SMARCA4突变的非小细胞肺癌患者临床特征及相关生物信息分析.pdf

SMARCA4突变的非小细胞肺癌患者临床特征及相关生物信息分析陈雪松，陈玲，何梦钰*南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，江苏南京210029摘要 目的：探讨非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）SMARCA4突变患者临床特征及预后，并应用生物信息学方法探究其临床意义。方法：回顾性分析35例SMARCA4基因突变NSCLC患者临床资料，根据伴随基因突变类型分组，采用KaplanMeier法行生存分析。应用TIMER数据库、GEPIA数据库分析SMARCA4基因在NSCLC及正常肺组织中的表达差异。cBioPortal数据库分析SMARCA4基因突变情况及与预后的相关性。STRING数据库构建SMARCA4相互作用蛋白网络。结果：SMARCA4突变NSCLC患者以老年男性为主，主要病理类型为腺癌；主要伴随突变基因有EGFR（14例）、TP53（11例）、KRAS（4例）、ERBB2（4例）等。生存分析发现伴随EGFR突变患者预后较野生型好，而伴随KRAS突变患者预后较野生型差。生物信息学分析发现8%的NSCLC患者携带SMARCA4基因突变，突变类型包括错义突变、剪接突变、删除突变等；含SMARCA4突变的肺腺癌患者预后较野生型差。结论：SMARCA4突变影响NSCLC患者预后，且伴随基因种类对患者预后产生不同影响，这为肺癌的精准化治疗提供更多依据。关键词 非小细胞肺癌；SMARCA4；预后；生物信息分析中图分类号 R734.2文献标志码 A文章编号 10074368（2023）11152007doi：10.7655/NYDXBNS20231107Clinical features of nonsmall cell lung cancer harboring SMARCA4 mutation and relatedbioinformatics analysisCHEN Xuesong，CHEN Ling，HE Mengyu*Department of Respiratory&Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，ChinaAbstractObjective：To analyze the clinical features and prognosis of non small lung cancer（NSCLC）patients harboringSMARCA4 mutation，and detect the clinical significance of SMARCA4 gene via bioinformatics method.Methods：Clinical data from 35patients with NSCLC harboring SMARCA4 mutations were retrospectively reviewed.According to the type of comutated gene，thepatients were divided into several groups.The survival rate was calculated by KaplanMeier method.The expression of SMARCA4 inNSCLC tissue and normal lung tissue was investigated by TIMER database and GEPIA database.The cBioPortal database was used toanalyze frequencies and types of SMARCA4 gene mutation，as well as the relationship of SMARCA4 mutation and prognosis.SMARCA4related proteinprotein interaction network was constructed by STRING database.Results：SMARCA4mutated NSCLCpatients were mainly old males，and lung adenocarcinoma was the main pathological type.The accompanying mutated genes includedEGFR（14 cases），TP53（11 cases），KRAS（4 cases），ERBB2（4 cases），etc.Survival analysis found that the prognosis of patients