奥司他韦不良反应的研究进展.pdf

综述【引用本文】潘晓艳凌峰.奥司他韦不良反应的研究进展.中国医药():.:./.奥司他韦不良反应的研究进展潘晓艳 凌峰广西科技大学第一附属医院药学部柳州 广西科技大学经济与管理学院柳州通信作者:凌峰:.【摘要】奥司他韦是一种强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放而阻抑流感病毒的传播可减少流感并发症并缩短病程具有不易耐药和患者耐受性好等优点是临床用于抗流感病毒的一线药物目前广泛应用于甲、乙型流感的治疗和预防 本文通过对近年来关于奥司他韦不良反应的文献进行综述发现奥司他韦引起的不良反应主要包括胃肠道反应、精神异常、皮肤损害等以期为临床合理用药提供参考【关键词】奥司他韦 不良反应 流感 精神异常【基金项目】广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题()广西壮族自治区柳州市科学技术协会软科学研究课题(柳科协软 号)【】./.【中图分类号】【文献标识码】:.【】.【】【】()()奥司他韦是首个口服有效的特异性流感病毒神经氨酸酶抑制剂作为一种前体药物口服后奥司他韦迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸奥司他韦羟酸的构型与神经氨酸的过渡态相似可竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合有效抑制病毒颗粒从被感染的宿主细胞中释放从而减少甲、乙型流感病毒的传播此外奥司他韦还能明显缩短流感疑似病例的持续时间减轻严重程度成为目前流感治疗指南及专家共识中推荐的首选抗病毒药物但是随着磷酸奥司他韦应用逐渐广泛世界各地报告了多起不良反应的案例其安全问题引起公众广泛关注 尤其近几年流感发病增多奥司他韦用量激增 为提高对该药安全认识防止药物滥用本文对磷酸奥司他韦不良反应作一综述旨在为临床安全、合理使用提供参考 常见不良反应.消化系统损害 胃肠道反应是奥司他韦最常见的不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等也可见消化道出血便血及肝药酶升高等 华晓和宋金方在诊治 例 岁甲型流感男性患儿时发现其口服磷酸奥司他韦 后出现呕吐呕吐物隐血试验及转铁蛋白呈阳性考虑为磷酸奥司他韦致消化道出血 奥司他韦导致消化道出血的机制尚不完全清楚可能是药物过敏引起血管痉挛所致也可能与流感本身所致脱水引起血容量减低、灌注不足有关 胃和小肠是奥司他韦吸收的主要部位这也是其恶心、呕吐等胃肠道不良反应的重要原因此例患儿为 岁幼儿胃肠道功能未发育成熟对药物损害的耐受性差消化道出血可能是奥司他韦对胃肠道损害和个体耐受性差叠加作用的结果 有研究显示奥司他韦导致的胃肠道损害常在首次服药后出现饭后服用或与食物同服可改善此类不良反应 刘俊保和郝朵诊治 例 月龄上呼吸道感染男性患儿给予磷酸奥司他韦颗粒用药第 天肝功能检查显示转氨酶轻微升高中国医药 年 月第 卷第 期 .至用药第 天转氨酶水平急剧升高因未合并使用其他药物考虑为奥司他韦所致肝损伤 药物性肝损伤发病机制复杂此例可能与药物的特异性肝毒性有关药物被吸收后经肝脏或肠壁酯酶迅速转化为羧酸盐活性代谢物该代谢物与肝细胞特异性蛋白结合成为抗原从而激活免疫系统导致肝损伤该类不良反应与遗传因素有关因而个体差异较大.