进修讲课AS.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,强直性脊柱炎的诊治进展,山东大学齐鲁医院风湿科,丁 峰,目 录,强直性脊柱炎简介,ASAS/EULAR,治疗指南,TNF-,的简介,脊柱关节病的关节外表现及治疗,目 录,强直性脊柱炎简介,ASAS/EULAR,治疗指南,TNF-,的简介,脊柱关节病的关节外表现及治疗,强直性脊柱炎,AS,致残过程,AS,患者初次出现慢性症状到确切诊断为,AS,，一般要相差,5-10,年，延迟了患者的治疗,1,AS,致残率高，,70%AS,患者发生骨融合,2,早期诊断与治疗可预防脊柱畸形,2,J Sieper,et al.Ann Rheum Dis 2005(64):iv61iv64,L.J.Woodward1 and P.C.A.Kam2,Pre-radiographic stage Radiographic stage,(axial undiff.SpA),1984,修正的纽约诊断标准,背痛,影像学表现,骶髂关节炎,时间,(,年,),Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8,背痛,背痛,韧带骨赘,从中轴脊柱关节病到强直性脊柱炎,AS,诊断延迟,Adapted from:Feldtkeller E et al.Rheumatol Int 2003;23:61,6,6,and Sengupta R&Stone MA.,Nat Clin Pract Rheumatol,2007;3:496-503,首次出现症状,首次诊断,Age in yrs,男性,(N=920),女性,(N=476),0,0,10,20,30,40,50,60,70,20,40,80,60,100,患者比例,(%),平均延迟,8.8,年,B27(+)8.5 vs B27(-)11.4,延迟,导致身体机能和工作相关伤残等 不良临床转归,ASAS,中轴型,SpA,的分类标准,（起病年龄,45,岁，腰背痛,3,个月的患者）,HLA-B27,+,2,其他,SpA,特征,*,or,*,影像学提示骶髂关节炎,:,MRI,提示骶髂关节活动性（急性）炎症，高度提示与,SpA,相关的骶髂关节炎,或,明确的骶髂关节炎影像学改变（根据,1984,年修订的纽约标准）,影像学提示骶髂关节炎,*,+,1 SpA,特征,*,*,SpA,特征,:,炎性背痛,关节炎,起止点炎（跟腱）,眼葡萄膜炎,指（趾）炎,银屑病,克罗恩病,/,溃疡性结肠炎,对,NSAIDs,反应良好,SpA,家族史,HLA-B27,阳性,CRP,升高,敏感性,82.9%,特异性,84.4%;,n=649,患者有慢性背痛，并且起病年龄,90%)monoclonal antibody,-,ximab,Chimeric monoclonal antibody,-,umab,Human monoclonal antibody,Alefacept(Amevive,TM,),Etanercept(Enbrel,TM,),Efalizumab(Raptiva,TM,),Infliximab(Remicade,TM,),Adalimumab(Humira,TM,),Ustekinumab,Adapted from Fremanis R.Editor,USAN Handbook,American Medical Association,United States Adopted Names Council Handbook,Chicago,IL 1999,Structures of Infliximab and Etanercept,Infliximab Structure,Etanercept Structure,Complement binding region,L chain,H chain,S,S,S,S,SS,SS,F,ab,F,c,S,S,S,S,Complement binding region,F,c,Human p75 TNF receptor,Site of Fusion,Scallon B,et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2002;301:418,426.,TNF,a,单克隆抗体,IgG1,半衰期,8-9.5,天,仅结合,TNF,-,a,静脉注射,鼠可变区,重组人恒定区,人,p75 TNF,受体,IgG1 Fc,类克,Enbrel,结构特点比较,Remicade,Infliximab,Enbrel,Etanercept,重组,TNF,受体,p75 