withEGFR mutation was better than that of wild type，while the prognosis of patients with KRAS mutation was worse than that of wild type.Bioinformatics analysis showed that 8%of NSCLC patients carried SMARCA4 gene mutation，including missense mutations，splicingmutations and deletion mutations.In general，lung adenocarcinoma patients with SMARCA4 mutations had a poorer prognosis than wildtype patients.Conclusion：SMARCA4 mutations may affect the prognosis of NSCLC patients，and the accompanied mutations mayhave different effects on the prognosis，providing specific evidence for the precise treatment of lung cancer.Key words nonsmall cell lung cancer；SMARCA4；prognosis；bioinformatics analysisJ Nanjing Med Univ，2023，43（11）：15201526基金项目国家自然科学基金（82000061）；江苏省科教能力提升工程（CXZX202206）通信作者（Correspondingauthor），Email：临床研究南京医科大学学报（自然科学版）Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences）第43卷第11期2023年11月1520肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。WHO统计2022年我国新增肺癌人数约87万，因肺癌死亡人数约50万，肺癌仍是威胁国民健康的重要疾病1。根据病理类型，肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 占 85%，主要包括肺腺癌及肺鳞癌。近年来，NSCLC的诊断策略及治疗手段不断发展，但患者5年生存率仍不尽人意。NSCLC的发生发展是一个多因素、多基因共同参与的过程，因而探究其中的分子机制、寻找关键基因，对NSCLC诊疗具有重要价值。SWI/SNF（Switch/sucrose nonfermentable）染色质重塑复合体是ATP 依赖性染色体重塑复合物五大亚家族的成员之一，参与染色质修复、调控细胞增殖分化过程。SMARCA4（SWI/SNF related，matrixassociated，actin dependent regulator of chromatin，subfamily A member 4）编码 BRG1（brahmarelatedgene1）蛋白，催化ATP水解，是为整个SWI/SNF复合物提供能量的核心基团2。由此可见，SMARCA4对肿瘤发生发展过程中的基因调控起重要作用，然而目前SMARCA4基因与NSCLC的相关研究仍不深入。本研究分析了含SMARCA4基因突变NSCLC患者的临床特征及预后，同时采用生物信息学方法探究SMARCA4基因在NSCLC中的差异表达、突变、与预后相关情况及潜在的生物学功能，为NSCLC诊断及治疗提供新思路。1对象和方法1.1对象回顾性分析2020年1月2022年12月于南京医科大学第一附属医院就诊且符合条件的35例患者临床资料。纳入经组织病理或细胞病理确诊为NSCLC 根据WHO（2021版）肺肿瘤组织学分型3且经二代测序（next generation sequencing，NGS）方法检测有SMARCA4基因突变的患者。本研究获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（2023SR318）。1.2方法1.2.1患者资料收集本研究共纳入 35 例经 NGS 确诊为 SMARCA4基因突变的NSCLC患者，记录其性别、年龄、吸烟史、组织学类型、SMARCA4突变类型、突变位点、共突变基因等指标。对35例患者进行电话或门诊随访，统计患者生存时间。总生存期（overall survival，OS）指诊断NSCLC开始直至由于任何原因死亡的时间。1.2.2差异表达分析运用TIMER数据库（http：/timer.cistrome.org）获取SMARCA4在不同肿瘤中的相对表达水平；TIMER数据库、GEPIA 数据库（http：/）分析SMARCA4在肺腺癌组织与正常组织、肺鳞癌组织与正常组织间的表达差异。