PIK3CA基因相关过度生长综合征群的诊治规范：国际专家共识.pdf

875 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023PIK3CA 基因相关过度生长综合征群的诊治规范：国际专家共识周 清1 李 辛2 刘 晖1 常国营2 徐 敏3 王 剑4 顾 松3 王秀敏2译1.福建省儿童医院（上海儿童医学中心福建医院）福建医科大学妇儿临床医学院内分泌遗传代谢科（福建福州 350000）；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科医学遗传科（上海 200127）；3.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科（上海 200127）；4.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传分子诊断科（上海 200127）A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders:an international expert consensus statement Sofia Douzgou,Myfanwy Rawson,Eulalia Baselga,Moise Danielpour,Laurence Faivre,Alon Kashanian,Kim M Keppler-Noreuil,Paul Kuentz,Grazia M S Mancini,Marie-Cecile Maniere,Victor Martinez-Glez,Victoria E Parker,Robert K Semple,Siddharth Srivastava,Pierre Vabres,Marie-Claire Y De Wit,John M Graham Jr,Jill Clayton-Smith,Ghayda M Mirzaa,Leslie G Biesecker原文：Douzgou S,Rawson M,Baselga E,et al.A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders:an international expert consensus statement J.Clin Genet,2022,101(1):32-47.doi:10.12372/jcp.2023.23e0390 讲 座 PIK3CA 基因激活突变所导致的一系列发育障碍表型谱被统称为 PIK3CA 基因相关过度生长综合征群（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）。临床表现分型众多，各型分类见表 1A。由于基因变异发生在受精卵形成后，临床表型为嵌合体，因此 PIK3CA 基因变异在外周血中的阳性检出率很低，通常需要非血液标本或通过组织活检来发现超低频嵌合体。PIK3CA 基因激活变异的作用为促生长，变异导致的表型取决于基因变异发生的时间、组织细胞类型、变异细胞的分布以及变异的激活 强度。嵌合体疾病在性质、范围、进展和临床表现的严重程度上差异很大。这些特征在临床上既存在显著多样性又存在重叠现象。鉴于此，全面、多学科参与的专家共识的制定是十分必要的。此外，由于PROS作为罕见疾病，患病家庭可能无法得到医疗专家对此类疾病多系统、多脏器受累等复杂问题的诊治。为了获得基于循证的PROS管理和监测指南，来自英国、美国和西班牙的M-CM/MCAP患者协会和社会支持团体发起并资助了这项国际协作。1 诊断标准和命名表1B中将PROS分为广义的两大类：MCAP和非MCAP的PROS。将PROS患者分为这两类有助于在临床上根据归类采取相应的管理建议。针对PROS的推荐意见适用于所有PROS患者，针对MCAP的推荐意见只适用于MCAP患者。2 基因检测2.1 一般性讨论使用高灵敏度的诊断方法检测受累组织的 DNA是检测 PIK3CA 嵌合体的最佳方法。对于肾脏受累的PROS 患者亦可检测其尿液标本中的游离 DNA。相较于肿瘤组织，PROS 患者的 PIK3CA 基因阳性检出率低，原因在于 PROS 的血管组织或新生血管没有肿瘤组织中多，游离 DNA 携带变异的概率亦可能因临床表型而异；通常采用 ddPCR 而非二代测序检测，ddPCR 只能筛查 5 个位点因此局限于筛查热点变异，且游离 DNA 的基因变异丰度很低；极低基因变异丰度（0.001%）的生物学意义很难解释。