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第五章 胶原蛋白的制造技术及生医产品
一、 胶原蛋白与明胶的制造方法
生物医学材料当前最常见的胶原蛋白属于第一型胶原蛋白。第一型胶原蛋白在皮肤含量最多, 因此胶原的来源都取自于牛皮或猪皮, 为防止胶原蛋白变性, 操作必须在4摄氏度以下进行, 其流程如图九所示。

另外, 水溶性胶原蛋白及其胶原蛋白衍生多胜产品之制法则示如图十、 图十一。

 至于胶原蛋白高次蛋白质结构已遭破坏, 分子大小重新排列组合的明胶生产过程则示如图十二。

胶原蛋白的生产原料主要来自于猪, 但近年来也有人以禽类为原料, 用于化妆品或食品可消除消费者心中对于狂牛病或口蹄疫的疑虑。
在人类历史上, 利用动物皮抽取胶原蛋白的利用, 可追溯到四万年前的石器时代, 而以皮抽取骨胶是由四千年前的古埃及开始的。近代科技文明对骨胶与胶原蛋白的认识则是由皮革制造过程中得知的。当时主要是用以制造法国皇宫料理及甜点, 后来传至全欧洲。
而食品用明胶的正式工业生产, 则可能是在十九实际末期才有。工业用途的明胶量产化是在荷兰开始的, 时间在一六九零年左右, 一七零零年以后英国为主要生产国, 到了十九世纪时, 法、 英、 德、 美等国也都有工业用明胶的生产。一八一四年, 英国建立了牛骨脱灰技术, 使得工业生产骨胶正式确立。
由于明胶可作为照片相片的乳剂, 因此明胶的普及化带动了相片工业的兴起。当前明胶主要用途为食用, 百分之十五为相片用, 百分之十为医药用, 百分之五为工业用。主要来源是牛、 鱼肉以及骨中无法提取, 一头牛大约可提取二~三工具内的明胶, 当然也能以近代生物技术法由微生物发酵而生产。
二、 生医用途胶原蛋白产品
胶原蛋白由动物组织中抽出并纯化之后, 可制成各种不同形式产品用在生物医学方面。
( 一) 注射用溶液
适用于填补缺损的柔软组织, 如小针美容、 修补皮肤凹洞以及皱纹等。
( 二) 粗纤维状
胶原蛋白可作成可手术用缝线, 由于生体适合性高可被体内吸收, 又可免除拆线的程序。
牛筋及韧带, 经适当的化学修饰处理, 在临床医学上可取代因运动伤害引起短列的筋骨及
韧带。　　
( 三) 胶体状
可用在药物传输、 填补缺损特定部位的组织, 达到皮肤或器官组织的整形及修补之目的。
( 四) 管状
事先将此类产品涂布抗凝血剂或填满整体血管细胞, 亦可作为血管取代材料: 神经外科医学上认为管状胶原蛋白是导引周边神经再生的优良介质蛋白质。
( 五) 薄膜或薄片状
眼科医学使用的胶原膜( collagen shield) , 可用以加速修复角膜上皮细胞, 并能消除抗菌、 抗炎症、 抗凝血等药物的释放, 有效减少角膜水肿等。牙科的应用则将胶原薄膜置于植牙材料的表面, 以增进其生物适合性, 或利用填补的胶原薄膜, 促使牙周组织, 齿槽骨、 牙周韧带的重整生长, 因此牙齿与周边组织能有较佳的密合。
( 六) 多孔性片状海绵、 或纤维状
此为胶原蛋白经冷冻干燥后的产品, 医学上可作为止血剂、 伤口敷料、 、 组织垫片以及人造半月片软体等。因为海绵状的发炎现象, 因此在外科上可作为脑膜破损之取代物。
( 七) 合成材料表面吸附或键结
以共价键结或吸附在合成材料表面的胶原蛋白, 目的用以改进产品的生物适合性, 如整形外科用伤口敷料便是胶原蛋白吸附于尼龙( nylon) 材料表面, 由于尼龙为合成高分子材料, 不易被生体吸收, 因此仅为暂时性敷料。
( 八) 合成材料复合物
主要在利用胶原蛋白优良生物适合性, 及合成材料机械力学特性的优点, 如用心血管材料的聚胺脂或达克龙, 加入胶原蛋白后可与这些材料形成复合物。胶原蛋白与陶瓷材料的复合物, 则可作为骨头填充剂。
(九)其它产品
如经化学修饰处理的猪心瓣膜或裁成心瓣膜之牛心包膜, 缝制於聚丙烯高分子做成之架子上, 可作为人工瓣膜, 用在人体移植, 已有二、 三十年历史。
三、 生体高分子(胶原蛋白, 几丁质)人工皮肤
人工皮肤应用的研究方面, 较常见的是胶原蛋白系列, 但由於此种产品会使体液渗出, 复盖的人工皮肤产生融解, 伤口容易受到感染, 而且胶原蛋白系列人工皮肤具有较大的抗原性及异物反应性, 因此适用范围常受到限制。由甲壳动物抽取的几丁质衍生物为低抗原性及对体液具低融解性, 是人工皮肤的良好材料。几丁质制成的人工皮肤除了有上述特点外, 对损伤部位具有良好的鎮痛效果, 与伤口接著性良好, 并有止血功效, 具有表皮形成功能及再生的表皮平整光滑等优点。在人工皮肤的型熊上, 由於几丁质较胶原蛋白类材料抗化学药品性较挂, 因此在人工皮肤的制作上可提供更多成型物。除了制成薄膜状用於功表皮复盖以防此体液渗出之外, 并可制成织布应用在深层皮肤之损伤。
一般而言, 作为人工皮肤材料必须考虑配合皮肤的组织工程 (表十二)。
表十二 皮肤组织工程
1.        组织架构—稳固, 不易收缩
2.        组成份—吸引细胞移入
3.        过度孔洞—细胞移入及分散
4.        物理结构一海绵状、 胶体状、 薄膜状
5.        造当分解速率
6.        优良生物相溶性
7.       小针美容用胶原蛋白
以几丁质与胶原蛋白为原料做成的手术用线与人工皮肤早已商业化, 如一九八0年代日本公司研究出以下几丁质为主成分的人工皮肤。将动物皮胶原蛋白可溶化, 再生使用后作为医疗用材料的研究也在一九八0 年代开始进行。可溶化后再生胶原蛋白, 可使用作为手术线及人工皮肤, 因其抗原性少, 且成可溶化之际, 抗原性原因的分子两末端消失, 抗原性将更为减少 (图十四)。

