值
抗菌药物在感染患者中的研究，建立了模型，并采用贝叶斯反馈法()得到感染患者个体参数，结合该患者自身感染病原菌值，计算该患者的指数值(、0-24或>)，并及该患者临床疗效(治愈或失败)、微生物学疗效(病原菌清除或未清除)或综合疗效(临床和微生物综合)建立药效学模型(如回归模型)，据此可从临床角度确定该药属浓度依赖或时间依赖，同时确定临床靶值。一般而言，临床治愈率、细菌清除率或综合疗效有效率达到90%时的值即为体内达到最大杀菌效果临床靶值。结果描述需包括临床治愈率、细菌清除率或综合疗效率及指数(、0-24和>)相关性图。临床靶值平均值、标准偏差和95%可信区间等。
根据临床靶值筛选和优化抗菌药物给药方案最具临床意义。在一些抗菌药物临床研究中，由于细菌培养阳性率不高，患者同时获和数据较为困难；临床研究中分离得到的细菌种类和数量缺乏代表性等因素，导致值和其疗效间的定量关系较难建立，不易获得临床靶值，建议用动物靶值或体外药效学靶值进行抗菌药物分析和给药方案的筛选。
2. 临床方案的确定
建议采用蒙特卡洛()模拟法筛选方案，以靶值为目标，比较抗菌药物不同给药方案(给药剂量、间隔及给药方式)所得指数达到靶值的概率，从而确定临床给药方案。由于临床靶值在I期临床研究、探索性临床研究，甚至是确证性临床研究中很难获得，建议前期采用非临床研究制定的动物或体外靶值或参考同类药物的靶值予以假设。蒙特卡洛()模拟法计算的前提是必须有靶值，由于不可能对目标适应证所有的病原菌进行研究，建议采用单点估计法进行不同临床给药方案间的比较。
2.1 单点估计法
参数来自健康受试者或患者(经典或研究中获得)，参数来自非临床体外药效学研究中结果(50和90)，或来自于探索性和确证性临床研究中分离自患者致病菌的结果(50和90)，后者更具临床参考价值。如果某些细菌株数少于10株，无法计算50和90值，则无需进行单点估计法分析。单点估计法计算抗菌药物不同给药方案下指数、0-24或>数值，其中指50和90，评价抗菌药物不同给药方案下对不同菌种的不同细菌的值的大小，综合分析后筛选出临床最佳的给药方案。
该研究方法缺陷：和数据均为单点估计值，未考虑参数个体间和个体内变异以及细菌分布情况。
2.2 蒙特卡洛()模拟法
蒙特卡洛()模拟法指根据健康受试者或患者(经典或研究中获得)参数平均值及变异值产生模拟数据(建议模拟仿真5000次及以上，此能反映人体的变化和分布特征)，根据参数也产生模拟数据[参数通常为非临床前体外药效学研究中结果(分布)，或来自于探索性和确证性临床研究中分离自患者致病菌的结果(分布)]，根据该药属浓度依赖或时间依赖特点，计算、0-24或>，以非临床或临床靶值为目标，计算抗菌药物不同给药方案对某一细菌指数达到该靶值的累积响应百分率( ，)，以及不同水平下对某一细菌指数达到该靶值的达标概率( ，)。一般而言，抗菌药物给药方案对某一细菌值高于90%时，提示该给药方案对该细菌具有最大杀菌效果，为最佳方案；对某一细菌在某一值下高于90%时，提示该给药方案对不高于该值的细菌具有最大杀菌效果。该值也是抗菌药物对该细菌的界值( )。根据和 结果：①确定达到最佳临床和细菌学疗效时抗菌药物的给药方案，包括给药剂量、间隔、疗程和给药方式(间断或连续静脉输注)；②抗菌药物对各目标病原菌最大杀菌效果，供临床制定目标适应证所覆盖目标病原菌种类参考；③界值的确定，为抗菌药物对目标病原菌药敏折点的制定提供依据。
该研究方法缺陷：必须有靶值，但临床试验前期较难获得，参照同类药物相关靶值予以分析，可能对给药方案评价造成偏倚。因此建议将上述两种分析方法结合进行抗菌药物不同给药方案评价。

四、研究的应用
(一) 研究应用于研发决策
目前已经有一些手段，可以通过非临床研究结果预测人体参数，如体外模型、种属间比放()、基于生理模型的药代动力学()研究等，并且有成功的案例。研究单位可以充分利用这些手段，结合非临床研究获得靶值，预测人体中可能的有效剂量，分析候选抗菌化合物的开发价值，以决定是否继续研发。
(二) 在I期临床试验中的应用