IgG1,半衰期,3-5.5,天,结合,TNF-,a,和,LT-,a,皮下注射,Baraliakos X,et al.Arthritis Rheum.2005,53(6),856-863,12,周,12,周,达,ASAS 40%,ASAS 5/6,和,BASDAI 50%,的患者比例到,12,周时最高,以后维持,平均,BASDAI,BASFI,和,BASMI,在,12,周时降最低,以后维持,ASAS,对中轴型脊柱关节炎者应用抗,-TNF,治疗的更新,van der Heijde,D,et al.,Ann Rheum Dis,.,2011,;,70:905-8,.,疗效评估至少在用药,12,周后进行,ASAS,对中轴型脊柱关节炎者用抗,-TNF,治疗建议的变更,2006,2010,诊断标准,满足,AS,纽约标准,满足,AS,纽约标准,或,2009ASAS,中轴型,SpA,的标准,必要治疗,至少经,2,种,NSAIDs,足量治疗,3,个月,，若不耐受或出现毒性反应疗程可,3,个月,至少经,2,种,NSAIDs,足量治疗,4,周,外周关节炎,柳氮磺吡啶治疗（最大耐受剂量治疗,4,个月）,经一种,DMARD,规律治疗，优选柳氮磺吡啶,治疗反应评估,每,6-12,周进行评估,至少,12,周,进行评估,van der Heijde,D,et al.,Ann Rheum Dis,.,2011,;,70:905-8,.,抗,TNF,治疗强直性脊柱炎应答及缓解的预测因素分析,N.Vastesaeger,1,D.van der Heijde 2,R.Inman 3,Y.Wang 1,A.Deodhar 4,B.Hsu 5,M.Rahman 5,B.Dijkmans 6,J.Braun 7,P.Geusens 8,J.Sieper 9,1Schering-Plough Corporation,Kenilworth,4Oregon Health and Science University,Portland,5Centocor R&D,Malvern,United States,2Leiden University Medical Center,Leiden,6VU University Medical Center,Amsterdam,Netherlands,3University of Toronto,Toronto,Canada,7Rheumazentrum Ruhrgebiet,Herne,9Rheum/Charite Hosp,Berlin,Germany,8University Hasselt,Belgium,背 景,持续高活动度的,AS,患者，无论是否使用,NSAIDs,，建议在专家指导下使用抗肿瘤坏死因子,(TNF),制剂,此建议大多基于疾病的活动性，而对抗,TNF,制剂对于特定患者有效的可能性考虑较少,抗,TNF,治疗的疗效预测因素可以使更适合的患者接受治疗，以改善疗效及更好的利用资源,Braun J,Ann Rheum Dis 2006;65:316-20.Epub 2005 Aug 11.,Inman RD,Arthritis Rheum 2008;58:3402-12.,Van der Heijde D,Arthritis Rheum 2005;52:582-91.,Davis JC,Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.,Van der Heijde D,Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.,Gossec L,Ann Rheum Dis 2008;67:782-8.Epub 2007 Nov 29.,Rudwalert M,Ann Rheum Dis 2004;63:665-70.Epub 2004 Mar 22.,目的,:,识别对抗,TNF,药物应答的,AS,亚群体患者,数据来源,:ASSERT,、,GO-RAISE,研究及联合研究,预测因素,:,人口基线特征,&,临床指标,疗效标准,:12,周达到,BASDAI50/24,周,ASAS,部分缓解,活动期,AS,传统治疗,ASSERT:n=78,GO-RAISE:n=78,Combined data:n=156,抗,TNF,治疗,ASSERT:n=201(5mg/kg,英夫利西单抗,),GO-RAISE:n=278(50mg&100mg,戈力木单抗,),Combined