1.2.3遗传突变分析通过 cBioPortal 数据库（https：/www.cbioportal.org）的“cancer types summary”模块分析 SMARCA4基因在所有TCGA NSCLC的突变类型和拷贝数改变（copy number alteration，CNV）信息，并进一步分析肺腺癌及肺鳞癌中的遗传突变信息。同时，在数据库“comparison”模块进行SMARCA4突变型及野生型肺腺癌及肺鳞癌患者的生存分析。1.2.4蛋白相互作用分析运 用 STRING 数 据 库（Version：11.5）探 索 与SMARCA4潜在相互作用的蛋白并构建网络图，相互作用蛋白网络构建条件为置信度大于0.7。1.3统计学方法运用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数标准误（x Sx）表示。生存分析采用KaplanMeier法绘制生存曲线，Logrank法进行生存时间的比较。SMARCA4基因差异表达采用非参数MannWhitney检验分析。P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料本研究共纳入 35 例 SMARCA4 突变的 NSCLC患者（表 1），其中男 23 例，女 12 例，年龄（64.26 1.70）岁（3978岁），有吸烟史患者18例，否认吸烟史患者17例。35例患者NSCLC组织学类型为腺癌27 例（77.1%），鳞癌 4 例（11.4%），其他类型 4 例（11.4%）；A期8例（22.9%），BB期27例（77.1%）。2.2基因分析在35例含SMARCA4基因突变NSCLC 患者中进行基因表达谱分析（表1），伴随EGFR基因突变14例（40.0%）；伴随TP53基因突变11例（31.4%）；伴随KRAS基因突变4例（11.4%）；伴随ERBB2基因突变4例（11.4%）；伴随STK11基因突变3例（8.6%）；伴随CDKN2A基因突变3例（8.6%）；伴随ALK基因突第43卷第11期2023年11月陈雪松，陈玲，何梦钰.SMARCA4突变的非小细胞肺癌患者临床特征及相关生物信息分析 J.南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1520-15261521南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月变2例（5.7%），其余共突变基因包括cMET、ARID1A、PTEN、FGFR 等（表 1）。SMARCA4 基因突变类型包括非同义突变 16 例（45.71%），移码突变 11 例（31.43%）、非移码突变5例（14.29%）、终止密码子突变2例（5.71%）、剪接突变1例（2.86%）。2.3预后生存分析本研究纳入35例SMARCA4基因突变患者，1年生存率80%（图1A）。其中伴随EGFR基因突变患者1年生存率100%，EGFR野生型患者1年生存率71.4%，生存分析提示EGFR野生型与突变型患者预后差异有统计学意义（P=0.016，图1B）。伴随TP53基因突变患者1年生存率72.7%，OS（14.22.0）个月，TP53 野生型患者 1 年生存率 87.5%，OS（28.31.6）个月，两者差异无统计学意义（P=0.067，图1C）。伴随KRAS基因突变患者1年生存率25.0%，OS（11.02.9）个月，KRAS 野生型患者 1 年生存率87.1%，OS（27.91.6）个月，生存分析提示KRAS野生型与突变型患者预后差异有统计学意义（P=0.003，图1D）。进一步对BB 期 SMARCA4 基因突变NSCLC患者进行亚组分析，发现伴随EGFR基因突变患者1年生存率仍为100%，EGFR野生型患者1年生存率56.2%，EGFR野生型与突变型患者预后差异有统计学意义（P=0.012，图1E）。伴随KRAS基因突变患者1年内生存率0%，OS（7.80.7）个月，KRAS表1SMARCA4突变的NSCLC患者临床特征汇总Table 1Clinical characteristics of SMARCA4mutatedNSCLC patients类别性别男女年龄60岁60岁吸烟史否是组织学类型腺癌鳞癌其他例数231212231718270404百分比（%）65.734.334.365.748.651.477.111.411.4类别分期ABB共突变基因EGFRTP53KRASERBB2STK11CDKN2AALKcMETARID1APTENFGFR例数08271411040403030201010101百分比（%）22.977.140.031.411.411.408.608.605.702.902.902.902.9A：含SMARCA4突变NSCLC患者的生存分析；BD：含EGFR突变（B）、TP53突变（C）、KRAS突变（D）的SMARCA4突变NSCLC患者与野生型患者的生存分析；EG：含EGFR突变（E）、KRAS突变（F）、TP53突变（G）的BB期SMARCA4突变NSCLC患者与野生型患者的生存分析。