嗜血细胞综合征.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,噬血细胞综合征,嗜血细胞综合征,第1页,概述,噬血细胞综合症（,hemophagocytic syndrome，HPS,）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等汇报,是一个多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功效紊乱巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不一样疾病，其特征是发烧，肝脾肿大，全血细胞降低。,流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者死亡率约为45。,嗜血细胞综合征,第2页,病因分类,原发性和继发性,原发性HPS，或称家族性HPS，为,常染色体隐性遗传病,，其发病和病情加剧常与,感染,相关；,继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药品（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺点等，故一旦HPS诊疗确定，应,严格探究潜在疾患,。感染相关HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引发HPS恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。,嗜血细胞综合征,第3页,发病机制,HPS能够看作,细胞因子病（cytokinedisease），或巨噬细胞激活综合征,。作为免疫应答反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过分分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生诱导因子（PIF）激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplasticsyndrome）。,高细胞因子血症作为,血细胞降低和器官衰竭中间机制。,CD,4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生因子（PIF）为HPS始动原因。IFN和TNF-引发,骨髓造血抑制,，IFN-、TNF和IL-1造成发烧、肝功效异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体（sIL-2R）过分增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应“阻断因子”造成,继发性免疫缺点,状态。,当前认为HPS患者血细胞降低有各种原因参加：噬血细胞增多，加速血细胞破坏；血清中存在造血祖细胞增殖抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性降低，归因于抑制性单核因子和淋巴因子产生，诸如-干扰素、,肿瘤坏死因子,（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子产生。,嗜血细胞综合征,第4页,临床表现,家族性噬血细胞综合征,发病年纪普通早期发病，70发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其发病年纪相同。症状、体征多样，,早期多为发烧、肝、脾肿大，有有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。,发烧连续，亦可自行退热；肝脾肿大显著，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高热；约有二分之一病人有淋巴结肿大，有有巨大淋巴结。中枢神经系统症状普通在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染判别。,继发性噬血细胞综合征,感染相关性噬血细胞综合征,（IAHS）：严重感染引发强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺点者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引发HPS。其临床表现除有HPS共同表现（如前所述）外，还有感染证据。骨髓检验有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。,肿瘤相关性噬血细胞综合征,：本病分为两大类：一类是,急性淋巴细胞白血病,（急淋）相关HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发HPS。除急淋外，,纵隔精原细胞瘤,也常发生继发性HPS。第二类是,淋巴瘤,相关HPS（lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤表现，故往往误诊为感染相关性HPS，尤其轻易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。,嗜血细胞综合征,第5页,试验室和其它检验,血象：,多为全血细胞降低，以血小板降低为显著，白细胞降低程度较轻；观察血小板改变，可作为本病活动性一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。,骨髓象：,骨髓在疾病早期表现为中等度增生性骨髓象，噬血现象不显著，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续屡次检验骨髓，方便发觉吞噬现象。该病极期除组织细胞增多外，有多少不等吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这极难与,细胞毒性药品,所致骨髓抑制判别。有病例其骨髓可见大颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS一个特殊类型淋巴细胞。碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。,病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结,窦状隙,和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其它器官，如肺、心、肾上腺、,中枢神经系统,、肾、子宫和胃。,嗜血细胞综合征,第6页,高细胞因子血症：,在家族性HPS及继发性HPS活动期常见以下因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等。,血脂：,可见甘油三酯增多，可在疾病早期出现，脂蛋白电泳常见,极,低密度脂蛋白胆固醇,及,低密度脂蛋白胆固醇,升高，,高密度脂蛋白胆固醇,降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。,肝功效：,转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变程度与肝受累程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及,血清铁蛋白,增多。,凝血功效：,在疾病活动时，常有凝血异常，尤其是在疾病活动期，有,低纤维蛋白原血症,，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。,脑脊液：,中等量细胞增多（5-5010,6,/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但极少有噬血细胞，蛋白增多，但有即使有脑炎临床表现，其脑脊液亦可能正常。,免疫学检验：,家族性HPS常有,自然杀伤细胞,及T细胞活性降低。,影像检验：,部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检验可发觉异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可经过CT检验发觉脑部钙化。B超提醒肝脾肿大。,嗜血细胞综合征,第7页,诊疗,国内很多医院诊疗HPS 系采取日本Histiocyte SocietyFHL 研究组制订诊疗标准。,1991,年标准：,发烧连续7d 以上,峰值38.5,;,脾肿大,肋下3 cm;,全血降低,累及外周血3 个细胞系2 个以上,，排除骨髓发育不全。