1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策
根据I期临床研究健康受试者在不同给药剂量下抗菌药物单剂或多剂给药后数据，结合非临床体外药效学的结果，以动物或体外靶值(也可参考同类药的靶值)作为临床剂量选择的参考依据，采用单点计算法或方法计算在人体达到同样靶值时的临床用药剂量。如果I期临床耐受性试验结果显示，达到该剂量时受试者可能存在耐受性问题，则意味着该候选抗菌药物进入探索性临床研究阶段存在风险，申办者需要慎重决策进一步研究。
2. 指导探索性临床试验的给药方案制定
I期临床研究结果结合体外药效学结果的分析结果显示该预测临床给药方案在健康受试者中耐受，安全性良好时，该预测临床给药方案可供探索性临床试验给药方案的制定参考。
抗菌新药I期临床研究报告中，需报告分析方法和结果，并对探索性临床研究中目标适应证和给药方案包括给药剂量、间隔及给药方式等提出建议。
(二) 探索性临床试验中的应用
抗菌药物探索性临床试验(期)中，建议同时开展目标适应证患者经典研究(密集全程采样点)和研究，具体研究方法等参见前述的“目标适应证患者人群的研究”部分。根据I期临床试验的结果，制定患者的及采样点，需兼顾患者的吸收、分布、代谢和消除各相，同时需考虑临床可操作性。
探索性临床试验为剂量探索，入组的病例数有限，因此临床试验结束后，较难建立模型进行分析。建议申办方或研究者根据患者经典数据，结合非临床体外数据，采用单点估计法或方法进行分析并筛选给药方案。建议将该研究结果及I期临床研究结果进行比较，并分析及患者临床疗效和微生物疗效的相关性。
抗菌新药探索性临床试验报告中，需附患者经典研究结果、分析方法和结果，并对确证性临床试验给药方案的制定予以推荐。
(三) 确证性临床试验中的应用
在确证性临床试验研究设计中，应根据已有感染患者的经典研究提供的患者特征，对探索性临床试验中采样点进行相应调整，尽可能及患者实验室检查采血点一致，提高患者的依从性。
1. 模型的建立及应用
抗菌新药确证性临床试验完成后，需将该药在健康受试者和感染患者全程研究和研究中所有血药浓度数据及其临床和实验室检查数据整合，构建数据集，建立模型并予以验证，定量分析影响该药在人体内参数的协变量，通过贝叶斯反馈并按协变量分层后统计分析，比较各感染患者群体(如不同年龄、性别、体重或不同肝、肾功能情况等)参数，阐明患者处于不同生理和病理情况下，该抗菌药物确证性临床给药方案在人体内药物暴露量或药物消除等特性是否发生变化，以及是否需要对各患者人群给药方案予以调整。
2. 分析用于制定给药方案
抗菌新药确证性临床试验结束后，测定抗菌新药对患者临床分离株的，测定方法及要求参见前述“临床研究”中“研究部分”。根据前述的“临床分析”方法获得临床靶值后，采用方法制定该抗菌新药在目标适应证患者中，基于该药对目标病原菌不同水平，以及不同生理和不同病理状态下或合并用药下，各患者群体达到最大杀菌效果的有效给药方案。此研究结果可用于注册上市临床给药方案的制定；药品说明书可列出有关健康受试者及目标适应证特征的描述，以及目标病原菌的界值。
如果临床试验结果显示临床无效病例数少，或目标病原菌分离率低，无法建立指数及临床疗效或微生物疗效的定量关系，导致无法获得临床靶值时，建议利用非临床动物或体外靶值，采用方法进行给药方案的筛选及评价。此阶段不得参考同类药物靶值进行相关的临床分析。
抗菌新药确证性临床试验报告中，需附及分析计划书和报告，报告中需全面描述、分析方法和结果，并对申请注册上市临床给药方案的制定予以推荐。
3. 特殊人群等研究
抗菌新药申请注册的临床试验通常有较严格的入排标准，在研究中无法入组一些特殊人群受试者，对一些中度、重度肝肾功能减退者的特性尚不了解，因而无法对此类特殊人群进行给药方案的调整。建议申办者依据I期临床试验健康人体特点，及探索性临床试验已初步确定有效临床给药方案，在确证性临床试验中，同期开展抗菌新药在特殊人群如肝功能和/或肾功能、基因多态性、部分药物间的相互作用等研究，并通过分析制定此类特殊患者人群等给药方案。这些临床研究报告附在确证性临床试验报告中，并载入药品说明书。