图1SMARCA4突变NSCLC患者生存分析Figure 1Survival analysis of SMARCA4mutated NSCLC patients010203040时间（月）100806040200OS率（%）A010203040时间（月）100806040200OS率（%）EGFR野生型（n=21）EGFR突变型（n=14）010203040时间（月）100806040200OS率（%）TP53野生型（n=24）TP53突变型（n=11）010203040时间（月）100806040200OS率（%）KRAS野生型（n=31）KRAS突变型（n=4）BCD0510 15 20 25 30时间（月）100806040200OS率（%）EGFR野生型（n=16）EGFR突变型（n=11）0510 15 20 25 30时间（月）100806040200OS率（%）KRAS野生型（n=16）KRAS突变型（n=11）0510 15 20 25 30时间（月）100806040200OS率（%）TP53野生型（n=24）TP53突变型（n=3）EFG1522野生型患者1年生存率87.5%，OS（24.91.8）个月，合并KRAS突变患者预后较野生型差，差异有统计学意义（P=0.001，图1F）。伴随TP53基因突变与TP53野生型患者的OS差异无统计学意义（P=0.227，图1G）。2.4SMARCA4基因在NSCLC中的生物信息学分析应用TIMER数据库分析SMARCA4基因差异性表达发现，肺腺癌及肺鳞癌组织中SMARCA4基因表达水平相比正常肺组织均明显上调（P0.001，图2A）。利用UALCAN数据库进一步验证，提示肺鳞癌组织中SMARCA4基因表达水平显著高于癌旁正常肺组织（P0.05，图2B）；肺腺癌组织中SMARCA4基因表达水平同样高于癌旁正常肺组织（P0.05，图2C）。在TCGA数据库的基础上应用cBioPortal数据库分析SMARCA4基因突变情况，8%的NSCLC患者携带SMARCA4基因突变，其中10.3%的肺腺癌患者携带SMARCA4基因突变，5.37%的肺鳞癌患者携带SMARCA4基因突变，突变类型包括错义突变、剪接突变、截短突变等（图3A、B）。进一步分析SMARCA4 基因突变对 NSCLC 患者预后的影响，提示含SMARCA4突变的肺腺癌患者OS及无进展生存时间（progressionfree survival，PFS）较野生型患者更短，差异有统计学意义（P=0.035，P=0.007，图3C、D）；在肺鳞癌中，SMARCA4突变型及野生型患者OS率及PFS率差异无统计学意义（P=0.693，P=0.677，图3E、F）。采用STRING数据库分析与SMARCA4相互作用的蛋白，包括 ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1、SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2、SMARCD3、SMARCE1、TERT 等（P0.001，图 4A）。进一步分析SMARCA4参与的生物学过程，包括细胞间连接蛋白组装、染色质重塑等（图4B）。3讨论SMARCA4是构成SWI/SNF染色质重塑复合体的重要亚单位，其组成结构域包括1个ATP酶基团、保守的 C 端溴基团、AThook 基序和 N 端的 QLQ、A：SMARCA4在不同肿瘤中的表达（LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鳞癌）；B：UALCAN数据库中肺鳞癌患者癌组织与癌旁组织中SMARCA4的表达差异；C：UALCAN数据库中肺腺癌患者癌组织与癌旁组织中SMARCA4的表达差异；两组比较，*P0.05。图2SMARCA4基因在NSCLC中的表达情况Figure 2Expression of SMARCA4 gene in