总体而言，基金项目：上海市儿童罕见病临床医学研究中心（No.20MC1920400）通信作者：顾松，王秀敏 电子信箱：, 876 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023作为非侵入性检测方法，其阳性检出率较低。2.2 针对PROS的推荐意见PROS不同分型之间存在广泛的表型重叠，不同组织和样本发生嵌合的程度不一，PROS基因检测建议概述见表2。2.3 针对MCAP的推荐意见MCAP患者的外周血或唾液样本也有可能检出致病性变异，通常外周血或唾液样本的嵌合比例很低，导致基因阳性检出率也较低。2.4 针对非MCAP的 PROS的推荐意见对于PROS中病变组织呈高度局灶性分布的表型（如CLOVES，纤维脂肪组织过度增生），以及PIK3CA相关的肌肉过度生长和某些 病变组织分布非常局限的表型，对其病变组织进行二代测序是最佳选择（如巨指/趾畸形切除术或减容手术的 标本）。表1 PROS分类A 表型谱分类局部或特定组织过度生长，MIM多系统过度生长伴或不伴脑病变，MIM巨指/趾畸形(macrodactyly)，#155500表皮痣(epidermal nevi，EN)，#162900脂溢性角化病(seborrheic keratosis，SK)，#182000纤维脂肪性过度生长/偏侧过度发育多发脂肪瘤病(fibroadipose overgrowth/hemihyperplasia-multiple lipomatosis，FAO/HHML)PIK3CA相关肌肉过度生长伴异位副肌(PIK3CA-related muscular overgrowth with ectopic accessory muscles)先天性脂肪瘤样过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱异常综合征(congenital lipomatous overgrowth,vascular malformations,epidermal nevi,scoliosis/skeletal and spinal abnormalities syndrome，CLOVES)，#612918半口面部不对称伴周围神经增大和神经瘤周围假洋葱球样增生(hemiorofacial asymmetry with peripheral nerve enlargement and perineuriomatous pseudo-onion bulb proliferations)面部浸润性脂肪瘤病(facial infiltrating lipomatosis，FIL)下唇毛细血管畸形、面颈部淋巴管畸形、面部和肢体不对称，部分/广泛过度生长综合征(capillary malformation of the lower lip,lymphatic malformation of face and neck,asymmetry of face and limbs,and partial/generalized overgrowth syndrome，CLAPO)，#613089淋巴管畸形(lymphatic malformations，LM)Klippel-Trenaunay综合征(klippel-trenaunay syndrome，KTS)巨脑-毛细血管畸形-多小脑回综合征(megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome，MCAP)，#602501B 管理分类MCAP非MCAP的PROS巨脑畸形和/或多小脑回不伴有巨脑畸形或多小脑回或脊髓空洞症除中枢神经系统以外的过度生长和/或血管病变除中枢神经系统以外的过度生长和/或血管病变表2 PROS基因检测建议检测方法在分子诊断方法方面应采用最适宜发现低水平嵌合变异（低基因变异丰度（variant allele fraction，VAF）的检测技术。如二代测序（NGS）或数字微滴式PCR（ddPCR）检测样本病变组织（例如巨指/趾畸形切除术或减容手术的标本）是最佳检测标本。当组织标本难以获取时，可以考虑病变组织活检（例如在软组织过度生长区域取合伴血管畸形的皮肤组织）。