神经系统功能紊乱随着奥司他韦在临床应用日益广泛其神经精神病学不良事件()报道层出不穷 年 月罗氏公司修订奥司他韦说明书在注意事项中增加了:幻觉、谵妄和行为异常引发了公众对奥司他韦安全性的担忧 赫朵和刘俊保发现 例 岁女患儿因乙型流感服用奥司他韦颗粒第 天出现幻觉、谵妄、胡言乱语第 天服药后再次出现幻觉停药后症状随即消失诺氏药物不良反应评分为 分(很可能)李菁等通过对 年前奥司他韦致 的中英文病例报道分析发现:该不良反应少见发病中位年龄 岁 为青少年或儿童(岁)多数患者在无基础疾病的情况下联合用药并在服药 内出现不良反应症状()表现为失眠、情绪异常、行为异常、幻觉、谵妄严重者可出现自杀现象 黎风等采用报告比值比法对 年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中的奥司他韦 分析后认为使用奥司他韦引发 的风险极高临床应加强早期监测目前关于奥司他韦致 发病机制研究较多但尚无定论 有研究认为使用奥司他韦后精神障碍可能与抑制宿主内源性神经氨酸酶有关 和 认为奥司他韦导致异常行为与抑制人类单胺氧化酶有关 等研究证实幼年大鼠脑组织内磷酸奥司他韦的浓度远高于成年大鼠类比于人类婴幼儿和青少年使用磷酸奥司他韦后更易出现 故推测使用磷酸奥司他韦导致 与人种及年龄有关但 等认为使用奥司他韦引发与季节、性别、年龄以及是否合并严重流感并发症无关 有学者发现对于流感患者来说只要使用了神经氨酸酶抑制剂类抗流感药物无论是否奥司他韦都应该关注患者的 风险尤其当预防用药时 概率会增大 因流感本身也可导致脑病或脑炎出现 奥司他韦与 的因果关系尚无确切证据 鉴于现有奥司他韦致 的个案报道以 岁以下儿童居多且多发生于最初治疗 内在奥司他韦使用过程中尤其是对于合并用药含单胺氧化酶抑制剂的青少年和老年患者家属应密切关注患者精神状态特别是用药 内出现任何精神异常应立即停药并就医.皮肤及皮下组织损伤 奥司他韦上市后临床经验报道有皮肤和皮下组织改变的不良反应常表现为过敏、多形性红斑、皮炎、大疱疹、中毒性表皮坏死和 综合征()等均为迟发型多发生在用药后的 内 周虹等整理北京市药品不良反应监测中心 年 例奥司他韦相关不良反应报告发现皮肤及其附件损害有 例()排在神经紊乱()和胃肠道反应()之后居第 位临床表现为皮疹、瘙痒、药物性皮炎等以未成年人(岁)居多王松等报告 例 岁 个月男患儿因甲型流感服用磷酸奥司他韦 后四肢现散在不规则红斑瘙痒停用奥司他韦 后症状减轻继续使用奥司他韦后患儿皮肤病变逐渐严重:红斑扩散至全身躯干部分表皮脱落伴渗液口腔、鼻周、腹股沟见水疱症肛周红肿糜烂考虑为奥司他韦导致的儿童 目前的本质被认为属于型超敏反应常由药物引发与机体对反应性药物代谢中间产物的解毒能力受损有关中间产物与某些机体组织形成抗原复合物导致免疫反应引起该病发生此例 很可能是磷酸奥司他韦在体内转化为活性代谢产物后活性代谢产物与体内蛋白结合形成药物组织复合物成为具有免疫原性与抗原性的完全抗原激活人体的细胞免疫系统发生超敏反应导致 从目前奥司他韦皮肤系统不良反应临床报道来看严重的皮肤系统不良反应如剥脱性皮炎、等较少见多为局部或全身皮肤瘙痒、皮疹停药或对症治疗可好转.眼部损害 南非和印度零星报道过奥司他韦导致儿童结膜炎的病例当时的循证结果是“怀疑”“可能”杨雪婷和普燕芳发现 例未满 岁男童服用奥司他韦第 天双眼出现结膜炎症状停药后症状消失 后服用奥司他韦症状再次出现并发生低热综合给药与结膜炎症状发生时间顺序及停药后患儿恢复情况诺氏评估量表得分为 分(很可能)崔舟和卢圆圆报道 例 岁儿童口服磷酸奥司他韦后 内大量流涕并咳嗽第 次服用奥司他韦 后左耳疼痛伴双眼分泌物第 次服用后出现严重鼻窦炎和结膜炎症状并伴有咳嗽加重、鼓膜异常停药并对症治疗后缓解 结合我国药物不良反应因果判断准则认为该不良反应很可能与奥司他韦有关 目前报道奥司他韦导致过敏性结膜炎的皆为婴幼儿和儿童人群损伤机制尚不明确有待进一步研究 等报道 例 岁女性服奥司他韦 后出现双侧急性闭角型青光眼和短暂性近视停用后视力恢复该反应考虑与奥司他韦增加多巴胺的释放引起膜电位改变导致晶状体虹膜隔膜移位有关 罕见不良反应.