(四) 上市后研究
在大样本注册上市后临床试验中，应继续开展抗菌药物和等相关研究。临床研究入选标准中，在排除禁忌症患者外，建议扩大入组适应证患者人群多样性，如入选高龄患者和合并用药者等，在常规实验室检查时随行采集血样，提高受试患者的依从性，并在大样本人群中观察药物浓度及其临床和微生物疗效的相关性。临床试验结束后，建议将上市前后所有人体血药浓度数据及临床和实验室数据合并，进行及 分析，提出抗菌药物对主要目标细菌的靶值；确认该抗菌药物给药方案是否为最佳给药方案；对老年患者或合并用药情况下给药方案的调整提出建议；完善药品说明书。
确证性临床试验中尚未完成的特殊人群、基因多态性、药物间的相互作用等研究必须在上市后临床研究中完成，研究结果载入药品说明书中。
注册上市后，申办者至少完成一项该抗菌新药在目标适应证患者中组织体液分布及穿透性研究，如该药目标适应证患者为下呼吸道感染患者，需提供患者应用临床推荐给药方案后在下呼吸道组织和体液中的药物浓度和穿透率，并通过感染部位分析，对临床推荐给药方案进行评价
(五) 在制定细菌敏感性折点中的应用
抗菌药物对目标病原菌药敏折点由流行病学界值( ，)、界值和临床界值三部分研究结果综合评估后制定。
根据抗菌药物临床研究中及研究结果制定界值，供药敏折点制定时参考。
因抗菌药物I期临床试验和探索性临床试验尚处于剂量探索性阶段，并且及研究受试者例数有限，一般在确证性临床试验中进行界值的研究。根据I期、探索性和确证性临床试验等相关数据建立的模型获得数据，结合非临床和临床试验中目标病原菌值及其分布，以临床靶值作为取得最佳临床疗效和微生物疗效靶标，采用方法计算在临床推荐给药方案下，抗菌药物对目标病原菌不同水平下的，以≥90%时的值作为界值。如果无法获得临床靶值，首选采用动物靶值，其次为体外靶值，此仅为初步的折点。应在上市后临床研究中，通过及进一步研究获得临床靶值，据此制定的界值更能反映抗菌药物在临床推荐的给药方案下其临床和微生物疗效的结局，对药敏折点的制定更具有价值。

五、研究注意事项
(一) 研究的缺陷及其局限性
抗菌药物研究对给药方案的制定、优化和药敏折点制定等具有重要意义，但也存在着一定的缺陷和局限性。
1. 数据代表性及可靠性
抗菌新药注册上市前的数据来自于健康人体和感染患者，样本量有限，且变异小，此可能导致注册上市前研究结果的群体代表性不够。
研究者在采用人体给药后不同时间下药物浓度值及蛋白结合率等数据计算参数时，必须确保该类数据的完整性、规范性和一致性，确保计算方法和过程准确无误，确保生物样品分析测试结果能够准确反映其体内的变化过程，详细地分析和评估多种影响因素对分析测试结果带来的干扰，最终确认数据的代表性和准确性。否则，基于该结果的所有分析均无意义。
2. 数据代表性及可靠性
由于受感染患者临床分离株的数量、质量以及病原菌地区分布影响，指标具有复杂性，且细菌耐药性变迁等进一步增加数据的不确定性，从而对分析及临床推荐给药方案的确定带来一定影响。建议增加非临床前数据，尤其是临床研究中数据的积累，此可降低不确定性。
3. 分析数据及其代表性
一般而言，感染组织中分析结果及临床疗效结果相关性最好，但多数情况下难以获得组织数据，通常以人体循环数据来代替组织数据。考虑到细菌性感染常发生在细胞外液，抗菌药在细胞外液的游离浓度一般及血液循环中的游离浓度具一致性，因而用抗菌药物在血浆的参数反映其在感染病灶组织中的暴露量和维持时间是可行的。但有时该假设不成立，组织浓度和血浆浓度会存在显著差异，如肺部组织、中枢神经(脑脊液)和皮肤组织等，抗菌药物在组织和体液中的浓度可能显著高于或低于血浆浓度。此外，对于主要经过胆道、肾脏排泄的药物，其在胆汁或尿液的浓度也可能明显超过血浆浓度，在此种情况下，以体循环中的参数代替组织中特性显然不恰当，需根据组织的参数对给药方案进行评价。因此建议申办方在抗菌药物临床试验中，尽早开展抗菌药物组织分布及穿透性研究，为体