应在组织培养之前提取DNA，对既往福尔马林固定、石蜡包埋（formalin-fixed,paraffin-embedded，FFPE）的手术标本进行基因检测也是可行的，但在这类标本中，DNA可能会被降解，导致基因阳性检出率下降二代测序最佳深度 最低深度或次数取决于所使用的平台及其区分背景噪声的能力。如：基于杂交的NGS平台上，最低350次和平均500次的测序深度可能足以检测5%的VAF；在基于扩增子的NGS平台上，测序深度可能要高得多检测低水平嵌合先前研究表明在临床表型非常局限或具有组织特异性特征（如孤立性巨指）的患者中基因阳性检出率较低。在这种临床背景下，应该选择能够检测基因变异频率或VAF低至5%（0.05）或甚至1%（0.01）嵌合体的诊断技术变异验证可能需要通过正交方法（如VAFs20%的使用Sanger测序，VAFs5%的使用焦磷酸测序，或者VAFs5%使用ddPCR测序），或者可能需要对候选嵌合变异进行二次NGS测序。当在同一患者的不同组织（考虑到检测技术的局限性）中检出候选变异时，可能不需要进行变异验证。在验证PIK3CA变异时，需要记住该基因的第10至14号外显子与位于22号染色体上基因组的另一个区域或假基因区存在95%的同源性。因此，必须设计验证实验来鉴别这些变异发生的位置（例如在最终PCR扩增的上游使用长程PCR）阴性检测结果的处理鉴于在许多PROS患者中观察到低水平嵌合现象，建议重新评估样本质量（如FFPE样本）、采样组织、嵌合检测技术的局限性以及临床诊断 877 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.20233 产前和产后诊断3.1 一般性讨论虽然大多数的PROS患者在出生时或出生后不久出现症状，但也有产前检查发现中枢神经系统和或躯体过度生长的病例报道。在产前采用二代测序检测PIK3CA变异需考虑其通常为体细胞嵌合变异，这可能会导致基因阳性检出率低，因此难以为预后提供参考意见。3.2 针对PROS的推荐意见当产前检查发现胎儿存在巨脑畸形、纤维脂肪组织过度生长、胸腔积液或腹水时，应考虑PROS作为一些导致胎儿过度生长疾病的鉴别诊断。4 过度生长（颅面部、躯干、脊柱、四肢）4.1 一般性讨论PROS患者过度生长的临床表现通常是先天的，表现为静态或逐渐进展的发展形式。临床可表现为以下广泛表型谱中的任意2项：脂肪、肌肉、神经、脑组织或骨骼的过度生长，血管畸形，表皮痣。也可表现为以下孤立表型中的任意2项：大片状淋巴管畸形，巨指/趾畸形，躯干脂肪组织过度生长，半侧巨脑畸形，表皮痣，脂溢性角化病或良性苔藓样角化病。4.2 针对PROS的推荐意见建议对所有PROS患儿定期进行生长监测，重点评估双下肢是否对称。双下肢不等长可由非对称性单侧肢体过度生长引起或由髋关节发育不良/挛缩导致，建议转诊至骨科进一步评估。当身体出现局部组织快速过度生长时，需完善相关检查如病变组织容积测定、影像学检查以及必要时完善血管造影术。对于存在喂养困难尤其是累及中枢神经系统的PROS患者建议转诊至专科团队。4.3 针对MCAP的推荐意见MCAP患者可能合并复杂的喂养困难，在监测体重的同时需考虑过度生长的组织对体重的影响。4.4 针对非MCAP的 PROS的推荐意见在非MCAP的PROS患者中，局部组织的过度生长可能非常严重。通常祛除过度生长的脂肪组织采用抽脂术而非开放性手术切除，但对效果的评估仅是主观评价。有些患者术后会合并淋巴漏。此外，外科的减容手术亦是祛除局部组织过度生长的一种方法，但其有效性尚未得到证实。关于手术后可能再生及其生长速度仍存在诸多问题。5 中枢神经系统过度生长或发育不良5.1 一般性讨论在PROS患者中，中枢神经系统过度生长和发育不良的表型及其相关的等位基因存在异质性。5.2 针对PROS的推荐意见所有存在以下情况的PROS患者需做头颅MRI评估：枕额径增长过快；中重度发育迟缓或智力低下；癫痫；面部或颅面部神经受累。建议所有PROS患者在首次诊断时完善基线的头颅MRI评估。由于静脉高压/充血或小脑扁桃体疝，所有伴有脑病变的PROS患者都可能出现脑积水。PROS危重症治疗建议见表3。5.3 针对MCAP的推荐意见对于婴儿期的MCAP患儿建议定期评估其神经发育情况，包括常规、定期测量枕额径以监测脑的生长速度。大多数MCAP患儿出生时头围2 SD或位于正常范围上限（P96.0P99.6），但在生后12年内可快速发展到头围2 SD或更高。