data:n=479,12,周,BASDAI50,24,周,部分缓解,基于临床缓解和反应的预测分析，利用,MATRIX,模型确定接受抗,TNF,治疗的,AS,患者,Based on Vastesaeger N.et al.abstract.,EULAR 2010;OP0024,The matrix models help to identify better candidates for aTNF-therapy.,ASSERT and GO-RAISE,试验数据,:479,例,AS,患者接受,TNFa,治疗，,156,例患者接受安慰剂和传统治疗,.,2,个方面改善,:,BASDAI 50,缓解,(wk 12),ASAS PR(wk 24),BASDAI50 response matrix at week 12,基线预测因子,:,HLA-B27,CRP,升高,功能良好,年轻治疗组,无附着点炎,目 录,强直性脊柱炎简介,ASAS/EULAR,治疗指南,TNF-,的简介,脊柱关节病的关节外表现及治疗,脊柱关节病的中轴外表现,泌尿道,泌尿生殖道反应性关节炎,外周疾病,关节炎,附着点炎,指趾炎,皮肤,银屑病,中轴疾病,骶髂关节炎,脊椎炎,眼,葡萄膜炎,SPA,关节外表现,(EAM),发生率不容忽视,EAM,AS,患者发生率,(%),前色素膜炎,30-50,（,10-20%,）,IBD,5-10,（,20%,）,肠道的亚临床炎症,25-49,（,15%,）,心血管功能异常,传导紊乱,(,障碍,),主动脉瓣关闭不全,1-33,1-10,银屑病,10-20,（,20%,）,肾功能异常,10-35,肺功能异常,Airways,疾病,间质性肺炎,肺气肿,40-88,82,47-65,9-35,骨异常,骨质疏松,骨量减少,/,骨量减少,11-18,（,11%,）,39-59,Terminal ileitis,关注,EAM,的必要性,关注,AS,患者的关节外表现，有助于：,提高,AS,患者生活质量,2.,帮助医生合理选择治疗用药,治疗策略,传统治疗药物,NSAIDs,：可迅速缓解炎性背痛，持续使用可减慢影像学进展，但停药后症状复发,SSZ,：对外周关节的炎症控制有一定效果，但对治疗脊柱炎无明显疗效,新型治疗药物,TNF-,抑制剂：能够缓解活动期,AS,的症状和体征。持续使用可减慢影像学进展，长期服用，安全有效。,AS,前葡萄膜炎,20-30%,的,AS,患者在患病期间并发前葡萄膜炎,-,并且,-,前葡萄膜炎患者，如果体内,HLA-B27,（,+,），其合并骶髂关节炎和,/,或周围关节炎的比率高达,90%,通常,2-3,个月可以自愈，不遗留功能障碍，但极易复发,SpA,相关的关节外表现,-,前葡萄膜炎,SpA,相关的关节外表现,-,前葡萄膜炎,传统治疗方法：,皮质类固醇局部应用：主要治疗药物，控制炎症效果较好，如醋酸泼尼松龙，但对后房炎症的控制作用较差,东莨菪碱滴眼：预防粘连，缓解睫状肌痉挛引起的疼痛,眼周皮质类固醇注射：治疗顽固性炎症,NSAIDs,类药物及细胞毒性药物：如,SSZ,和,MTX,，但治疗效果非常有限。,激素点滴仅仅控制症状 不能从根本抑制炎症,英夫利西单抗降低前葡萄膜炎发生率,-2009,年文献*,INF,能够明显降低前葡萄膜炎复发率,ETA,则不能,使用,TNF,抑制剂治疗之前和过程中虹膜炎发生比例,Elewaut D 48:1029-1035,SpA,相关的关节外表现,-,炎性肠病,AS,炎性肠病,60%,的,AS,患者在患病期间行肠镜检查可见微小炎性病灶，而没有胃肠道不适主诉,-,并且,-,关节症状缓解通常伴随着肠内病灶的消失,Kontoyiannis D,等在,1999,年发表的动物研究：,TNF,的过量释放是导致炎性肠病的原因,关节,滑膜,TNF,过量表达使关节滑膜出现炎症和增生表现,Kontoyiannis D,Pasparakis M,et al.Immunity 1999;10:38798.,SpA,相关的关节外表现,-,炎性肠病,传统治疗方法,皮质类固醇：减少复发，抑制免疫,外科手术,新的治疗方法：生物治疗,INF,：可以治疗,CD,、,UC,ET,：对治疗,IBD,无效（临床研究失败）,其他：赛妥珠单抗治疗,CD,SpA,相关的关节外表现,-,炎性肠病,TNF,治疗,AS,伴,IBD,病人过程中相对,IBD,发作率,有,IBD*,病史的,AS,病人在,TNF,治疗过程中,IBD,发作率比较,蓝色字体代表发病危险比例,0,5,10,15,20,25,IFX,ADA,ETA,1(=Ref*),4.2x 0.4-44,18x 2-154,IBD flare odds ratio,1/22 pts,37 pY,3/18 