NSCLCVSCHPVpos.TumorSMARCA4表达水平（log2TPM）7.55.02.5VSCHPVneg.TumorHNSC.NormalHNSC.TumorGBM.TumorESCA.NormalESCA.TumorDLBC.TumorCOAD.NormalCOAD.TumorCHOL.NormalCHOL.TumorCESC.TumorRCALuminal.TumorBRCAHer2.TumorBRCABasal.TumorBRCA.NormalBRCA.TumorBLCA.NormalBLCA.TumorACC.TumorKICH.TumorKICH.NormalKIRC.TumorKIRC.NormalKIRP.TumorKIRP.NormalLAML.TumorLGG.TumorLIHC.TumorLIHC.NormalLUAD.TumorLUAD.NormalLUSC.TumorLUSC.NormalMESO.TumorOV.TumorPAAD.TumorPCPG.TumorPRAD.TumorPRAD.NormalREAD.TumorREAD.NormalSARC.TumorSKCM.TumorSKCM.MetaslasisSTAD.TumorSTAD.NormalTGCT.TumorTHCA.TumorTHCA.NormalTHYM.TumorUCEC.TumorUCEC.NormalUCS.TumorUVM.Tumor*A癌旁组织（n=52）癌组织（n=503）1751501251007550250SMARCA4基因的相对表达量*癌旁组织（n=59）癌组织（n=515）1501251007550250SMARCA4基因的相对表达量BC*第43卷第11期2023年11月陈雪松，陈玲，何梦钰.SMARCA4突变的非小细胞肺癌患者临床特征及相关生物信息分析 J.南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（11）：1520-15261523南京医科大学学报第43卷第11期2023年11月突变扩增结构变异深度缺失12%10%8%6%4%2%变异频率肺腺癌肺鳞癌A：NSCLC中SMARCA4基因遗传突变情况；B：SMARCA4在肺腺癌及肺鳞癌中的遗传突变分析；C、D：SMARCA4突变型及野生型肺腺癌患者OS率（C）及PFS率（D）比较；E、F：SMARCA4突变型及野生型肺鳞癌患者OS率（E）及PFS率（F）比较。图3SMARCA4基因在NSCLC中的突变分析Figure 3Mutational analysis of SMARCA4 gene in NSCLCSMARCA4 8%遗传改变A时间（月）0OS（%）10090807060403020100102030405060708090100110120130140150160170时间（月）0PFS（%）10090807060403020100102030405060708090100110120130140150160170突变型野生型时间（月）220200180160140120100806040200PFS（%）10090807060403020100突变型野生型时间（月）220200180160140120100806040200OS（%）10090807060403020100BCDEF错义突变（驱动基因）错义突变（意义不明）剪切突变（驱动基因）截短突变（驱动基因）结构突变（驱动基因）扩增浓度缺失无改变突变型野生型突变型野生型HSA、BRK结构域。ATP酶基团高度保守参与水解ATP提供能量；溴区结构域参与组蛋白H3和H4羧基端乙酰化的赖氨酸的识别过程4。研究报道SMARCA4基因突变与膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润性导管癌、胃癌、前列腺癌和结肠癌等多种恶性肿瘤发生发展密切相关5。SMARCA4基因在NSCLC中的突变发生率为6%8%，好发于男性吸烟者，平均年龄65岁，病理类型以肺腺癌为主，且其纯合缺失、融合或截短突变与蛋白缺失及更高的肿瘤突变负荷紧密联系6-7。本研究纳入35例经NGS检测含SMARCA4突变的NSCLC患者，男性占65.7%，年龄（64.261.70）岁，其中腺癌77.1%，鳞癌11.4%，其他图4SMARCA4蛋白相互作用网络（A）及SMARCA4蛋白相关生物学功能（B）Figure 4Proteinprotein interaction networks of SMARCA4（A）and SMARCA4related biological function（B）CTNNB1TERTSMARCA4SMARCB1ARID2SMARCC1SMARCE1SMARCD3SMARCC2ARID1AARID1B-lg（P）0510152025hsa05225：肝细胞癌M223：核连环蛋白途径RHSA195721：WNT信号途径RHAS201722：连环蛋白形成：T细胞因子反式激活复合物CORUM：571：p300CBPp270复合体GO：0007043：细胞间连接蛋白组装GO：0045815：转录起始耦联染色质重塑GO：0030177：WNT途径正向调整GO：0040007：生长发育GO：0007507：心脏发育AB1524病理类型11.4%，与既往研究结果基本一致。目前关于SMARCA4基因突变及伴随基因的相关报道仍较少。Schoenfeld等8运用NGS方法检测407例含SMARCA4突变的NSCLC患者，其中56%合并TP53突变，41%合并KEAP1突变，39%合并STK11突变，36%合并 KRAS 突变。