MCAP患儿出现进行性脑室扩张和脑积水通常为多因素所致，可能为阻塞性和交通性脑积水共同作用，尤其当患者出现小脑扁桃体疝伴后颅窝小脑过度生长时。部分MCAP患儿伴有皮质发育异常，外侧裂周区多小脑回（polymicrogyria,PMG）最常见。PMG通常会导致患儿发生发育迟缓/智力低下、癫痫和肌张力异常的风险增加。双侧PMG尤其是外侧裂周区PMG与口部运动功能减弱有关，导致喂养、吞咽和语言表达困难。小脑扁桃体下疝畸形和脊髓空洞积水症是已知的MCAP特征。MCAP患儿的脊髓空洞症在未经治疗时可在23年内快速进展并累及整个脊髓，也可能发生进行性小脑扁桃体疝和脑脊液流出道梗阻。当考虑可能存在小脑扁桃体下疝畸形时应及时完善头颅和脊柱MRI协诊。878 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.20235.4 针对非MCAP的 PROS的推荐意见对脊髓病变患儿的评估、管理和随访需多学科团队（神经内科、神经外科、血管外科和或介入放射科）依据具体情况进行个体化评估。对脊柱弯曲异常的患儿需要依据临床情况定期监测和影像评估。采用椎管超声明确脊髓病变对于2个月龄以上患儿的作用有限，因此对于病变累及躯干、存在脊髓栓系和脂肪脊髓脊膜膨出风险的患儿，建议其在婴儿期完善椎管超声检查仅仅作为筛查手段。6 癫痫6.1 一般性讨论癫痫可能是合伴脑病变PROS患儿的一个重要问题，合伴皮质发育畸形的PROS患儿通常会出现严重的癫痫。据估计，在双侧皮质发育畸形的患儿中癫痫的发病率高达50%。癫痫发作对PROS患儿认知功能的影响尚不明确，通常认为癫痫发病年龄越早（如婴儿期）、发作频率越高，其神经认知结果越差，但尚无专门针对PROS患儿癫痫发作与神经认知相关性的研究报道。癫痫可发生于从新生儿期到成年期的各个年龄段，平均发病年龄尚未报道。6.2 针对PROS的推荐意见PROS患儿的癫痫问题建议转诊儿童神经内科医师/癫痫专家。针对 PROS患儿的癫痫控制，目前尚缺乏证据以推荐最适合的抗癫痫药物或治疗方案，建议按照国际抗癫痫联盟制定的标准治疗 指南。7 神经系统发育7.1 一般性讨论PROS与一系列神经发育障碍有关，包括智力障碍、自闭症、语言交流障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑、其他行为问题和运动障碍。PROS患儿的神经认知能力既可表现为正常，也可表现为轻度或重度智力低下。7.2 针对PROS的推荐意见神经发育评估对于合伴脑病变的PROS患儿尤为重要。共识建议对所有PROS患者和可能伴有脑病变的患者进行一次系统的神经心理评估，包括认知、语言沟通、社交、行为和运动能力的全面评估。这有助于明确患者神经发育的基线水平，并以此制订相应的治疗和随访计划。治疗计划应在标准化治表3 PROS危重症治疗建议A.中枢神经系统过度生长或发育不良患者定期监测的建议08岁2岁以内患儿每6个月做一次头颅MRI，28岁的患儿每年做一次头颅MRI以评估是否发生进行性脑室扩张/脑积水、小脑扁桃体疝或小脑扁桃体下疝畸形。对儿童进行头颅MRI检查可能需要镇静，需要根据个体情况权衡风险获益比。对于无症状或无颅高压、无小脑扁桃体下疝畸形表现或患儿枕额径与标准曲线大致平行的4岁以上患者可不常规行头颅MRI检查。在这种情况下，共识建议每年由儿童神经科医师进行随访和常规监测诊断年龄在28岁首次诊断时需完善基线的头颅MRI检查，此后每年做一次头颅MRI检查以评估是否发生进行性脑室扩张/脑积水、小脑扁桃体疝。此外，若患儿头围生长曲线出现快速增长时需完善头颅MRI检查合伴脑室扩张或小脑扁桃体疝 需转诊至儿童神经外科进行评估、管理以及随访监测。是否行神经外科干预包括脑室-腹腔分流术、脑室镜下第三脑室造瘘术或后颅窝减压术，这需要儿童神经外科团队联合遗传学家综合评估，不在当前建议范围内小脑扁桃体疝的管理对于稳定的、无症状的小脑扁桃体疝，非手术治疗更合适，是否行减压术应结合具体情况，尤其当出现脑干受压症状或发生脊髓空洞时。这需要熟悉这类复杂综合征的多学科团队包括遗传学/儿童神经外科团队的共同参与B.中枢神经系统重症监护和死亡风险的建议 监测颅高压的表现或体征出现症状时考虑对脑积水或小脑扁桃体疝进行外科干预怀疑颅高压时夜间应对患者进行多导睡眠监测MCAP患者需完善头颅MRI对于合伴脑室扩张和小脑扁桃体疝的患者，应首先考虑行脑室-腹腔分流术每次就诊时询问睡眠呼吸暂停的相关症状所有伴有脑或颈部病变的PROS患儿，需注意评估睡眠情况C.