血管神经性水肿 血管神经性水肿是奥司他韦罕见的不良反应 有报道显示 例 岁女患儿服用奥司他韦颗粒 次后手脚出现皮疹停药后症状缓解隔天再次服用奥司他韦十几分钟后双手出现血管神经性水肿即刻给予抗组胺治疗后上述症状逐渐消退 血管神经性水肿发病机制属型变态反应其特点是二次接触同种变应原后眼睑、口唇、外阴等皮下组织疏松部位常在数秒或数分钟内发生肿胀并伴烧灼感若发生在咽喉或气管可引起窒息极其危险本例患儿曾有阿莫西林过敏史吃芒果会引起口唇肿胀自身属易过敏特应性体质在第 次服用磷酸奥司他韦颗粒引起手脚皮疹后再次服用时一定要格外谨慎密切观察服药后的变化出现不良反应立即停药并及时去医院就诊.顽固性呃逆奥司他韦可能导致或加重顽固性呃逆田兴琴和吕光辉报道 例 岁男患童因甲型流感服用磷酸奥司他韦颗粒治疗连续用药第 天出现呃逆症状 继续使用奥司他韦呃逆症状加重停用奥司他韦口服巴氯芬片对症治疗呃逆治愈 排除疾病史、合用药物影响后认为该不良反应的发生肯定由磷酸奥司他韦引起 药物引起呃逆的临床报道较多见且多数发生于用药 以内有些药物如中国医药 年 月第 卷第 期 .氟喹诺酮类、氨基糖苷类可致膈神经兴奋引发呃逆反应 本例磷酸奥司他韦颗粒引起顽固性呃逆的原因尚不明确可能与制备过程中产生的杂质或主药本身进入机体后成为变应原发生变态反应有关也可能与患者本身个体差异有关如对奥司他韦耐受性差.心律失常奥司他韦能阻断、及 离子通道可引发心律失常 亚利桑那州治疗学教育和研究中心统计了 年服用奥司他韦的 例患者中发现 例发生尖端扭转型室性心动过速 等报道 例甲型流感患者口服奥司他韦治疗期间出现窦性心动过缓心率均在 次/左右 例无合并症状、另 例表现为眩晕与晕厥前状态停药后心动过缓及合并症状缓解 奥司他韦致心律失常发生率不高但严重的心律失常可危及生命应予重视 对合并心肌病、传导系统异常、缺血性心脏病或心肌病的患者使用奥司他韦过程中需要密切监测、间期 时程电解质等避免发生致命心律失常.其他方面的不良反应如白细胞下降、横纹肌溶解、肺部阴影、癫痫发作、血尿等 总结奥司他韦作为治疗流感的一线药物疗效可靠但基于上述不良反应且多发于少年儿童临床使用时应注意:必须严格把握用药指征只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用奥司他韦治疗和预防流感不合理服用奥司他韦会增加药物不良反应发生的概率也可能造成严重后果奥司他韦可以用于预防流感但不是首选预防流感最有效方法是及时注射流感疫苗加强对代谢器官功能不完善、免疫功能低下及过敏体质等人群的用药监测一旦出现药品不良反应风险信号立即停药并就医通过国家药监部门的持续监控监测药品生产企业的上市后再评价及医疗机构综合循证医学、影像学、实验室检查等方面的信息构建多方面、多渠道、多学科平台对奥司他韦的相关不良反应进行持续的关注与研究可促进临床合理用药利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 陈圣洁戴兰芬李丹丹等.拉米韦与奥司他韦治疗儿童流感病毒肺炎的成本效果分析.中国医药():.:./.():.:./.中华医学会呼吸病学分会中华医学会儿科学分会.流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识.中华医学杂志():.:./.():.:./.国家卫生和计划生育委员会国家中医药管理局.流行性感冒诊疗方案(年版).中国感染控制杂志():.:./.().():.:./.():.:./.:.()():.:./.马秉霞宋燕青王相峰等.磷酸奥司他韦致消化道出血不良反应文献分析.中国药物应用与监测():.:./.():.:./.华晓宋金方.奥司他韦致 例儿童消化道出血严重不良反应的临床分析.抗感染药学():.:./.():.:./.:.():.:./().