蒋杰等9报道 66 例有SWI/SNF 复合体亚基突变的 NSCLC 患者，发现 EGFR、KRAS、ALK为最常见的伴随突变基因。本研究发现EGFR、TP53、KRAS为常见的伴随突变基因，其中以EGFR频率最高，此结果与既往研究不完全相同。首先，可能是Schoenfeld等8研究对象为西方人群，与我国人种存在差异。欧美人群的肺癌基因突变研究显示TP53、KRAS、KEAP1和STK11基因为最常见的突变驱动基因；亚洲人群中EGFR突变为最主要的驱动基因，占比为50%60%10。其次，本研究及国内研究纳入的SMARCA4突变患者例数较少，后续需要多中心多样本的深入分析。最初研究认为SMARCA4为一种抑癌基因。肺BRG1蛋白条件敲除的杂合子小鼠的肿瘤体积明显增加，提示蛋白表达缺失促进了肿瘤发生11。在高钙型卵巢小细胞癌和乳腺癌等肿瘤类型中均观察到SMARCA4缺失促进了肿瘤发生12-13。然而近期研究发现SMARCA4基因在不同肿瘤组织中作用不同。在结直肠癌组织中SMARCA4呈现高表达，且肿瘤细胞增殖及侵袭过程依赖于SMARCA4相关分子途径；SMARCA4缺失引起结直肠肿瘤细胞自噬缺陷，加速氧化应激损伤14-15。在小肠组织中，SMARCA4缺失可抑制Wnt信号通路异常活化，预防肿瘤的发生16。由此可见，SMARCA4可能在不同类型的组织细胞、不同的微环境中扮演致癌基因或抑癌基因角色。目前SMARCA4突变分为两类，第一类突变包括移码突变、无义突变、基因融合、纯和缺失等，通常引起蛋白表达缺失及功能丧失；第二类突变包括错义突变和拷贝数丢失，可能引起功能异常。SMARCA4突变被认为是晚期NSCLC患者预后不佳的独立危险因素，且含第一类突变的患者预后更差8。本研究通过生物信息学分析发现肺腺癌及肺鳞癌组织中SMARCA4 mRNA含量明显高于正常组织，表明SMARCA4基因与NSCLC发生密切相关。预后分析发现含 SMARCA4 突变的肺腺癌患者预后较野生型更差，而在肺鳞癌中并未发现SMARCA4 突变与预后的相关性。这种预后相关性的差异可能与肺腺癌及肺鳞癌间的遗传异质性相关。肿瘤测序及生物信息分析提示肺腺癌蛋白质编码区中平均存在 7 755 个突变基因，携带非沉默突变基因中位数为105个；肺鳞癌蛋白质编码区中平均存在11 125个基因突变，携带非沉默突变基因中位数为181个，推测肺鳞癌具有更高的基因突变频率和更复杂的基因突变种类，因而仅通过一个或少量基因表达水平推测其预后较为困难17。本研究进一步分析了 SMARCA4 伴随基因与NSCLC患者预后的关系，发现伴随EGFR基因共突变患者与EGFR野生型相比OS更长；伴随KRAS基因共突变患者OS相比KRAS野生型患者更短。近期研究发现EGFR可能是SMARCA4下游转录的直接靶点，SMARCA4表达水平与EGFR水平呈正相关，SMARCA4突变可能增加了EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏感性 14。这可能是含SMARCA4与EGFR共突变患者获得更好预后的原因。Liu等18研究显示在晚期 NSCLC 患者中，SMARCA4 合并 KRAS 突变患者与野生型患者相比，无病生存期及OS均更短，原因可能是 SMARCA4、KRAS 共同影响肿瘤免疫微环境，诱导肿瘤细胞免疫逃避与免疫抑制。综上所述，本研究结果表明含SMARCA4基因突变的NSCLC患者以老年男性为主，常见伴随基因为EGFR、TP53、KRAS等，且伴随基因种类可影响患者预后；进一步生物信息学分析揭示，SMARCA4突变以错义突变为主，携带SMARCA4突变的肺腺癌患者预后不佳。本研究分析了 SMARCA4 突变对NSCLC患者预后的影响，为肺癌的精准化治疗提供了更多依据。参考文献1 XIA C F，DONG X S，LI H，et al.Cancer statistics in Chinaand United States，2022：profiles，trends，and determinants J.Chin Med J，2022，135（5）：584-5902 MITTAL P，ROBERTS C W M.The SWI/SNF complex incancerbiology，biomarkers and therapy J.Nat Rev ClinOncol，2020，17（7）：435-4483 ETTINGER D S，WOOD D E，AISNER D L，et al.NCCNguidelines insights：nonsmall cell lung cancer，version2.2021J.J Natl Compr Cancer 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