pts,8.1 pY,12/26 pts,39 pY,*,6.7%of all patients(pooled data from 7 PBO-controlled trials and 2 open studies),*Odds ratios in comparison with placebo(1/26 pts,9.8 patient Year pY)were similar,IFX vs.ETA p 0.001,IFX vs.ADA p=0.02,ETA vs.ADA p=1.0,Adapted from Braun J et al.,Arthritis Rheum 2007;57:639647,SpA,相关的关节外表现,-,银屑病样皮肤表现,AS,银屑病,20%,的,AS,患者在患病期间伴发银屑病样皮肤表现,-,相反,-,伴发银屑病样皮肤表现的患者，易出现更多的关节外表现,伴发银屑病样皮肤表现的,AS,患者，预后更差,IFX,对,PsA,患者临床疗效（,14,周）,Pts Achieving PASI 75(%),PASI 75,*P 0.001,63.9*,2.3,100,80,60,40,20,0,Wk 14,Pts Achieving PsARC(%),PsARC,77*,*P 0.001,27,Wk 14,100,80,60,40,20,0,Placebo,IFX,Antoni C,et al.Ann Rheum Dis.2005 Feb 24;Epub ahead of print.,英夫利西单抗显著改善,PsA,患者症状,(,PASI 75,)*,文献,1 Antoni et al,Ann Rheum Dis 2005;64:1150-57,文献,2 Mease et al,Arthritis Rheum 2004;50:2264-72,*,数据来自不同研究，非头对头对照结果！,62%,23%,治疗策略,鉴于,AS,患者的关节外表现非常常见，且可能症状非常严重，在选择,AS,的治疗用药时，应考虑同时治疗关节外表现,越来越多的研究发现，炎症是导致各种关节外表现的根本原因,因此，控制炎症可以提高患者生活质量，并达到改善预后的效果,治疗策略,-,官方共识,-,有力推荐证据,2010ASAS,共识声明提出：,对于潜在克罗恩病的患者：推荐使用,INF,进行治疗。,对于存在关节外表现的,AS,患者：可选择,INF,和,ADA,作为治疗药物,INF,是目前研究认为最好的药物,ADA,尚缺乏数据,总结,-,如前所述,AS,是以骶髂关节炎和炎性背痛为特征的疾病,炎症可导致诸多关节外表现，从而极大的降低,AS,患者的生活质量和疾病预后,与此同时，当出现关节外表现时，应警惕,AS,的发生或,AS,加重,治疗的根本是控制炎症，而选择治疗药物时应考虑关节外表现的治疗,全球适应症,类克,(英夫利西单抗,),ENBREL,(,依纳西普),HUMIRA,(,阿达木单抗),银屑病型关节炎,银屑病,类风湿关节炎,幼年型类风湿关节炎,（小于16岁）,强直性脊柱炎,克罗恩病,儿童克罗恩病,溃疡性结肠炎,上市的,TNF-,抑制剂及其适应症,英夫利西,依那西普,高,亲和力,亲合力,三聚体,二聚体,单聚体,跨膜,TNF,英夫利西能结合跨膜,TNF,a,的单聚体，二聚体和三聚体，而依那西普只能结合跨膜,TNF,a,的三聚体,Scallon,B.et.Al.,J Pharma Exp Therap,2002;301:418,英夫利西与,TNF-,a,结合更强,类克,与,TNF-,a,不可逆结合,依那西普与可溶性,TNF,的结合,类克与可溶性,TNF,的结合,Bernie S,The journal of pharmacology and experimental therapeutics,2001;301(2):418-426,Bernie S,The journal of pharmacology and experimental therapeutics,2001;301(2):418-426,类克与跨膜,TNF,的结合,依那西普与跨膜,TNF,的结合,类克,与,TNF-,a,不可逆结合,总结,TNF-,抑制剂作为新型治疗药物，在治疗,AS,方面明显优于,NSARDs,，,DMARD,等传统药物。,不同的,TNF-,抑制剂，效果不同，其差异可能与各自的作用机制相关,目前的研究认为，英夫利西单抗作为,TNF-,抑制剂的一种，对全身多部位炎症,AS,患者的治疗具有安全、有效等优点，是目前最佳的治疗药物。,2025/6/16 周一,59,谢 谢！,THE END,祝大家万事如意 龙年行大运,