其他重症监护和死亡风险的建议警惕发生胸腔积液的风险PROS患儿在合并肺炎时或肺炎后易发生胸腔积液。如果出现相应体征，应通过临床查体和影像学检查明确诊断任何年龄的PROS患儿若出现呼吸困难需完善影像学检查以排除胸腔积液的发生 879 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023疗基础上针对每个患者的神经发育情况提供个体化治疗。不伴脑病变的患者并不需要定期做神经心理评估。对于发育里程碑未达标的患儿应立即评估导致发育倒退的可治疗病因（如分流功能障碍或脊髓栓系）。对于精神运动发育迟缓或倒退的PROS患儿，其神经发育水平范围较广，可以按照其自身的学习曲线进行对比监测。8 肿瘤易感性8.1 一般性讨论PROS过度生长的致病机制提示其发生肿瘤的风险可能增加。MCAP主要与体细胞嵌合PIK3CA致病性变异有关，其变异位点在肿瘤中并不常见，而非MCAP的PROS患者其变异位点是肿瘤的热点变异。迄今为止观察结果显示，基因确诊的PROS病例发生Wilms肿瘤的风险为1%3.3%，低于Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）发生肿瘤的风险。既往研究报道4例PROS患者发生肿瘤，包括白血病、前庭神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、脑膜瘤。此外，PROS最常发生的良性肿瘤是脂肪瘤，表现为多发但大小通常稳定。8.2 针对PROS的推荐意见需要进一步的队列研究来明确这类患者发生肿瘤的风险，目前尚缺乏定期监测肿瘤的依据。9 内分泌系统病变9.1 一般性讨论少数PROS患者合并内分泌系统疾病，包括低血糖、生长激素（growth hormone，GH）缺乏和其他下丘脑-垂体轴功能障碍，可能与以下几种机制有关。PIK3CA 蛋白通过多种细胞表面激素介导信号转导，包括胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）。因此 PIK3CA 致病性激活变异可能模拟类似胰岛素和或 IGF-1 的作用。这类作用导致临床出现内分泌系统病变时，病变组织通常发生了较高水平的变异。当发生模拟胰岛素的作用时，患者可表现为空腹低血糖伴血酮和游离脂肪酸降低，但肝糖原无改变，这与先天性高胰岛素血症类似，但不同在于PROS患儿发生低血糖时其血中的胰岛素水平可低至无法检测。由于 GH-IGF-1 生长轴的负反馈调节是通过IGF-1对下丘脑和垂体的作用介导的，这些过度生长部位IGF-1信号的激活可能被机体感应为生长轴的过度激活，进而通过负反馈导致GH的分泌受到抑制。目前对于GH缺乏的PROS患者是否给予GH替代治疗仍存在争议，因为即使部分组织已经存在GH作用增强的表现，但GH的缺乏又会增加发生低血糖的风险。最后，PIK3CA 激活变异可能通过一些非特异性的生长失调作用引起内分泌病变。可能通过影响胰岛细胞功能、干扰胰岛素分泌、或影响下丘脑和或垂体的神经元连接。因此，也有研究报道部分PROS 的婴儿患者在发生严重低血糖时能够检测出其血中的胰岛素水平。9.2 针对PROS的推荐意见偶发的严重低血糖需要紧急抢救，相应的预防措施取决于它是胰岛素依赖型还是非胰岛素依赖型，以及是否存在GH缺乏或肾上腺功能减低。GH缺乏见于少数MCAP和合伴脑病变的其他PROS患者，这类患者发生应激性低血糖和/或出生后生长迟缓的风险增加，GH替代治疗可能有效，但需谨慎使用。少数PROS患者会发生垂体功能减退症，包括中枢性甲状腺功能减低、中枢性肾上腺功能减低和隐睾，有时也可发生中枢性性腺功能减低。PROS患者内分泌系统病变的筛查、诊断、治疗和随访建 议见表4。9.3 针对非MCAP 的PROS的推荐意见目前仅在合并脑病变的 PROS 患者中报道发生内分泌系统病变。虽然理论上，在胰岛素作用的外周组织如肝脏、肌肉或脂肪组织，PIK3CA 的不适当激活会降低血糖，但临床上即使在那些局部肌肉和脂肪组织发生严重过度生长的患者中亦未见低血糖发生。10 血管异常和血栓风险10.1 一般性讨论血管畸形作为PROS比较常见的临床表现，可分布于表皮组织也可位于内脏组织。在最近的一项研究中报道其发生率高达59%。