血红蛋白90g/L,血小板10010,9,/L,嗜中性粒细胞 1.010,9,/L;,高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症,TG2.0mmol/L或该年纪组正常值+3S,纤维蛋白原1.5g/L或该年纪组正常值-3S。,骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多,。,无恶性疾病证据。,诊疗HPS 需要符合以上全部指标,FHL诊疗,需在诊疗HPS基础上加上,家族史,。,1997,年对上述标准进行了修订,诊疗HPS 新标准以下:(1)高热超出1周,体温38.5。(2)不明原因进行性全血降低,影响最少2个外周血细胞系,排除骨髓发育不全。,血红蛋白90g/L,血小板10010,9,/L,嗜中性粒细胞 1.010,9,/L。,(3),高铁蛋白血症和高LDH血症,(铁蛋白高于或等于同年纪组正常值均值+3S,普通1000ng/ml,LDH高于或等于同年纪组正常值均值+3S,普通1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。,嗜血细胞综合征,第8页,嗜血细胞综合征,第9页,。,HPS分子诊疗包含编码穿孔素基,因突变、基因UNC13D突变、STX11、RAB27a基因突变。,嗜血细胞综合征,第10页,判别诊疗,判别诊疗最轻易混同是家族性HPS与继发性HPS，尤其是与病毒相关性HPS判别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS相关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊疗难度。普通认为，在2岁前发病者多提醒为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2-8岁之间发病者，则要依据临床表现来判断，假如还难必定，则应按家族性HPS处理。其次要与,恶性组织细胞病,（恶组）相判别，二者在骨髓片上极难判别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功效损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，尤其是肝、脾或其它器官发觉异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；不然应诊疗为HPS。,嗜血细胞综合征,第11页,并发症,出血、感染、多脏器功效衰竭和DIC。,嗜血细胞综合征,第12页,治疗,原发性HPS或病因不明未检出显著潜在疾患者除加强支持治疗和并发症治疗外，当前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体,造血干细胞移植,。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。,家族性噬血细胞综合征,a.化学疗法：惯用化疗药品有细胞毒性药品，如长青花碱或长春新碱与,肾上腺皮质激素,联用，亦可应用重复血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素适用。有应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有主张在缓解时，应用上述药品小剂量维持治疗。,b.免疫治疗：有些人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，一样，用,抗胸腺细胞球蛋白,（ATG）亦可诱导缓解。,c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先汇报用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在年,上海,举行国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn汇报5例由 EBV所致 HPS，应用造血干细胞移植，随即用环胞菌素A加VP16，大大改进了本病预后。,d治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每七天 150mg/m2，连用 3周，第4,周起,减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。假如是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。假如为非家族性HPS，则在8周治疗后依据病情停顿治疗。,嗜血细胞综合征,第13页,继发性噬血细胞综合征,针对病因进行对应治疗。对HPS或高细胞因子血症治疗对策为：,类固醇疗法或大剂量,甲基强松龙,冲击；,静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）；,抑制T细胞活化特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；,直接拮抗细胞因子抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；,为抑制或降低淋巴因子供给源可采取化疗。包含CHOP、CHOPE方案或迟缓静滴长春新碱。屡已报道应用依靠泊甙（VP16）治疗原因不明重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH判别HPS患者启用化疗是必需；,骨髓扫荡性（根治性）治疗和,异基因骨髓移植,（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。,肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病类型，如HPS发生于治疗前免疫缺点患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；假如HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停顿抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展快速MAHS则应针对细胞因子所致损害进行治疗，可用前述 HLH94方案。,嗜血细胞综合征,第14页,Kaito等报道住院期间危险原因为总胆红质增加(P=0.0001)、血小板进行性降低(P=0.0015)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关危险原因为年纪：30岁，存在,弥散性血管内凝血,(DIC)，铁蛋白（500 ng/ml）和,2微球蛋白,(3.0 g/ml)增高，贫血(100 g/L)伴血小板降低(100109/L)和黄疸。另外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)。作者指出含有HPS危险原因患者应该主动化疗和支持治疗。Imushuku等认为高细胞因子血症，如IFN-增高与HPS严重度相关。Ishii等强调血清TNF浓度50 pg/ml 生存期最短。Ohga指出血清IFN-值为反应HPS病情发展最敏锐指标。Fujiwara等检测小儿HPS 32例，其中IFN-值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32 例增高，认为这三项异常增高是HPS预后指标。由单核巨噬细胞由来TNF-、IL-1值增高，分别见于9/16例，5/27例。,HPS预后不良，取决于潜在疾患严重性及细胞因子暴（cytokine storm）强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者12周血细胞数恢复，肝功效恢复需较长时间（34周）。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)为原因不明HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潜在疾病并发症。Cline报道HPS23例中57%死亡。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异。TNK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功效衰竭和DIC。Elizabeth等报道52例伴VAHS致死性,传染性单核细胞增多症,(IM)，认为继发于EB-VAHS 骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在造成IM死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。,嗜血细胞综合征,第15页,谢谢,嗜血细胞综合征,第16页,