制作过程

醋酸溶液

混式纺丝 不织布式人工皮肤

几丁质 纺丝液

脱水凝固 薄膜式人工皮肤

产品特性

•透氣性、 吸水性佳、 亲和性良好
日本Unitica公司 •抑制有害细菌增殖
”Beschitin-W” •刺激自身皮肤细胞的增长
不滑几丁质 •缩短治疗时间
•伤口能够愈合得十分平滑

图十四 几丁质人工皮肤的作法与特性

若将成牛皮的真皮层以食盐水除去可性成分, 粉碎后混以稀盐酸、 酵素等, 使胶原蛋白成溶液状, 最后以细孔喷嘴纺丝, 最后以硫酸钠溶液凝固。可供作手术用线, 品质比绢线或猫腸腺佳, 更适合身体。人工皮肤之制造和手术用线制造方法相同, 先将胶原蛋白制成再生线, 此线以五公分的骑马釘切断, 再以含硫酸钠和褔马林之溶液处理, 接著用和不织布制造同样的方法, 造成波浪状。将可溶化胶原蛋白为结著剂使形成膜状, 此膜和矽纱布、 纤维蛋白膜不同。因和皮肤同样的胶原蛋白, 不会引起排斥反应、 过敏反应, 因此是性能优越的人工皮肤的一种。
几丁质、 几丁聚醣与胶原蛋白相同, 可作为各种生医材料, 这两种身体高分子各有其优缺点, 几丁质的优点是制造流程较为简单, 处理较容易, 可使用生物反应器法大量生产, 缺点为其来源是水产生物与菌类, 用在高等生物有时会有生体适应性的问题。胶原蛋白由於来自动物筋骨、 皮肤, 制造过程时间与制程较长等是其缺点, 但由於来原是高等动物, 与人体较为接近是其优点, 此二种生体高分子均属於动物生质与一另项植物性来源的生质, 纤维素构造均很相近, 这都是很受注目的三种新生物科技产品。
四、 外科美容用胶原蛋白
台湾地区胶原蛋白成品的进口销售是最近几年的事, 主要用在小针美容及保健食品, 不过知名度尚未打开, 未能引起大众注意, 但在 美容界有固定市场, 胶原蛋白产品与其它美容方法作比较, 结果如表十
表十三 胶原蛋白由与其它美容方法比较

活性胶原蛋白
雷射
果酸
磨皮
疗程时间
10分钟
 60分钟
60分钟
2小时
疗程次数
1次
 1-2次
1-2次
4次以上
痛的感觉
无
 很痛
灼痛
很痛
复原时间
立即
 2-4周
2-4周
4周以上
早期的小针美容材料由矽胶乳胶或石蜡乳液等, 其均为化学物质, 不但无法与人体的皮肤组织再结合再生, 同时会结硬块或流动, 更会造成癌症, 因此医学界早就禁止使用, 当前以使用胶原蛋白为未来趋势。
( 一) 果酸换肤
因为果酸或A酸均为酸性极枪的化学物质, 就像硫酸一样与皮肤接触后会腐蚀皮肤破坏组织, 使老化的皮肤腐蚀掉。手术后需要相当长的恢复时间, 再产生新的皮肤以达到消除皱纹的作用。因此并非理想的材料。
( 二) 雷射除皱纹
雷射是利用瞬间产生很高的温度来破坏皮肤组织, 如火烧一样, 术后亦需长时间恢复并以药膏治疗以消除老化的皮肤。由于有副作用, 使用受限制。
( 三) 果酸配合雷射手术
二者均能破坏皮肤组织, 术后如照顾不好会导致疤痕或变黑等副作用。术后长时间不能见阳光, 否则容易晒伤导致黑斑及加速老化的反效果。
( 四) 活性胶原蛋白
利用植入胶原蛋白的方法填补皮肤组织, 并与原来的皮肤组织结合再生, 以达到消除皱纹的效果, 对皮肤只有好处没有坏处, 同时没有伤害到原来的皮肤, 在植入时也不会痛, 手术后也不会红肿, 可立即看到美容效果, 只要10分钟即可完成全部疗程。
这种商品化的活性胶原蛋白在生物医学方面主要用途如下:
1.       美容医学
脸部皮肤组织的修补, 产生立即性的效果, 皱纹的消除---如法令纹, 眉间纹, 抬头纹, 鱼尾纹, 凹洞的填补等。
2.       整容造型
鼻形改造, 丰颊, 下巴重建, 眼袋消除, 面相开运, 唇形美化, 二垂加大。
3.       临床治疗
尿失禁的治疗, 声带修补, 骨折再生人工皮肤, 齿槽重建, 牙周病的组织再生等。