血管畸形包括：皮肤毛细血管畸形，可能出现于面中线部位（如持续 880 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 11 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.11 Nov.2023存在的鲑鱼红斑）也可分布于全身（包括大理石样改变的网状毛细血管畸形）；静脉瘤/静脉曲张；其他低流量的血管畸形（静脉、淋巴管）通常覆盖在躯干部位过度生长；高流量的血管畸形（动静脉畸形，尤其是分布于脊髓/脊髓旁）。PROS 患者发生深静脉血栓和/或肺动脉栓塞的风险增加，尤其是合并毛细血管-淋巴管-静脉畸形的患者，深静脉血栓和肺动脉栓塞的发生率分别高达 17%和 14%22%（64%发生在手术后或硬化治疗后）。MCAP 患者可发生静脉血栓和硬脑膜静脉窦血流瘀滞。血栓的易感性可能为多因素所致，包括血管畸形导致的血流瘀滞、活动受限（手术或脱水后）引起的血流瘀滞、机体抗凝蛋白的减少以及 PIK3CA 变异对血管内皮细胞的影响。10.2 针对PROS的推荐意见PROS患者血管畸形的治疗措施需要根据患者的首发症状、病变进展、受累组织部位和范围进行个体化治疗。超声检查可以诊断是否为血管病变并判别血流量的高低。建议首次诊断时根据临床表现完善相应的胸部、腹部、骨盆和四肢的MRI/A/V检查，这些检查有助于发现深部组织病变，肢体的过度生长建议首选超声检查。患侧的皮肤静脉畸形在先天性静脉畸形肢体肥大综合征（Klippel-Trenaunay syndrome，KTS）和其他类型PROS患者中较常见，它与静脉高压和潜在致死性血栓栓塞事件的发生相关。目前对于这类罕见的血管异常的诊断和治疗研究有限，建议一旦明确存在整个深静脉系统病变时即启动治疗。伴静脉畸形的PROS患者可能从血液学评估和实验室检查中获益。目前尚缺乏针对PROS患者发生血栓的特异性生物标志物。美国儿童血液肿瘤协会血管畸形小组建议在围手术期和硬化剂注射治疗前，将D-二聚体水平控制在正常上限的5倍以内，并且在术前和术后采用至少2周的低分子肝素治疗。对于影像学明确发生深静脉血栓和肺动脉栓塞的患者应根据美国胸科医师协会的标准指南进行急性抗凝治疗。（收稿日期：2023-05-09）（本文编辑：邹 强）表4 内分泌病变：针对PROS的建议 低血糖症状和体征偶发的易激惹、肌张力低下、意识丧失或惊厥发作可能完全由低血糖引起或低血糖导致原本症状的加重。低血糖最常发生于两餐间隔延长或合并疾病、其他应激期间内分泌监测出现周期性低血糖症状时应住院完善内分泌评估。注意在出现症状时及时获取具有诊断意义的标本。在确诊发生低血糖后应注意筛查生长激素和皮质醇水平。住院禁食实验在没有发生低血糖的情况下是否住院完善禁食试验目前证据不足。然而，低血糖在某些情况下作为一种特殊风险，建议使用连续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）作为一种微创筛查方法。若 CGM 缺乏或不适合使用，可在出现症状时监测毛细血管血糖。共识建议在评估癫痫发作和镇静前（如神经成像）征求内分泌专家的意见，因为一些CGM设备与MRI不兼容治疗和监测紧急处置不同程度的低血糖处理已成常规，包括静脉输注葡萄糖、进食含糖饮料或点心、也可以注射胰高血糖素长期管理预防措施取决于低血糖发生的病因和患儿对禁食的耐受时间。严重者应定时进行肠内或肠外营养，包括增加夜间喂养次数，但可逐步使用改良淀粉制品替代或像年长患者一样使用生长激素缺乏和其他垂体功能减低基线筛查建议对所有MCAP或伴脑病变的其他PROS患儿完善基线的甲状腺功能筛查（包括TSH、FT3、FT4）生长曲线监测出现生长迟缓时需检测 IGF-1 和IGF-BP3水平，若结果低于正常，应根据当地的内分泌实践指南完善生长激素激发试验，对癫痫患者使用胰岛素时需考虑其临床使用指标。确诊低血糖症对确诊为低血糖的患儿应评估其生长轴功能，同时还应动态评估其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能治疗和监测游离甲状腺激素缺乏鉴于甲状腺激素对神经系统发育起重要作用，出现游离甲状腺素缺乏时需及时给予左甲状腺素替代治疗。TSH水平不应作为中枢性甲减替代治疗的参考指标。在判断治疗是否达标时应以FT4水平为准。目前尚缺乏在这类患者中使用T3治疗的数据肾上腺轴功能减低采用皮质醇治疗。需注意慢性低血糖可能通过影响负反馈调节的调定点而导致肾上腺轴功能的轻度减低