苏健芬申子涵徐佐恒等.磷酸奥司他韦胶囊在中国健康受试者的生物等效性研究.中国临床药理学杂志():.:./.():.:./.刘俊保郝朵.磷酸奥司他韦颗粒引起小儿肝酶升高 例.中国药师():.:./.():.:./.蒋欣李丹斯陆勤等.炎症应激条件下特异质药物性肝损伤发生机制研究进展.药学学报():.:./.():.:./.中国医药 年 月第 卷第 期 .罗氏制药公司修改达菲说明书.今日药学():.():.郝朵刘俊保.例磷酸奥司他韦颗粒引起小儿精神异常的病例报道.中南药学():.:./.():.:./.李菁房德敏张金红.奥司他韦致神经精神不良事件国内外文献系统回顾性分析.现代药物与临床():.:./.():.:./.黎风彭媛何梅等.基于 数据库的奥司他韦神经精神不良事件数据挖掘研究.中国医院药学杂志():.:./.():.:./.()():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.().():.:././.()():.:./.周虹许宁张晓等.例奥司他韦不良反应数据分析.中国药物警戒():.:./.():.:./.王松扶利杨扬.磷酸奥司他韦致儿童 综合征 例.右江民族医学院学报():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.杨雪婷普燕芳.奥司他韦致结膜炎 例及文献复习.中国新药与临床杂志():.:./.:.():.:./.崔舟卢圆圆.磷酸奥司他韦致儿童严重鼻窦炎和结膜炎 例.医药导报():.:./.():.:./.().():.:./.().():.:./.宋兵芳.磷酸奥司他韦致儿童血管神经性水肿一例.中国药物与临床():.:./.中国医药 年 月第 卷第 期 .():.:./.田兴琴吕光辉.磷酸奥司他韦颗粒致儿童顽固性呃逆 例.中国现代应用药学():.:./.():.:./.:.():.:./.:.:./.戴辰程梁云婷韩玲.新型冠状病毒肺炎抗病毒药物与心律失常的关系.心肺血管病杂志():.:./.:.():.:./.李晟郑磊.基于真实世界数据的磷酸奥司他韦临床使用情况及安全性分析.中国药物警戒():.:./.():.:./.(收稿:)(本文编辑:董帅)【引用本文】姚登湖张明霞.钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂在腹膜透析中作用的研究进展.中国医药():.:./.钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂在腹膜透析中作用的研究进展姚登湖 张明霞湖北民族大学附属民大医院肾内科 湖北省肾脏病临床研究中心恩施 通信作者:张明霞:.【摘要】钠葡萄糖协同转运蛋白()抑制剂是近年来临床应用较为广泛的一种新型降糖药物主要通过抑制表达于肾脏近曲小管处的 来阻止肾脏对葡萄糖的重吸收从而通过排出糖尿来降低血糖 除降糖作用外 抑制剂同时有心血管保护、抑制炎症和氧化应激、改善肾脏疾病预后等多种作用 研究发现 在人腹膜间皮细胞中表达并可能参与腹膜透析相关性腹膜纤维化和超滤衰竭的发生和发展推测抑制 可能会抑制腹膜纤维化和改善超滤衰竭 因此 抑制剂有望成为一种新的抗腹膜纤维化及改善超滤衰竭药物 本文就 抑制剂在腹膜透析中的研究进展作一综述旨在探讨 抑制剂在改善腹膜纤维化和超滤衰竭中的作用机制为防止腹膜透析相关并发症提供新的治疗方向【关键词】腹膜透析 钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂 腹膜纤维化 超滤衰竭【基金项目】湖北省科技计划()湖北省恩施土家族苗族自治州科技计划()【】./.【中图分类号】.【文献标识码】:.【】().中国医药 年 月第 卷第 期 .